這是一份以講者演講內容為主軸，並融合簡報（Slides）細節的完整雙合一講稿。講者原話的邏輯、順序、重點與問答環節皆被完整保留，並以繁體中文潤飾。講稿中粗體字為演講的核心概念與重要結論，而底線字則代表自簡報內容中提取，用以補充或強化講者論述的具體數據與文獻。

妊娠期早發型第二型糖尿病的懷孕結局 (Pregnancy Outcomes in Early-Onset Type 2 Diabetes)

講者： Prof. Helen Murphy (University of East Anglia, Norwich UK) 會議： 第19屆國際先進糖尿病科技與治療大會 (ATTD)

開場與利益衝突聲明

謝謝大家的回饋，有些人建議我們不應該只有一個場次討論妊娠糖尿病，我們應該要有更多相關的議程。請大家把這個建議寫在評估回饋表裡，我們會向上層反映。

我是 Helen Murphy，很高興能與 Eleanor Scott 教授和 Janie Larsson 共同主持這個場次。通常與我共同主持的是 Yariv Yogev，但由於世界局勢的關係，他今天很遺憾無法與我們同在，希望明年世界會變得更好。我認為接下來會有個有趣且充實的環節。我的語速會稍微快一點，如果大家有聽不清楚的地方，請隨時在最後提問。感謝大家的參與。

今天，我要把話題從我平時常講的「第一型糖尿病 (T1D) 與科技」轉移開來，探討**「早發型第二型糖尿病 (Early-Onset Type 2 Diabetes, EOT2D)」女性的懷孕結局**。在利益衝突聲明方面，我們的研究獲得了英國國家健康研究中心 (NIHR)、醫學研究委員會 (MRC)、Diabetes UK 以及 JDRF 的支持；同時也獲得了包括 Medtronic、Dexcom、Abbott 及 Ypsomed 等產業界的試驗支持與合作。

定義「早發型第二型糖尿病」及其流行病學負擔

我們所說的「早發型第二型糖尿病」是什麼意思？為什麼我要使用這麼拗口的詞？我是刻意這麼使用的，目的是要強調這「並不正常」，我們絕不能將 40 歲以下年輕女性罹患第二型糖尿病 (T2D) 的盛行率攀升視為常態。

我們知道這個特定族群在醫療服務、科學研究以及臨床指引上存在著巨大的缺口，且這些女性的懷孕結局相當不理想。而我們目前還不清楚的，是醫療科技究竟能在支持這些女性方面扮演什麼樣的角色。

從全球範圍來看，早發型第二型糖尿病的盛行率正在迅速增加。根據 IDF 數據顯示，全球早發型 T2D 的盛行率從 2013 年的 2.9%（約 6,300 萬人）上升至 2021 年的 3.8%（約 2.6 億人）。它最常影響的是歷史上醫療資源匱乏的族群，包含了女性、肥胖者，以及居住在最貧困社區的人口。與早發型 T2D 密切相關的，是心血管危險因子的群聚現象，包括高血壓、血脂異常，以及生理和共病的精神健康問題。

在所有早發型 T2D 人口中，30 歲以下發病的女性，其疾病負擔（併發症）與超額死亡風險是最高的。我們觀察到，30 歲前罹患 T2D 的女性，有高達 80% 在 26 歲時就會出現至少一種微血管併發症，這顯然對她們的教育、工作能力及家庭生活造成了巨大衝擊。

如果我們觀察「死亡差距（Mortality Gap，即壽命折損年數）」，在 30 歲以下確診 T2D 的女性，其預期壽命將比一般人減少 16 年。我們知道在每個年齡層中，罹患 T2D 的女性折損的壽命都比男性多；但在我們的診所中，如果一位女性在 30 歲前確診，她將失去 16 年的生命；如果我們能將 T2D 的發病時間延後到 50 歲，壽命折損則為 7 年——雖然 7 年仍不理想，但總比 16 年好得多。

英國國家糖尿病妊娠稽核 (NPID) 數據分析

在英國，我們很幸運地擁有一個「國家糖尿病妊娠稽核 (NPID)」計畫。這是一個強制性的稽核，收集了所有婦產科診所中合併糖尿病的懷孕數據。在過去十多年的數據中，我們看到 T1D 與早發型 T2D 合併懷孕的盛行率逐年上升，當然，這也伴隨著妊娠糖尿病 (GDM) 人數史無前例的增加。

這些數據都是公開的，但今天我要擷取 2022 年到 2024 年這三年期間的數據快照來探討。**在這三年中，共有 9,165 名 T2D 女性與 6,210 名 T1D 女性懷孕。**這給了我們非常龐大的樣本數來檢視這個族群的懷孕結局。

