Hybrid Closed Loop Increases Time in Tight Range and Reduces Hypoglycemia Among Older Adults With Type 1 Diabetes

開場與研究背景：在高齡第一型糖尿病族群中，同時追求嚴格控制與低血糖安全性

Anika Bilal, MD（AdventHealth / Advent Health Translational Research Institute）以一項目前已提交同儕審查的研究為主題，探討混合式閉環胰島素輸注系統（hybrid closed-loop system, HCL）在高齡第一型糖尿病成人中的效果。研究題目為：HCL 是否能增加 time in tight range（TITR），並同時降低低血糖，尤其是在 60 歲以上第一型糖尿病患者中？這是一項整合三個隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCTs）的 pooled analysis。

本研究聚焦於一個在糖尿病科技試驗中常被低度代表、但臨床上極為重要的族群：高齡第一型糖尿病患者。在這個族群中，血糖控制的目標必須在兩個方向之間取得平衡：一方面，希望改善長期血糖暴露、降低併發症；另一方面，又必須高度重視低血糖風險，因為高齡者發生低血糖後的後果往往更嚴重。講者也說明自己無利益衝突，並提醒本研究仍在 peer review 中，因此不希望現場拍攝簡報。

Time in Tight Range（TITR）：比 TIR 更接近「近正常血糖」目標的 CGM 指標

Time in tight range（TITR）是一個相對新的連續血糖監測（continuous glucose monitoring, CGM）指標，代表血糖維持在更窄、較接近生理正常範圍內的時間比例。這裡所採用的 TITR 定義為：70–140 mg/dL。相較於傳統的 time in range（TIR, 70–180 mg/dL），TITR 更適合用於評估接近正常血糖（near normoglycemia）或接近正常 HbA1c 目標時的治療效果。

TITR 的臨床重要性在於，它不只是「看起來更嚴格」的 CGM 指標，而是與糖尿病併發症風險有關。每增加 10% 的 TITR，與多種併發症下降相關：

腦血管事件（cerebrovascular accidents）下降約 35%
微血管併發症（microvascular complications）下降約 24%
視網膜病變（retinopathy）下降約 24%
腎病變（nephropathy）下降約 20%
神經病變（neuropathy）下降約 16%

這些關聯來自近年以 CGM 指標與併發症連結的研究，包括 Dunn、Ajjan 等（2024）、De Meulemeester、Charleer 等（2024），以及 Okuno、Macwan 等（2025、2026）的資料；此處應理解為「TITR 增加與風險降低相關」，並非單一研究即可完全證明因果關係。

接著，講者提出一個臨床上常見的質疑：在高齡成人中，是否值得追求更好的血糖控制？他們是否真的能在有生之年獲得血糖改善的益處？答案並非否定。近年資料顯示，即使在高齡成人中，改善血糖控制也可能在相對短的期間內帶來好處；例如，在短至 5 年的觀察期間內，較佳血糖控制與較低的視網膜病變及死亡率相關。

高齡族群的血糖目標：低血糖避免仍是核心，但功能獨立者可接近一般成人目標

當討論高齡成人的血糖目標時，低血糖避免通常被放在優先位置，這是合理且必要的。高齡者一旦發生低血糖，後果可能非常嚴重，因此各種臨床指引都會強調安全性。

目前成人 CGM 指標中，對於低血糖已有較明確的共識目標。例如：

一般成人的 level 1 hypoglycemia（<70 mg/dL）目標通常為 <4%
level 2 hypoglycemia（<54 mg/dL）目標通常為 <1%

然而，對於 TITR，目前成人或高齡成人都還沒有正式一致的共識指引。雖然如此，已有文獻提出：在成人中，TITR >50%可作為一個建議治療目標。

在 CGM 共識目標中，一般成人常用目標包括：TIR 70–180 mg/dL >70%、time >180 mg/dL <25%、time >250 mg/dL <5%、time <70 mg/dL <4%、time <54 mg/dL <1%。對於 older/high-risk 成人，目標通常更保守，例如 TIR >50%、time >250 mg/dL <10%、time <70 mg/dL <1%。

