兒童第一型糖尿病：設定更低的血糖目標 (Targeting Lower Glucose Levels in Children with Type 1 Diabetes)
關於本次演講的利益衝突聲明，我曾接受 NIH、NSF、Breakthrough T1D 以及 Helmsley 慈善信託基金的研究贊助，我所屬的機構也曾接受 Dexcom 的研究贊助。此外，我也擔任 Abbott、Sanofi、Medtronic 等多家機構的顧問。
接下來是本次演講的大綱。我將探討為什麼我們需要設定更低的血糖目標，並回顧一些背景數據。接著，我會舉例說明我們如何改善現況以及哪些策略已經奏效，這部分會將重點放在幾個國際登記資料庫（International Registries）的數據上。雖然無法涵蓋所有資料庫，但我會分享我們在地推動的「4T 計畫」範例。我們不僅會討論如何啟動這項計畫，還會探討如何將其維持為我們的標準照護模式（Standard of Care），以及如何將此模式擴展到美國的其他診所。最後，我會總結我們目前使用的血糖目標是什麼，以及我們該如何達成這些目標。
為什麼需要更嚴格的早期血糖管理？
首先回顧 1993 年發表於《新英格蘭醫學雜誌》的 DCCT（糖尿病控制與併發症試驗）數據。該研究決定性地證明了，對第一型糖尿病（Type 1 Diabetes）進行強化管理能有效減少併發症。數據顯示，強化管理顯著降低了視網膜病變（retinopathy）和白蛋白尿（albuminuria）的發生率，神經病變也有所減少。隨後的 EDIC 追蹤研究更進一步證實了它能降低心血管疾病風險並改善死亡率。
接下來是一份大約十年前來自瑞典國家糖尿病登記資料庫（Swedish National Diabetes Registry）的報告。這是一個非常龐大的世代研究（包含 27,195 名第一型糖尿病患者與 135,178 名對照組）。他們根據患者確診第一型糖尿病的年齡來分析預後。這項研究的核心結論是：在 1 到 10 歲之間確診的兒童，其預期壽命與未患病者相比存在巨大的落差（女性預期壽命減少 17.7 年，男性減少 14.2 年）。雖然這些是歷史數據，我們現在的照護水準理應更好，我不想讓大家感到氣餒，但這確實再次強調了為什麼我們必須從一開始就專注於嚴格的血糖控制。
另一份投影片來自 Ragnar Hanas。這是一篇大約十年前的論文，他們觀察了 4,239 名患者在兒童青少年時期（13-18歲）達成的糖化血色素（HbA1c）數值（平均罹病時間為 14 年），並將其與成年後的數值進行比較，探討這與日後併發症的關聯。研究結論非常明確：早期進行嚴格的控制至關重要。數據顯示，即使在年輕成人階段改善了血糖控制，也無法免除日後發生併發症的風險；而且 HbA1c 小於 7.4% 仍不足以完全避免視網膜病變。Ragnar 舉了一個真實案例：一位現年 36 歲的患者 Robert，他在 4 歲時發病，前 22 年的平均 HbA1c 為 8.8%，如今患有增殖性視網膜病變並需要接受雷射治療。
這些觀察性流行病學證據，再次印證了早期控制的重要性。抱歉，我剛才說了「控制」（control），在聽完上一位心理學家的演講後，我應該更謹慎用詞，我應該說**「更嚴格的血糖狀態」（tighter glycemia）**才對。
國際資料庫的成功經驗：什麼策略有效？
那麼，哪些方法已經被證明是有效的？讓我們來看看一些國際登記資料庫與跨機構合作的數據。
首先是 Hvidoere 研究小組（包含在座的 Corinne de Beaufort 等領導者），他們在 20 多年前成立，並發表了幾篇非常重要的論文。在總結他們學到的教訓時，他們指出：
- 對於團隊領導者而言，改變照護提供方式是非常困難的。
- 對於個別醫師而言，「你做了什麼」不是重點，**「你怎麼做」**才是關鍵（這呼應了先前講者提到的人際溝通重要性）。
- 對於團隊成員而言，目標的一致性（unanimity of purpose）、大家齊心協力是非常重要的。
- 在與家屬的互動上，有效的團隊合作才是致勝關鍵。
他們隨後發表了一篇關於「目標與團隊合作」的論文，結論指出：糖尿病團隊的凝聚力、對治療目標的觀點、期望與建議，會對家長的目標設定產生重大影響，這也是導致不同糖尿病中心治療結果出現差異的主因。