我們學到了什麼？我們現在看到，在英國的糖尿病懷孕案例中，有 60% 是合併早發型 T2D，而 T1D 僅佔 38%。與過去 15 到 20 年相比，這是一個巨大的反轉。

我們也發現，早發型 T2D 產婦更有可能屬於少數族裔，且有極高的比例居住在社會剝奪（貧困）地區。如果以五等分位數來看社會經濟梯度：**T1D 在不同貧困程度的分布相對平均；但 T2D 則呈現極端的正相關，在最貧困（第五等分）地區的發生率，超過了 T1D（高達約 35%）。**生活在最貧困地區的早發型 T2D 孕婦數量，是生活在最不貧困地區的 7 倍。

這個族群的中位年齡是 35 歲（四分位距 28-41 歲），但到 35 歲時，她們平均已經罹患 T2D 達 3 年（0-10 年），其中位 BMI 高達 33.1 kg/m ²（區間 25.2-43.7）。

嚴重複雜的懷孕結局：T2D 風險已超越 T1D

透過這些數據，我們可以檢視所謂的**「嚴重不良懷孕結局 (Serious Adverse Pregnancy Outcomes)」**，這包含了重大先天性畸形、死產及圍產期死亡。數據顯示，T2D 女性及其嬰兒發生嚴重結局的比例在近年有所增加，從 2014-2020 年的 5.5%、2021 年的 4.9%，急遽上升至 2022 年的 6.6%。

我們現在看到，早發型 T2D 的嚴重不良懷孕結局發生率，已經高於 T1D。在 2022-2024 年間，T2D 的嚴重不良結局率為 5.3%，而 T1D 為 4.7%。進一步拆解：T2D 的先天性畸形率為 39.9/1000，高於 T1D 的 34.3/1000；圍產期死亡率 T2D 為 1.9%，也高於 T1D 的 1.4%。

我們稍後可以討論造成這種現象的原因。但我認為，這並不是因為 T2D 的懷孕結局變得更糟了，而是因為我們在 T1D 的照護與管理上取得了史無前例的進步，因此才出現了兩者之間差距擴大的情況。**過去十幾二十年的統合分析與觀察性研究（例如 2024 年的最新文獻表明，比較 T1D 與 T2D 的圍產期死亡率勝算比 OR 為 0.73）**早就指出：在探討圍產期死亡時，T2D 或早發型 T2D 可能比 T1D 更令人擔憂。

孕前準備與妊娠早期 HbA1c 控制

那我們能做些什麼？如果我們只能做一件事，而且這是我這場演講唯一希望大家帶走的信息，那可能出乎各位意料——這無關乎科技。

如果只能做一件事來真正改善這些女性的結局，那就是改善我們的孕前照護方案，確保每一位患有早發型 T2D 的年輕人都能獲得安全、有效的避孕措施。 這聽起來如此簡單，但在世界上許多地方（不只在美國，也包括英國），這些服務正在被削減，或者最需要這些服務的病患群體根本無法取得。

我們都知道，**對於未計畫懷孕的糖尿病女性，發生嚴重併發症（如死產、嚴重先天性心臟或出生缺陷）的風險高達十分之一；但如果能與醫療團隊好好計畫懷孕，風險將大幅降至五十分之一。**隨著母親 HbA1c（糖化血色素）的增加或血糖嚴重程度的上升，受孕期或懷孕早期的 HbA1c 與這些嚴重不良結局之間呈現幾乎線性的關係。

如果我們觀察「誰在計畫懷孕」，我們再次看到了巨大的醫療不平等。**以社會剝奪五等分位來看，T1D 從最不貧困的 ~24% 斷崖式下降到最貧困的 ~7%；而 T2D 的計畫懷孕率整體更低，從 ~17.5% 降至 ~8%。**生活在最貧困地區的女性最不可能為懷孕做準備，而偏偏早發型 T2D 的懷孕案例多半集中在這些極度貧困的地區。

檢視哪些女性能在懷孕早期達到 HbA1c < 6.5% (48 mmol/mol) 的目標：近年來我們看到 T1D 女性有顯著改善，**從 2014-2018 年的 17.0% 上升到 2022-2024 年的 25.3%。**然而，對於 T2D 女性，數據不僅沒有進步，反而似乎變得更具挑戰，達標率從近 40% 跌落至約 35.4%。

如果我們看一個整體的「計畫懷孕綜合指標」——包含達到目標 HbA1c、服用高劑量 (5mg) 葉酸，且未服用有害藥物：T1D 的表現從 13% 提升到了 18%；但對於 T2D，這情況已經存在 10 到 20 年，而且似乎正在持續惡化中。