ADA Standards of Care 2026 也強調，若高齡成人仍具功能獨立性（functionally independent），其血糖目標可以接近較年輕成人的標準，而不必一律放寬。這一點對本研究非常重要，因為研究對象多數是功能狀態良好、認知功能正常的高齡第一型糖尿病患者。

核心研究問題與三項研究目標

HCL 系統已知可以降低低血糖，但本研究真正要回答的是更具臨床挑戰性的問題：

在高齡第一型糖尿病成人中，HCL 是否能達成更嚴格的血糖控制，也就是提高 TITR，而不增加低血糖風險？

為了回答這個問題，研究設定三項主要目標：

比較 HCL 與 sensor augmented pump（SAP）對血糖結果的治療效果
也就是評估 HCL 是否能改善平均血糖、TIR、TITR，以及低血糖相關 CGM 指標。
評估基線特徵是否會修飾 HCL 對 TITR 的治療效果
例如年齡、第一型糖尿病病程、性別、低血糖感知障礙、基線 HbA1c、認知功能、糖尿病併發症等。
判斷 TITR 的改善是否伴隨 time below range（TBR）增加
也就是臨床上最關心的 trade-off：是否為了把血糖拉進 70–140 mg/dL 的 tight range，而讓患者更常掉到 <70 mg/dL 或 <54 mg/dL？

研究設計：整合三項高齡第一型糖尿病 HCL 隨機交叉試驗

本分析使用三個 RCT 的個別受試者層級資料（participant-level data）進行 pooled analysis。納入條件包括：

年齡 ≥60 歲
第一型糖尿病
試驗中比較 HCL 與 SAP
每個治療階段至少 12 週
有 CGM 量測的血糖及低血糖結果

納入的三項研究皆為隨機交叉試驗（randomized crossover trials），分別來自美國、英國與澳洲：

AIDE T1D

AIDE T1D 研究納入 82 位受試者，於美國進行。它是 randomized three-period crossover study，包含 HCL、predictive low-glucose suspend（PLGS）與 SAP 三種治療期。
本 pooled analysis 僅納入 HCL 與 SAP 的比較，AIDE T1D 中的 PLGS 期間資料被排除。

AIDE T1D 的主要納入條件為年齡 ≥65 歲、第一型糖尿病病程 ≥1 年；使用的胰島素幫浦系統為 Tandem t:slim；治療期為 12 週。原研究中，HCL 相較 SAP 與 TIR 增加約 8.9% 及 TBR 下降約 1.0% 相關。

DAN06

DAN06 研究納入 37 位受試者，於英國進行，是 randomized two-period crossover study，比較 HCL 與 SAP。
納入條件為年齡 ≥60 歲、第一型糖尿病病程 ≥1 年；使用 CamAPS FX；治療期為 16 週。原研究中，TIR 增加約 8.6%，TBR 下降約 0.1% 且未達統計顯著。

ORACL

ORACL 研究納入 30 位受試者，於澳洲進行，也是 randomized two-period crossover study，比較 HCL 與 SAP。
納入條件為年齡 ≥60 歲、第一型糖尿病病程 ≥10 年；使用 MiniMed 670G；治療期為 4 個月。原研究中，TIR 增加約 6.2%，TBR 下降約 0.5%。

三項試驗分別使用不同 HCL 系統、來自三個國家，這對結果的外部效度與可推廣性具有重要意義。相關研究包括 Kudva、Henderson 等（2025）、Boughton、Hartnell 等（2022）、McAuley、Trawley 等（2022）。

受試者基線特徵：整體為功能良好、血糖已相對控制佳的高齡族群

整體 pooled cohort 共 149 位高齡第一型糖尿病成人。基線特徵如下：

平均年齡：69 歲
女性比例：48%
第一型糖尿病病程：40 年
HbA1c：7.3%
有低血糖感知障礙（impaired awareness of hypoglycemia, IAH）：33%
MoCA 顯示認知功能正常：75%
功能狀態正常：87%
最常見的糖尿病併發症為視網膜病變（diabetic retinopathy）

更完整的基線資料為：年齡 69 ± 5 歲、T1D duration 40 ± 16 年、HbA1c 7.3 ± 0.9%。過去曾發生 severe hypoglycemia 的比例約 18%。MoCA normal 定義為 ≥26 分，正常功能狀態比例為 87%。糖尿病併發症方面，retinopathy 61/149（41%）、nephropathy 23/149（15%）、neuropathy 38/149（26%）。