另一個好例子是奧地利和德國的 DPV 團隊。他們擁有一個歷史悠久的登記資料庫，數據可追溯至 1995 年（涵蓋 30,021 名患者）。即使在前 15 年，他們也呈現出緩慢但穩定的進步（平均每年 HbA1c 絕對下降 0.038%）。他們執行了許多品質改善（Quality Improvement, QI）計畫和標竿測試（benchmarking），隨著時間推移不斷進步。
在英國與威爾斯的國家小兒糖尿病稽核（NPDA）計畫中，有一段話讓我非常印象深刻。他們的一位國家級行政主管在 2009 年看到數據後表示：**「這種令人失望的結果絕不能繼續下去。」**因此，他們從上到下發起了強烈的變革決心。他們實施了一系列變革（包括建立區域網絡、引入最佳實踐關稅獎勵、同儕審查與自我評估等），團隊共同制定計畫並提供獎勵機制，在過去十年間取得了清晰且穩定的進展。
瑞典在達成優良預後方面一直是真正的領導者。從 Ragnar Hanas 的投影片可以看出，他們持續在進步。瑞典成功的關鍵是什麼？（他們發現，HbA1c 的下降不僅發生在參與品質改善的中心，甚至產生了空間溢出效應，帶動了未參與的中心一起進步，且並未增加嚴重低血糖的發生率。）他們的成功因素包括：
- 來自每位多專科團隊（MDT）成員清晰且一致的訊息。
- 每位員工都參與其中，並覺得自己是團隊中有價值的一份子。
- 團隊具備「我們能做到（can-do）」的積極態度。
- 降低了 HbA1c 的設定目標。
- 擁有健全的國家數據稽核與比較計畫，並透過區域網絡分享最佳實踐，以減少地區間的差異。
另一個例子是 SWEET 計畫。在座有多少人的診所參與了 SWEET？太棒了。如果你沒有舉手，請務必去請教那些舉手的人。SWEET 是一個非常優秀的國際小兒糖尿病診所社群（涵蓋全球 19 個國家）。他們擁有長期的數據，比較了 2008-2010 年與 2016-2018 年間 0 到 18 歲患者的表現，幾乎所有診所的 HbA1c 都有顯著改善。SWEET 計畫是我們互相學習的寶貴管道，你能獲得非常精美的標竿測試報告，了解自己在重要指標上的表現。
我們在《刺胳針糖尿病與內分泌學》（Lancet Diabetes Endocrinology）上發表了一篇涵蓋 9 個國際資料庫的論文（Zimmermann 等人，2024）。這項研究比較了 2013 年與 2022 年（也就是 DCCT 發表近 30 年後）的數據，涵蓋了澳洲、紐西蘭、美國、歐洲多國以及 SWEET 登記庫的超過 10 萬名兒童。我們看到了清晰且穩定的進步。作者將這些進步歸功於糖尿病科技的普及使用（如連續葡萄糖監測 CGM、胰島素幫浦、自動胰島素給藥系統 AID）。更重要的是，HbA1c 的改善是伴隨著嚴重低血糖發生率的下降同時實現的。
變革管理與史丹佛「4T 計畫」
有了這些背景知識，我們實際上該如何達成目標？
作為一名小兒科醫師，我從沒想過自己會引用《哈佛商業評論》的文章。但當你試圖帶領團隊推動變革時，擁有一個方法論框架是非常有幫助的。根據 John P. Kotter 的變革管理模型，必須依序進行幾個初始步驟：
- 急迫性（Urgency）：如果你的團隊不認為目前的照護方式有問題，不覺得需要進步，那就停下來吧，因為沒有人會有興趣往前走。
- 建立聯盟（Coalition）：團結整個團隊。這不能只是「我」的個人想法，你必須讓每個人都參與，傾聽大家的意見，討論我們到底該怎麼做。
- 願景（Vision）：作為一個團隊，共同提出你們的願景。
我們的「急迫性」來自哪裡？我提過我們是 SWEET 的成員。當我們查看各診所的 HbA1c 條狀圖時，史丹佛的數據落在圖表的極右側（2018 年史丹佛的 HbA1c 中位數高達 8.3%，遠高於整體中位數 7.75%）。我們希望自己能落在左側。為了不讓團隊太氣餒，我特別標註了「雖然我們在國際排名不佳，但在參與該資料庫的美國診所中我們還是最好的」。但我們一致決定，我們不想繼續待在圖表的那個位置。
因此，我們提出了一個名為 4T（Teamwork, Targets, Technology, and Tight Control） 的研究計畫，針對初診斷的第一型糖尿病患者。（現在應該改稱 Tight Glycemia 嚴格血糖狀態了）。