妊娠晚期 HbA1c 與連續葡萄糖監測 (CGM) 的介入

對於我們許多不在初級照護(Primary care)工作的人來說，我們在診所最常面對的，依然是那些帶著「意外懷孕」前來就診的女性。這時候我們還能做什麼？其實能做的還很多。

研究告訴我們，**妊娠晚期（24 週之後）HbA1c > 6.1% (43 mmol/mol) 是導致圍產期死亡的關鍵且可改變的獨立危險因子。****數據顯示，晚期 HbA1c > 43 mmol/mol 會使圍產期死亡風險增加 3 倍 (OR 3.0)。此外，處於貧困地區風險增加 2.3 倍，而 T2D 本身的風險就比 T1D 高出 65% (OR 1.65)。**我要強調這一點的重要性，因為這些數據已經校正了母親的基準 HbA1c。也就是說，無論孕早期的 HbA1c 有多糟，讓女性在 24 週前達到血糖目標，對於降低死產或新生兒死亡風險仍然至關重要。

我們無法改變患者的社會剝奪狀況，但我們有很多工具可以影響母體血糖。對於在座曾聽過之前議程的人來說，我們現在有工具可以在 GDM 之後介入，預防其發展為 T2D。但假設我們在這些方面都做得很差，我們至少可以在懷孕期間更好地控制 T2D 的血糖。然而現實是，懷孕期間的血糖控制數據與孕早期非常相似：我們看到 T1D 在晚期達成 HbA1c < 43 mmol/mol 的比例有顯著改善（從 23.2% 升至 30.9%），但在早發型 T2D 卻依然停滯甚至微幅下降。

那麼，身處一個糖尿病科技大會，科技能在這些孕婦身上發揮什麼作用？

在英國，有 90% 的 T1D 女性在進入懷孕時就已經在使用連續葡萄糖監測 (CGM)，到了 24 週，高達 97.5% 的 T1D 孕婦都在使用 CGM。只有極少數的 2.5% 選擇不用或未被提供。反觀早發型 T2D 女性：只有 15.7% 在懷孕前就使用 CGM，大約 49.2% 在孕早期被提供 CGM（其中超過 90% 樂意接受），但仍有高達 35.1% 的人完全沒有被提供這項選擇。

我們從大型國家前瞻性數據中清楚看到，CGM 徹底改變了 T1D 的照護，改善了孕早期與孕期中的 HbA1c，且其在真實世界的治療效果甚至比 CONCEPTT 隨機對照試驗中還要好。然而，即便如此，**使用 CGM 的 T1D 孕婦在新生兒加護病房 (NICU) 入住率（使用 CGM 44.1% vs 未使用 46.5%）以及巨嬰症/大於妊娠週數 (LGA) 比例（使用 CGM 48.4% vs 未使用 51.1%）上，仍遠高於一般族群的 10% 預期值。**因此，CGM 對 T1D 的未來角色，將會是與妊娠專用的混合閉環系統 (Hybrid Closed-Loop) 結合。

CGM 在早發型 T2D 懷孕的應用挑戰與目標

那如果將 CGM 用於早發型 T2D 的懷孕呢？我們知道這是具可行性且接受度極高的。女性普遍更偏好佩戴 CGM，勝過痛苦且不便的指尖採血。有病患回饋表示：「這免除了生理痛，消除了壓力...它拯救了這次懷孕。」

但我們也發現，許多女性雖然佩戴了 CGM，卻不具備在生活中將這些數據轉化為行動的工具或能力。**簡報上展示了一個真實的 CGM 圖表：這名孕婦的 GMI 達 8.0%，高達 95% 的時間高於目標範圍，僅有 5% 在目標範圍內 (TIR)。**這不是我刻意挑選的極端案例，而是真實發生的情況——不是她不努力，而是她生活中充滿了太多其他的困難與挑戰。

我們早就知道（甚至這已經是 20 年前的早期數據），T1D 和 T2D 的血糖特徵截然不同。在剛進入懷孕時，T2D 的目標範圍內時間 (TIR) 通常高於懷孕晚期的 T1D；但兩者的變化斜率也不同，T2D 的血糖改善速度（斜率）比 T1D 快得多。

在早發型 T2D 族群中，我們看到的是極大的多樣性與異質性。**針對個別孕婦 TIRp% 的軌跡追蹤顯示，不同個體從孕早期到晚期的表現差異巨大。**儘管我們有許多共識指引，但在我看來，我們真的還不知道 T2D 懷孕的最佳 CGM 指標應該落在哪裡。

直覺上我們知道，T2D 和 GDM 的目標範圍必須比 T1D 來得高——沒人會說 70% 的 TIR 對 T2D 已經足夠了。**目前的指引建議妊娠 T1D 的目標範圍是 63-140 mg/dL (3.5-7.8 mmol/L)，TIR 需大於 70%；但妊娠 GDM 與 T2D 的目標百分比依然缺乏足夠證據。**我們還沒有足夠的數據來斷定這個目標應該是 80%、90%、100%，還是我們應該把目標範圍縮得更窄。