各研究間也有些差異：AIDE T1D 平均年齡較高（約 71 ± 4 歲），DAN06 與 ORACL 約 67 ± 5 歲；ORACL 女性比例較高（約 63%）；ORACL 的 HbA1c 約 7.5%，略高於 AIDE T1D 的 7.2%。部分指標如 MoCA、低血糖感知或 prior severe hypoglycemia 在 DAN06 未完整回報。

整體來看，這不是高度脆弱或失能的高齡族群，而是相對健康、功能良好、且基線血糖已相對不差的高齡第一型糖尿病成人。這一點對解讀結果非常重要：如果連在基線已控制良好的族群中，HCL 仍能改善 TITR 並降低低血糖，表示其效益並非只存在於血糖控制很差的族群。

HCL 對整體血糖控制的效果：平均血糖下降、TIR 與 TITR 明顯上升

首先看 24 小時整體 CGM 指標。與 SAP 相比，HCL 顯著改善血糖控制：

平均血糖下降 8 mg/dL
TIR 增加 8.1 個百分點
TITR 增加 7.1 個百分點

具體數據為：baseline 平均血糖 158 ± 24 mg/dL；HCL 期間 149 ± 15 mg/dL；SAP 期間 157 ± 19 mg/dL；HCL-SAP treatment difference 為 -8.0 mg/dL（95% CI -9.6 至 -6.3，p<0.001）。

TIR 70–180 mg/dL：baseline 68 ± 14%；HCL 76 ± 9%；SAP 68 ± 12%；HCL-SAP difference 為 +8.1%（95% CI 7.0–9.1，p<0.001）。

TITR 70–140 mg/dL：baseline 42 ± 14%；HCL 50 ± 11%；SAP 42 ± 12%；HCL-SAP difference 為 +7.1%（95% CI 6.0–8.3，p<0.001）。

這代表 HCL 不只是把血糖拉進傳統 TIR，更能把血糖往更窄的 70–140 mg/dL 範圍推進。也就是說，HCL 的效果不僅是「少一些高血糖」，而是更接近 near-normal glycemia。

白天與夜間效果：夜間 TITR 改善尤其顯著

HCL 對夜間血糖控制的效果特別明顯。整體 24 小時 TITR 增加 7.1 個百分點，但夜間 TITR 增加達 14.5 個百分點，幾乎是整體平均改善的兩倍。

白天定義為 6:00 AM–11:59 PM。白天 HCL-SAP 差異為：平均血糖 -6.2 mg/dL（95% CI -7.9 至 -4.4）、TIR +6.2%（95% CI 5.2–7.3）、TITR +4.9%（95% CI 3.7–6.1）。

夜間定義為 12:00 AM–5:59 AM。夜間 HCL-SAP 差異為：平均血糖 -13.6 mg/dL（95% CI -15.8 至 -11.4）、TIR +13.2%（95% CI 11.7–14.8）、TITR +14.5%（95% CI 12.7–16.3）。

這個結果符合 HCL 系統的臨床直覺：夜間進食、運動與使用者行為干擾較少，演算法較能穩定調整基礎胰島素輸注，因此夜間往往是 HCL 最能展現效益的時段。

HCL 對低血糖的效果：TITR 上升同時，level 1 與 level 2 hypoglycemia 下降

臨床上最關鍵的問題並不是 HCL 能否改善 TITR，而是：改善 TITR 是否會以更多低血糖為代價？

本研究顯示答案是否定的。HCL 相較 SAP，不僅沒有增加低血糖，反而使低血糖下降。level 1 hypoglycemia（time <70 mg/dL）與 level 2 hypoglycemia（time <54 mg/dL）皆顯著降低。