在我們 2014 到 2016 年的歷史數據中（N=272），患者剛確診時 A1C 很高，開始治療後進入緩解期（蜜月期）達到谷底，但隨後數值會逐漸攀升，並在 12 到 18 個月時僵持在一個較高的水平。我們思考：「如果我們能讓患者的 A1C 保持在 7% 的範圍內呢？」
為此，我們制定了三個目標來減緩 A1C 的上升趨勢：
- 實施新的衛教與照護計畫。
- 系統性地監測心理社會與患者自評結果（Patient-Reported Outcomes, PROs），因為他們不僅僅是血糖數值，而是活生生的兒童與家庭。
- 開發一套自動化系統，在每季一次的門診之間監測 CGM 數據，並利用這些數據提供衛教或調整胰島素劑量。
在過去的標準照護中，患者確診並接受初步訓練後，第一年只會進行 4 次固定的季度門診，且很少使用科技設備。這導致了許多「錯失的機會」，因為在三個月的間隔中，血糖可能已經惡化，但我們無從得知。
為了解決這個問題，我們的工程師 David Schenker 與衛教師合作開發了 TIDE（Timely Intervention for Diabetes Excellence，糖尿病卓越及時介入） 平台。這套系統能整合 CGM 數據，並透過演算法將其轉化為可用的格式，標記出在門診之間需要協助的患者。我們在這方面進行了快速創新，隨後也將此技術分享給 Tidepool 和 Glooko 等數據整合平台。
4T 計畫的實際成效
那麼，這項研究的成果如何？ 在 4T 的第一階段研究中，我們成功收案了 84% 的新確診患者。我們的病患群體相當多元（62% 使用私人保險，39% 為非西班牙裔白人，16% 非英語使用者）。根據 Priya Prahalad 發表於《自然醫學》（Nature Medicine）的論文，相較於歷史世代，我們取得了顯著進步：
- 12 個月時達到 A1C 小於 7% 目標的患者比例，從 28% 大幅提升至 64%（增加了 2.3 倍）。
- 這相當於 HbA1c 降低了 1.1%，在臨床上具有高度顯著意義。
- 在 CGM 數據方面，第一年結束時，患者的平均目標範圍內時間（Time in Range, TIR）達到了 68%。
這只是第一年的數據。他們後續的表現如何？Priya 幾個月前發表的論文顯示，即使在一年後將遠距監測頻率從每週降為每月，那些留在計畫中的患者在長達 3 年的時間裡，依然能持續將 A1C 維持在 7% 左右的水平。
此外，我也想提一下 Desi Zaryeva 關於體能活動的研究（SPEED 課程）。對於年幼的孩子來說，遊戲和運動非常重要。她設計了第一年的運動衛教模組（涵蓋運動指南、預防低血糖、碳水化合物補充、胰島素劑量調整等），幫助家庭安全地增加運動量。研究發現，在運動後的 24 小時內，與久坐的日子相比，TIR 顯著改善，高於目標範圍時間（TAR）降低，而低於目標範圍時間（TBR）仍維持在臨床建議範圍內。每一次結構化的運動衛教課程，都與 TIR 增加 0.79% 相關。這凸顯了在確診初期整合運動衛教的重要性。
永續發展與擴展規模 (Standard of Care & Scaling)
現在，我們正處於將這項研究轉化為「標準照護（Standard of Care）」的過渡期。當然，這面臨著一些永續發展的挑戰：
- IT 與 TIDE 儀表板：我們正與全國性組織合作，將其整合到現有系統中。
- 財務模型：我們啟用了遠距病患監測（RPM）的計費機制，這或許是美國醫療體系的一個特點。
- 持續支援：我們設立了數位健康導航員（Digital Health Navigator）和糖尿病衛教師（CDCES）來協助家屬。
我們為家屬設計了清晰的衛教文宣（提供英西雙語）。核心理念是：一旦確診，我們能否在 30 天內讓患者開始使用 CGM？ 我們現在也致力於推動早期使用自動胰島素給藥系統（AID），並透過遠距監測定期檢視數據。當患者在門診之間需要衛教或劑量調整時，照護團隊能及早發現並介入，進而達成更好的預後。
