PROGRESS 研究：KRIYA-839 AAV 基因治療在成人第一型糖尿病的第一二期臨床試驗

大家早安，非常感謝各位今天的參與。我是 Jeremy Pettus 醫師，是加州大學聖地牙哥分校（UC San Diego）的成人內分泌科醫師，同時也是正在開發這項基因療法的 Kriya 公司的顧問。今天非常榮幸能站在這裡，與大家分享一個我認為完全打破傳統框架的新穎療法——也就是利用基因療法來治療糖尿病，特別是第一型糖尿病（Type 1 Diabetes）。

在進入正題之前，我想先談談第一型糖尿病目前尚未被滿足的醫療需求。我們現在身處於一個科技研討會，有時候大家會有一種假設，認為自動胰島素給藥系統（AID systems）已經非常完美了，它們確實很棒，但這有時會讓人誤以為問題已經完全解決了。「第一型糖尿病還有什麼大不了的？只要裝上這些系統，所有問題就迎刃而解了。」但我們必須釐清目前的整體控制現況。

如果你看數據，雖然不同國家和不同時期的數字會略有差異，但大約仍有 70% 的患者無法將血糖控制在我們期望的目標內（A1c 高於 7%）。每年大約有二十分之一（約 5%）的患者仍會因為糖尿病酮酸中毒（DKA）而住院。除了這些顯而易見的問題，還有心血管疾病風險增加的隱憂。即使是血糖控制得非常好的患者（A1c 小於 7%），其心血管疾病的風險依然高出兩到四倍。此外，**胰島素阻抗（Insulin resistance）**在第一型糖尿病中幾乎是普遍存在的現象——這點我通常得強調兩次，因為人們常以為我在說第二型糖尿病。但事實上，當我們進行鉗夾試驗（clamp studies）時，發現這在第一型糖尿病中非常普遍。同時，第一型糖尿病患者也面臨體重控制的掙扎，三分之二的患者有過重或肥胖問題，當然，低血糖（hypoglycemia）依然非常常見。

我的看法是，即使我們開發出了完美的 AID 系統，我們可能依然會面臨心血管疾病風險增加、體重問題以及胰島素阻抗的挑戰。因此，我絕對是科技的堅定擁護者，但我們確實需要思考糖尿病照護的其他「支柱」，來解決這些巨大的未滿足需求。

糖尿病治療的現況與未來支柱

就這一點而言，我們整理了目前現有以及正在開發中的療法。最上方是胰島素，這就像是一列自 1920 年代以來持續穩定行駛的火車。感謝上帝賜予我們胰島素，每個第一型糖尿病患者都需要它，我們也持續對其進行改良，讓它作用更持久或更快速。緊接在下方的是持續血糖監測（CGM）技術和 AID 系統的持續發展，這從早期的尿液測試、血糖機監測，一路進化到了現在的 CGM 和 AID。這兩者可以說是目前第一型糖尿病照護的核心基礎。

值得慶幸的是，我們正在增加其他治療支柱。具體來說，我們現在有了免疫療法（Immunotherapies），例如最近獲批的首款免疫療法 teplizumab。在這次大會上，各位可能會聽到很多關於其他用於預防疾病或在確診後維持胰島β細胞功能的免疫療法。此外，細胞療法（Cellular therapies）在胰島細胞替代方面也開始起步，例如胰臟移植，以及 Vertex、Sana 等公司的技術。再來是我非常相信的代謝療法（Metabolic therapy），也就是在第一型糖尿病中使用 tirzepatide、GLP-1、SGLT2 等藥物。我們知道它們有效，而且能真正幫助改善心血管代謝併發症。

這些療法都已經開始發展，就像是不同類型的汽車。而我們這裡還有一輛非常酷炫、速度極快的跑車，代表著基因療法（Gene therapy）。但它還沒真正起跑，因為它還沒有進入臨床試驗階段。我猜在座的大多數人可能都沒怎麼聽過基因療法，因為它尚未真正進入我們的領域。

基因治療的核心概念與優勢

那麼，什麼是基因療法？簡單來說，它是利用一種病毒——腺相關病毒（AAV, adeno-associated virus）。這是一種經過修飾的非致病性病毒，我們利用病毒的自然能力，將遺傳物質帶入細胞內，特別是進入細胞核中。重要的是，它會以**游離體（episome）**的形式傳遞遺傳物質，這意味著它不會與宿主的基因組整合，不會改變染色體。這不是 CRISPR，也不是基因編輯。這對患者來說是非常重要的概念，因為這不會改變患者本身的基因構成。

這些游離體可以存在於細胞的整個生命週期中（這可能等同於患者的壽命），並持續產生遺傳物質。我們實際上可以利用這項技術，將胰島素和其他基因傳遞到肌肉組織中，讓第一型糖尿病患者能夠自行產生胰島素，而不需要進行胰島細胞移植，也不需要長期使用免疫抑制劑。