雖然低血糖下降的數值看起來不大，例如 <70 mg/dL 下降 0.68 個百分點、<54 mg/dL 下降 0.11 個百分點，但必須放在基線背景中解讀：這些受試者原本血糖控制已相當好，低血糖時間並不高，因此可降低的空間本來就有限。在這種情況下仍能顯著降低低血糖，具有臨床意義。

time <70 mg/dL：baseline 2.25 ± 1.51%；HCL 1.52 ± 0.86%；SAP 2.25 ± 1.43%；HCL-SAP difference -0.68%（95% CI -0.90 至 -0.44，p<0.001）。

time <54 mg/dL：baseline 0.33 ± 0.41%；HCL 0.24 ± 0.20%；SAP 0.38 ± 0.36%；HCL-SAP difference -0.11%（95% CI -0.16 至 -0.05，p<0.001）。

血糖變異度也下降：coefficient of variation（CV）baseline 34 ± 5%；HCL 33 ± 4%；SAP 35 ± 5%；HCL-SAP difference -2.5%（95% CI -3.0 至 -1.9，p<0.001）。

低血糖下降不只發生在單一時段，而是在白天與夜間均一致出現。這一點進一步支持 HCL 在高齡第一型糖尿病成人中不只是改善平均血糖，也改善安全性。

達標比例分析：更多患者同時達到 TIR 與低血糖安全目標

除了平均值，另一種更貼近臨床的分析方式是看「有多少比例的患者達到建議 CGM 目標」。在這個角度下，HCL 相較 SAP 的優勢同樣明顯。

尤其值得注意的是一個合併目標：
TIR >70% 且 time <70 mg/dL <4%。
這個指標同時要求良好血糖控制與低血糖安全性。基線時約 40% 受試者達成此雙重目標；HCL 期間上升到 74%，而 SAP 期間為 37%。

也就是說，HCL 不只是提升單一 CGM 指標，而是使更多高齡患者同時達到「控制好」與「低血糖少」兩個臨床上都很重要的目標。

完整 24 小時 CGM 達標比例為：

- TIR 70–180 mg/dL >70%：baseline 50%；HCL 79%；SAP 46%；HCL-SAP difference +32.4%（95% CI 24.3–40.2）。
- TITR 70–140 mg/dL >50%：baseline 30%；HCL 50%；SAP 25%；HCL-SAP difference +22.6%（95% CI 14.7–30.2）。
- time <70 mg/dL <4%：baseline 83%；HCL 95%；SAP 85%；HCL-SAP difference +10.8%（95% CI 5.5–16.7）。
- time <54 mg/dL <1%：baseline 87%；HCL 97%；SAP 89%；HCL-SAP difference +7.7%（95% CI 2.0–13.9）。
- time >250 mg/dL <5%：baseline 52%；HCL 66%；SAP 42%；HCL-SAP difference +18.4%（95% CI 11.3–25.3）。
- TIR >70% 且 time <70 mg/dL <4%：baseline 40%；HCL 74%；SAP 37%；HCL-SAP difference +37.2%（95% CI 29.0–45.5）。

TITR >50% 的日夜差異

TITR >50% 是目前文獻中被建議作為成人 tight control 的目標之一。整體來看，基線時只有 30% 達成 TITR >50%，HCL 後增加到 50%。

這個效果在夜間更突出。
白天 TITR >50%：baseline 27%；HCL 40%；SAP 23%；HCL-SAP difference +18.3%（95% CI 11.2–25.4）。
夜間 TITR >50%：baseline 38%；HCL 71%；SAP 36%；HCL-SAP difference +33.7%（95% CI 25.0–42.1）。

這再次說明，HCL 對夜間 tight glycemic control 的貢獻特別大，且沒有以更多夜間低血糖為代價。

三項研究結果方向一致：不同國家、不同 HCL 系統下皆改善 TITR 並降低 TBR

研究也檢視三個 RCT 各自的結果方向。無論是 AIDE T1D、DAN06，或 ORACL，HCL 相較 SAP 的方向都一致：TITR 上升，低血糖時間下降或不增加。

在分研究圖中，AIDE T1D、DAN06、ORACL 的 TITR 皆顯示 HCL 高於 SAP；time <70 mg/dL 則顯示 HCL 低於或不高於 SAP。這代表整體 pooled effect 並非由單一研究或單一系統驅動，而是在不同 HCL 系統與不同國家環境中方向一致。