我們的下一步是擴大規模。我們正與第一型糖尿病交流中心（T1D Exchange）合作，準備推動一項多中心研究（已於 2025 年 1 月與 15 家 T1DX-QI 診所舉辦工作坊，目前 U34/U01 計畫正在審查中），希望未來能帶著更多數據回來與大家分享。
血糖目標設定：TIR 與 TITR 的辯論
我還沒談到具體的血糖目標。我們沒有自己發明目標，而是採用現有的國際指引（NICE 建議 A1c ≤6.5%，ISPAD 建議 <7.0%，ADA 建議 <7.5%）。當我們開始這項研究時，我們的目標是 7.5%，後來降到 7.0%，而現在，隨著 CGM 和 AID 的普及，我們實際上正努力在確診第一年將目標設定為 6.5%。
關於 CGM 的具體指標，我們都遵循 ATDD 國際共識的「目標範圍內時間（Time in Range, TIR）」標準：平均血糖 150 mg/dL，70% 的時間在目標範圍內（70-180 mg/dL），低於 70 mg/dL 的時間小於 4%，低於 54 mg/dL 的時間小於 1%（即 150/70/4/1 法則）。
最近醫界熱烈討論的一個話題是：我們是否應該開始追求**「嚴格目標範圍內時間（Time in Tight Range, TITR，通常指 70-140 mg/dL）」**？
從數學和數據分析來看（如 Dunn 2024 年針對 2 萬名用戶的真實世界數據分析），除非患者的 A1C 降到 6.5% 以下，或平均血糖低於 140 mg/dL，否則 TIR 和 TITR 的差異其實不大。一旦平均血糖低於 140 mg/dL 且臨床上需要接近正常的血糖水平時，TITR 就會比 TIR 更具參考價值。
目前關於這點有許多社論。是否該推動 TITR，取決於你問誰（例如 Hamidi & Pettus 2024 年的文章認為，現在將 TITR 作為大眾的新建議標準「還為時過早」）。
我們決定直接詢問患者的想法。Molly Tannenbaum 針對剛確診的青少年及其父母（19 位家長，11 位青少年，平均 A1C 為 7.0%）進行了訪談。當被問及 TITR 時，他們表達了明顯的擔憂，包括：害怕低血糖風險增加、可能引發家庭衝突、以及帶來額外的壓力與負擔。這告訴我們一個重要的結論：如果我們要改變對患者的要求標準，我們必須提供充分的衛教，並清晰地解釋原因。
另一方面，Frida Sundberg 及其同事（2025 年）發表了一篇很好的論文，探討在學齡前兒童中使用 TITR 作為「促進健康策略」。他們指出，在現代照護條件下，學齡前兒童達成 50% 的 TITR 是可行的。如果兒童能獲得經驗豐富的醫療團隊和糖尿病科技的支援，這是一個具備「連貫感（Sense of coherence：全面性、意義感、可管理性）」的合理目標。
總結來說，兒科領域在 TITR 與 TIR 的取捨上，我的看法是：
- 數學強烈暗示，TITR 在平均血糖 <140 或 A1C <6.5% 時最有用。
- 但登記資料庫顯示，目前極少數的兒科 T1D 患者能達到 A1C <6.5%。
- 然而，在表現優異的兒科糖尿病中心，為剛確診的幼兒設定 TITR >50% 的目標，可能是一種良好的健康促進策略。這在「新發病衛教」階段可能更容易被接受，但任何改變都需要配套的衛教。
- 使用 TITR 是否會增加心理社會壓力？我們真正需要的是一項前瞻性臨床試驗，將 TIR（如 70%）與 TITR（如 50%）作為臨床目標進行比較，並結合 CGM 與患者自評結果（PROs），來看看患者的實際適應情況。
總結與展望
總結來說，有明確的數據支持對第一型糖尿病兒童進行早期且強化的管理能帶來巨大益處。國際間有許多改善預後的成功範例。我認為**團隊合作（Teamwork）**是最重要的核心，但結合科技（Technology）與目標（Targets）來達成嚴格的血糖狀態（Tight Glycemia）也同樣不可或缺。
為了達成更嚴格的血糖控制與更好的預後，我們的目標將會不斷演進。在此過程中，納入糖尿病患者及其家屬的觀點絕對是重中之重。
最後，我們必須支持下一代的研究人員。在美國，投入糖尿病研究的人才正面臨短缺。例如由 NIDDK 贊助的 DiabDocs 國家 K12 計畫，正是為了指導早期職業醫師進行糖尿病研究。我們真的需要幫助並培育這下一個世代。
感謝您的聆聽。