我們從瑞典的觀察性隊列研究和 CONCEPTT 試驗中得知，在 T1D 懷孕期間，即便 TIR 只有 5-7% 的改變，都會影響新生兒結局。而對於 T2D 懷孕，我們開始從觀察數據中看到一個微弱但重要的訊號：早發型 T2D 孕婦體內的發育中胎兒，對母體血糖的微小變化可能更加敏感。 澳洲北領地的一項針對高風險原住民孕婦的研究指出，TIR 每增加 1%，與降低 4-5% 的新生兒併發症風險具臨床相關性；同時也發現患有 LGA 的嬰兒，其母親在孕早期的 TIR 較低、TAR 較高。

Eleanor Scott 教授在多項研究中也指出，T1D 胎兒的 LGA 生長軌跡很可能在孕早期就已奠定，我們現在在 T2D 數據中也看到了類似的訊號。這意味著，如果我們想讓嬰兒出生體重接近正常人群，我們必須在第一孕期（前三個月）結束前，就讓母體血糖達到接近正常的水平，這點在 T1D 和 T2D 都是一樣的。

臨床實踐：PROTECT RCT 與全人照護模式

考慮到 T2D 女性的偏好，她們絕對更希望使用 CGM 而非指尖採血，有參與試驗的患者稱這就像擁有一個「駐家小醫生」。當然身為臨床醫師，我們也偏好使用 CGM，因為當病患完全無法提供血糖數據時，臨床處置會非常困難。

但我們目前在「臨床有效性 (Clinical Effectiveness)」甚至「臨床療效 (Clinical Efficacy)」上，還缺乏強而有力的數據；我們也不知道最佳的 CGM 指標為何，以及這些指標如何與產科和新生兒結局產生關聯。因此我們面臨在「病患/醫師偏好」與「臨床療效目標」之間取得平衡的挑戰。

為此，我要大力感謝在座協助我們進行 PROTECT 隨機對照試驗 (RCT) 的同仁。我以前也說過類似的話，但這次我真心覺得，這是我們做過最困難的一項試驗。這項試驗比 CONCEPTT 複雜得多，目的是要檢驗在 EOT2D 中使用 CGM 是否具備臨床有效性、成本效益，以及患者的接受度。 **我們目標在全英 20 個 NHS 醫療機構招募 422 名受試者，目前已招募了 343 名。這是一個極度多樣化的族群，白人僅佔 26%。**我們希望利用這項試驗的數據來解答核心研究問題，並為日益增加的 T2D 孕婦未來的臨床照護提供指引。當然，我們都希望 CGM 能對至少一部分（甚至所有）的病患產生效用。

然而，在演講的最後我必須重申：如果我能為早發型 T2D 女性做一件事，那絕對不是給她們 CGM。

我們真正需要的是：

我們需要一個八大面向的整體照護模式，包含：體重管理、避孕、健康福祉 (Wellbeing)、孕前/產後照護、CGM 應用、社會處方 (Social prescribing)、社會支持 (Social supports) 以及血糖優化。

對許多女性來說，社會支持至關重要；優化血糖對於降低圍產期死亡率絕對是必要的；而體重管理未來的角色為何（現在我們有更好的工具），我們還有待觀察。也許有一群女性更能從體重管理中獲益，另一群則需要加強血糖管理？或者，我們能發展出更好的醫療服務，將安全有效的避孕、適當的體重管理、心理健康支持及血糖控制，一併提供給這些最需要幫助的病患，這才是我們未來想要實現的目標。謝謝大家。

Q&A 問答環節

Eleanor Scott 教授： 趁著 Helen 回座位的空檔，我來暫代主持。有人有任何問題要問 Helen 嗎？Sarit。

Sarit Polsky (Barbara Davis Center)： Helen，我很好奇的是，妳認為在這些被診斷為 T2D 的女性中，有多少人其實是被誤診的？我不太清楚 NICE 的指引怎麼寫，但在美國，我們並沒有對 T1D 進行全面篩檢。我很擔心這些數據訊號中，有一部分是因為誤診導致她們沒有及時使用胰島素所造成的。

Prof. Helen Murphy： 這是一個非常好的問題。實際上我們曾回頭去檢視 CONCEPTT 試驗的世代，當時我們有測量 C-胜肽 (C-peptide)，結果發現大約有 10% 原本以為是 T1D 的患者，其實是 T2D。在目前的 PROTECT 試驗中，我們的目標是對女性進行非常詳盡的表現型鑑定 (phenotyping)，所以希望未來能給你一個