這點對臨床推廣很重要，因為三項研究使用的系統不同：Tandem、CamAPS FX、MiniMed 670G；若結果方向仍一致，表示觀察到的效益可能是 HCL 這類治療策略的共同特徵，而不只是某一品牌或某一研究中心的特殊結果。

TITR 增加是否伴隨 TBR 增加？多數情況下並沒有安全性 trade-off

接著研究直接處理最核心的臨床疑慮：TITR 增加是否會讓 time below range 增加？

分析比較 HCL 與 SAP 之間 TITR 變化，並同時觀察 level 1 hypoglycemia（time <70 mg/dL）與 level 2 hypoglycemia（time <54 mg/dL）的變化。結果顯示，對多數資料點而言，TITR 增加並未伴隨 level 1 hypoglycemia 增加。進一步看 level 2 hypoglycemia 時，同樣沒有看到 TITR 增加必然導致 <54 mg/dL 增加的模式。

在 ΔTITR（HCL-SAP）對 ΔTBR <70 mg/dL（HCL-SAP）的散佈圖中，多數點位呈現 TITR 增加而 TBR 不增加或下降；這支持 HCL 可把更多時間推進 70–140 mg/dL，而不是透過提高低血糖暴露來換取 tight range。

因此，本研究的重要訊息是：在這個高齡第一型糖尿病 cohort 中，HCL 使 TITR 改善，同時 TBR 下降。換言之，更嚴格的血糖控制不必然等於更高低血糖風險；至少在 HCL 支持下，許多患者可以同時獲得 tight control 與 hypoglycemia protection。

次族群分析：HCL 對 TITR 的改善廣泛存在，HbA1c 較高者改善更大

研究進一步進行 subgroup analysis，檢視不同基線特徵是否影響 HCL 對 TITR 的效果。分析的次族群包括：

年齡
第一型糖尿病病程
性別
CGM 使用者與非使用者
低血糖感知狀態
基線 HbA1c
過去 severe hypoglycemia
MoCA 認知功能
Hypoglycemia Fear Survey
Diabetes Distress Scale
視網膜病變
腎病變
神經病變

整體來說，HCL 在所有次族群中都增加 TITR，表示其效益具有相當一致性。唯一較明顯的 effect modification 是基線 HbA1c：HbA1c >7.5% 的患者，TITR 改善幅度更大。

整體 TITR treatment effect 為 +7.1%（95% CI 6.0–8.3）。

年齡方面，<70 歲者 HCL-SAP effect 約 +7.7%（95% CI 6.0–9.4），≥70 歲者約 +6.4%（95% CI 4.7–8.1），interaction p 約 0.28，未見明顯年齡交互作用。

第一型糖尿病病程方面，<40 年者 effect 約 +6.5%（95% CI 4.7–8.3），≥40 年者約 +7.3%（95% CI 5.7–9.0），interaction p 約 0.38。

性別方面，女性 effect 約 +8.0%（95% CI 6.3–9.8），男性約 +6.1%（95% CI 4.5–7.6），整體方向一致。

CGM 使用狀態方面，既有 CGM 使用者 effect 約 +6.9%（95% CI 5.7–8.2），非 CGM 使用者約 +10.1%（95% CI 6.4–13.8），但整體仍顯示兩組皆受益。

低血糖感知方面，以 Gold Questionnaire 區分 aware（<4）與 impaired awareness（≥4），兩組均有 TITR 改善：aware 組 effect 約 +5.7%（95% CI 4.3–7.1），impaired awareness 組約 +7.3%（95% CI 4.6–10.0）。

HbA1c 次族群最值得注意：基線 HbA1c <7.5% 者 effect 約 +5.2%（95% CI 3.7–6.7），而 HbA1c ≥7.5% 者 effect 約 +9.3%（95% CI 7.7–10.9），interaction p 約 0.02。這表示基線血糖較高者在 HCL 下可能有更大的 TITR 改善空間。

這些 subgroup 結果提供一個實用訊息：即使是年齡較大、病程較長、存在低血糖感知障礙或併發症的患者，HCL 仍有機會改善 TITR。特別是 HbA1c 較高的高齡第一型糖尿病患者，可能從 HCL 的 tight range 改善中得到更明顯效果。