基因療法的整體優勢在於它具有極高的持久性。這可能是一種**一次性給藥（one-time administration）**的基因產品，效果可以維持患者的一生。它可能需要進行多次注射，但通常就是一次性的療程，我們喜歡稱之為「一勞永逸（one and done）」。它不需要長期的免疫抑制，且適用於廣泛的患者群體。

目前大約有七種基因治療產品已經獲得批准，這些通常用於眼科和血友病等較罕見的單基因遺傳疾病。你可能聽說過這些，但總覺得那是針對「百萬分之一」罕見病例的療法。但重點是，這是一項經過驗證的技術，已經在其他產品中證明了其療效並進入了臨床開發。現在，隨著製造技術的進步，我們已經可以從百萬分之一、千萬分之一的罕見病例，轉向應用於像糖尿病這樣更常見的疾病。這就是為什麼我們今天能站在這裡討論基因療法。

它應用於第一型糖尿病的理念是針對大眾（for the masses）。這不一定只保留給那些已經無路可退、患有慢性或嚴重低血糖、其他療法都無效、或反覆發生 DKA 的患者。基因療法提供的是一次性給藥、無需長期免疫抑制的產品特性。如果我們有 70% 的患者無法達到治療目標，我們的想法是：「我們能用這種新方法來幫助這些人嗎？」

<u>KRIYA-839</u> 雙基因療法的運作機制

深入探討 CRea（<u>Kriya Therapeutics 開發的 KRIYA-839</u>）的具體方法，它實際上傳遞了兩個基因：葡萄糖激酶基因（glucokinase gene）和胰島素基因（insulin gene）。

這項療法是透過肌肉注射給藥。肌肉細胞通常不會分裂，且可以存活患者的一生，因此這是一個很好的給藥位置，且相對容易操作。（順帶一提，基因療法也可以透過靜脈注射或直接注射到眼睛等不同方式給藥）。

在這個病毒載體中，包含了葡萄糖激酶基因和胰島素基因。它們各自的作用是什麼？我們都很熟悉胰島素的作用，第一型糖尿病患者無法製造任何胰島素。這項療法與胰臟的β細胞無關，而是將胰島素基因植入肌肉組織中，隨後肌肉就會開始分泌胰島素，這會活化 GLUT4，並執行胰島素將葡萄糖帶入細胞的正常功能。

至於葡萄糖激酶（glucokinase），我們對它比較陌生。它在某種程度上扮演著**葡萄糖感測器（glucose sensor）**的角色。當血糖濃度較高時，葡萄糖激酶會被活化，並啟動糖解作用（glycolysis）的第一步，將葡萄糖轉化為葡萄糖-6-磷酸（glucose-6-phosphate）。因此，在能量過剩時，它可以活化糖解作用，將葡萄糖移出血液。相反地，在血糖較低時，它是處於關閉狀態的。

簡單複習一下葡萄糖激酶的作用：它是葡萄糖代謝的調節器。當血糖偏低時，葡萄糖激酶是關閉的，糖解作用的第一步被阻斷，葡萄糖不會轉化為葡萄糖-6-磷酸，因此葡萄糖會繼續留在血液循環中。而當血糖升高並開啟這個機制時，情況就相反了，它會活化糖解作用的第一步，最終促進葡萄糖的代謝和儲存。因此，它確實具有葡萄糖感測器的功能。

臨床給藥流程與免疫調節

在實際的給藥過程中，這會需要一個短期的**免疫調節（immune modulation）**療程。我們非常謹慎地使用「調節（modulation）」這個詞，而不是「抑制（suppression）」。

患者可能會對病毒本身的衣殼（capsid）產生免疫反應。因此，我們的想法是在注射前後，稍微抑制一下免疫系統，以幫助遺傳物質順利進入細胞，藉此增強療效。具體來說，目前計畫使用的是 IL-6 藥物（如 tocilizumab），每兩週進行一次皮下注射。這大約需要持續兩到三個月，這種藥物不需要進行藥物濃度監測，這讓整個過程更容易被接受，因為這只需要最低程度的免疫調節。

這些免疫調節會在注射前後進行，而基因產品本身會被注射到股四頭肌（quadriceps muscle）中。患者只需來到門診，透過超音波確認關鍵解剖標誌，然後進行肌肉注射。為了將藥物分散到一定範圍的股四頭肌中，會需要進行多次注射。我常把它比喻成我們打疫苗時的肌肉注射，大概就是那種程度的疼痛感。

注射會分散在雙腿上進行，我們正在考慮使用網格技術來精確定位在股四頭肌的注射點。但最重要的是，這個過程大約只需要 30 分鐘到一個小時，然後患者就可以回家了。這是一個一次性的療程，包含多次注射和注射前後的免疫調節，這就是整個療程的全部。一旦病毒將遺傳物質整合到肌肉中，大約需要兩到三個月的時間達到穩定狀態，如果一切順利，這將能維持患者的一生。