研究優勢與限制

本分析有幾項重要優勢。

第一，這是目前在 HCL 隨機對照研究中，針對高齡第一型糖尿病成人的最大 pooled cohort 之一。高齡者在糖尿病科技試驗中常被低度代表，因此能整合三項 RCT 的 participant-level data 具有相當價值。

第二，研究使用個別受試者層級資料，而非只整合發表摘要或研究層級平均值。這使得研究團隊可以更精細地分析 CGM 指標與 subgroup treatment effect。

第三，資料來自三個國家、三種 HCL 系統，且結果方向一致，提升了可推廣性。

第四，整合資料增加統計 power，使 subgroup analysis 成為可能。

不過，本研究也有明確限制。首先，雖然這已是高齡 HCL RCT 中相對大的 pooled cohort，但納入的 RCT 數量仍然只有三項。其次，受試者多數是功能狀態良好的高齡成人，且族群缺乏種族多樣性，因此結果不一定能直接外推到高度脆弱、失能、認知障礙明顯或醫療資源較不足的高齡患者。第三，受試者基線血糖控制已相對良好，這可能限制觀察到的改善幅度；同時也表示這些結果主要適用於已具備良好自我照護能力與科技使用能力的高齡患者。

結論：HCL 可讓高齡第一型糖尿病患者達到更嚴格血糖控制，且不惡化低血糖

本研究的核心結論非常清楚：

在高齡第一型糖尿病成人中，HCL 能增加 time in tight range，改善整體血糖控制，並同時降低低血糖，而不是增加低血糖。

換句話說，HCL 可以幫助這類患者達到更嚴格的 glycemic control，而不需要用 hypoglycemia safety 作為代價。這對臨床照護高齡第一型糖尿病患者具有重要意義：若患者功能狀態良好、能使用相關科技，HCL 不僅可用於避免低血糖，也可用於達成更接近正常血糖的目標。

最後，Anika Bilal 感謝共同作者、Jaeb Center 團隊、導師 Richard Pratley 與 Anna Casu，以及所有患者與家屬，強調沒有患者與家屬參與，這類研究無法完成。

致謝團隊包括 AdventHealth Orlando 的 Anna Casu、Richard Pratley；Jaeb Center for Health Research 的 Lauren Kanapka、Robert J. Henderson；University of Melbourne 的 Sybil A. McAuley、Steven Trawley、David O’Neal；University of Cambridge 的 Charlotte Boughton、Roman Hovorka；Washington State University 的 Naomi S. Chaytor；University of Pennsylvania 的 Jorge L. Jo Kamimoto、Michael R. Rickels；Mayo Clinic 的 Shafaq R. Rizvi、Yogish C. Kudva；以及 SUNY Upstate Medical University 的 Malek El Muayed、Ruth Weinstock 與各研究中心。

Take-home Summary

TITR（70–140 mg/dL）是比傳統 TIR 更嚴格、較接近正常血糖的 CGM 指標，與糖尿病併發症風險下降相關。
高齡第一型糖尿病患者的治療目標必須重視低血糖安全性，但功能獨立者可考慮接近一般成人的血糖目標。
本 pooled analysis 整合三項 RCT，共 149 位高齡第一型糖尿病成人，比較 HCL 與 SAP。
HCL 相較 SAP：
- 平均血糖下降約 8 mg/dL
- TIR 增加約 8.1 個百分點
- TITR 增加約 7.1 個百分點
- 夜間 TITR 增加特別明顯，約 14.5 個百分點
HCL 不但沒有增加低血糖，反而降低：
- time <70 mg/dL 下降約 0.68 個百分點
- time <54 mg/dL 下降約 0.11 個百分點
達成 TIR >70% 且 time <70 mg/dL <4% 的比例，HCL 期間達 74%，SAP 期間為 37%。
TITR 增加並未伴隨 TBR 增加，支持 HCL 可同時改善 tight glycemic control 與 hypoglycemia safety。
HCL 對 TITR 的改善在多數次族群中一致；基線 HbA1c ≥7.5% 者改善幅度更大。
整體結論：HCL 可幫助高齡第一型糖尿病成人達成更嚴格血糖控制，而不惡化低血糖。