臨床前動物實驗數據

那麼臨床前數據表現如何呢？我先從單獨使用葡萄糖激酶的數據看起，然後再加入胰島素，讓大家看看這兩種基因產品結合的效果。

在小鼠模型中，如果沒有任何治療，血糖會維持在非常高的水平。但在給予葡萄糖激酶 AAV 基因產品後，血糖濃度有了顯著改善。在狗的模型中，我們進行了葡萄糖耐受測試，並給予相同劑量的胰島素。結果顯示，在加入葡萄糖激酶基因療法後，血糖恢復正常的速度快了許多。這僅僅是葡萄糖激酶單獨作用的結果。

當加入胰島素後，情況又如何呢？我們在患有糖尿病的狗身上進行試驗，牠們基本上是被誘導出第一型糖尿病的狀態。即使使用了胰島素，牠們的血糖曲線依然像第一型糖尿病患者一樣，在忽高忽低中掙扎。但在接受了結合葡萄糖激酶與胰島素的 AAV 基因療法後，牠們的血糖完全恢復了正常。

我特別想請大家注意的是圖表上的 X 軸，單位是「天數」。這個數據一直延伸到 1600 天，也就是大約四年左右。我甚至看過長達七年的數據，在這些狗被安樂死之前，牠們的血糖一直維持在完全正常的狀態。這是一次性療程的結果，且沒有使用任何長期的免疫抑制劑。我認為這很好地總結了這項療法的希望與潛力：這是一個耐受性極佳的「一勞永逸」療程，具有長效、持久的益處，而且這項基因治療技術在其他多種疾病中已經證明了其療效與持久性。

<u>KRIYA-839</u> 首次人體臨床試驗設計

現在我們要邁向人體試驗了，這也是我們第一次在大型公開論壇上討論這件事，我感到非常興奮。

這項臨床試驗計畫將於今年（<u>預計為 2026 年</u>）啟動。試驗將從血糖控制不理想（A1c 大於 7%）的成年第一型糖尿病患者開始。我們會<u>首先篩選（Screening）</u>正在使用 AID 系統的患者。這樣做的原因有幾個：為了確保基因療法開始發揮作用時的安全性，我們需要能夠視情況調降胰島素劑量；同時，我們也希望能非常精確地獲取胰島素劑量數據，以確切了解患者減少了多少胰島素需求。但我們的目標是很快將試驗擴展到所有患者，包括使用每日多次注射（MDI）的患者，所以這項療法並不會僅限於 AID 使用者。

<u>這項試驗將分為兩個階段：第一階段是劑量遞增試驗（Part 1 Dose Escalation）</u>，主要目的是確定需要多少劑量的 AAV 基因療法才能展現療效，當然還有安全性。一旦確定了劑量，<u>就會進入第二階段的劑量擴展試驗（Part 2 Dose Expansion）</u>，屆時會涵蓋更多的試驗中心和患者。

<u>在治療後，患者將接受為期 52 週的追蹤（Post-Treatment Follow Up）</u>，評估大家熟知的血糖控制指標。每個人都會配戴 CGM，評估目標範圍內時間（Time in Range）、低血糖事件等。<u>試驗的主要終點（Primary Endpoints）包含安全性評估，以及血糖測量值與糖化血色素（HbA1c）相較於基準線的變化。關鍵次要終點（Key Secondary Endpoints）則包含血糖控制指標、體重變化以及生活品質（Quality of life）指標。此外，試驗也規劃了長期的追蹤研究（Long-term Follow-up Study）。</u>

這就是臨床試驗的整體概念。但我想留給大家最重要的一點是，這項計畫即將啟動。在第一型糖尿病社群中，我們常常習慣聽到「這大概還要等十到十五年」或「也許有一天會實現」。但今天能站在這裡告訴大家，這項計畫正在進行中，而且現在就在發生，真的非常令人振奮。

專題研討會預告與結語

如果你跟我一樣，第一次聽到這個概念時，可能需要一點時間來消化，而且腦海中可能會有更多的問題。好消息是，我們明天下午 5 點將舉辦一場專題研討會（<u>主題為：基因療法在治療第一型糖尿病的潛力</u>）。

我們邀請到了幾位重要的講者：包括 Shankar Ramaswamy（<u>Kriya Therapeutics 共同創辦人、董事長兼執行長</u>）、Fraser Wright（<u>Kriya Therapeutics 共同創辦人兼首席基因治療長，也是基因療法的專家</u>）。更重要的是，還有 Fatima Bosch（<u>巴塞隆納自治大學生物化學與分子生物學教授</u>），她是發現這項技術的在地科學家，所有早期的狗模型研究都是她完成的。剛好這裡是她的家鄉，所以她也會來發表演講。

此外，我將擔任主持人，與多位關鍵意見領袖（KOL）組成專家小組（<u>包含 David O'Neal 醫師、Martin de Bock 醫師、Khalid Hussain 醫師與 Pratik Choudhary 醫師</u>），探討他們對基因療法的看法、我們需要進行哪些衛教、他們對這種療法的評價，以及其中的亮點與限制等。

我的分享就到這邊結束，希望大家跟我一樣覺得這個議題令人興奮且發人深省。再次感謝，能來到這裡向大家展示這些成果，真的是我莫大的榮幸。謝謝大家。