Insulin Resistance: A Cause or Consequence of Metabolic Dysfunction?

A Genetic Perspective with Evidence for the Existence of Both — Miriam S. Udler, MD, PhD

講者背景與核心問題設定

本場第三位講者為 Miriam S. Udler，她是 Massachusetts General Hospital（MGH）的內分泌科醫師、Harvard Medical School 副教授，也是 MGH Diabetes Genetics Clinic 的創辦主任。該門診專注於單基因型糖尿病（monogenic forms of diabetes）的基因檢測、遺傳諮詢與臨床管理。她同時也是 Broad Institute of MIT and Harvard 的 associate member，研究主軸包括代謝疾病的遺傳貢獻、基因組資料的臨床應用、以遺傳學辨識非典型糖尿病，以及解析糖尿病異質性。她也是 NIDDK U54 Rare and Atypical Diabetes Network／RADIANT study、NIDDK 糖尿病異質性相關研究的 principal investigator，並獲得 Doris Duke Foundation Clinical Scientist Development Award。

揭露事項包括：與 Novo Nordisk 有 funded research collaboration；現場照片允許拍攝。

這場演講的核心問題是：胰島素阻抗（insulin resistance）究竟是代謝失調（metabolic dysfunction）的起始病灶，還是代謝失調之後的次級結果？
從遺傳學角度來看，答案不是單一的；人類遺傳學證據支持兩種情況都存在。

可用兩個模型來理解：

Model A：胰島素阻抗作為起始病灶（initiating lesion）

遺傳觸發因子（genetic trigger）
原發性胰島素訊號缺陷（primary insulin signaling defect）
產生胰島素阻抗、代償性高胰島素血症（hyperinsulinemia）與血糖異常（dysglycemia）
最終導致代謝失調

Model B：胰島素阻抗作為次級表現（secondary phenotype）

遺傳觸發因子
原發性脂肪組織功能異常，特別是脂肪細胞／脂肪儲存功能障礙
先出現代謝失調
之後產生次級胰島素阻抗

整場演講即圍繞這兩個模型展開：先看罕見單基因變異是否能證明胰島素阻抗可作為上游原因，再看脂肪組織異常是否能證明胰島素阻抗也可作為下游結果，最後擴展到常見多基因變異與第 2 型糖尿病（T2D）異質性。

Model A：罕見 INSR 變異證明「原發性胰島素訊號缺陷」可導致胰島素阻抗與代謝失調

遺傳學中最直接支持 Model A 的證據來自 胰島素受體（insulin receptor, INSR）功能受損的罕見致病變異。當 INSR 功能下降時，胰島素訊號傳遞減弱，造成周邊組織葡萄糖攝取下降，進而產生嚴重胰島素阻抗。

胰島素受體活化後，訊號通常經由 IRS、PI3K/p85、PIP2/PIP3、PDK1、mTORC2、Akt 等路徑傳遞，促進 GLUT4 translocation、葡萄糖攝取、糖解作用、肝醣合成、脂質生成與蛋白質合成；同時抑制糖質新生、肝醣分解、蛋白質分解等過程。INSR 功能受損因此會廣泛影響葡萄糖、脂質與蛋白質代謝。

INSR 致病變異造成的疾病表現具有一個嚴重度光譜，取決於殘餘胰島素受體功能（residual insulin receptor function）：

幾乎完全失去功能時，可出現極嚴重的 Donohue syndrome
仍有部分殘餘功能時，可表現為 Rabson–Mendenhall syndrome
更輕微但仍嚴重的形式可表現為 Type A insulin resistance
某些常染色體顯性形式可表現為 HAIR-AN syndrome，即 hyperandrogenism、insulin resistance、acanthosis nigricans

這些 insulin receptoropathies 的臨床光譜可包括線性生長遲滯、軟組織過度生長、骨骼肌與脂肪組織發育受損、高雄性素血症、嚴重黑色棘皮症與胰島素阻抗性糖尿病。

Rabson–Mendenhall syndrome 的臨床案例

一個具體案例是一名 11 歲男孩，帶有 INSR 基因 homozygous p.Ile348Phe 變異，診斷為 Rabson–Mendenhall syndrome。他的臨床特徵包括：

嚴重 acanthosis nigricans，可見於腋下與後頸部皮膚變黑、增厚
乳頭突出（prominent nipples）
粗糙臉貌（coarse facies）
牙齒擁擠（dental crowding）
背部多毛（hypertrichosis）
糖尿病

這些表現的共同機轉是：因為胰島素受體功能不良，身體產生代償性高胰島素血症。當胰島素濃度達到遠高於生理範圍的「超治療濃度」時，胰島素可開始作用於 IGF-1 receptor，導致軟組織過度生長等表型；在女性患者中，這種機轉也可造成更明顯的高雄性素血症。

這名患者的糖尿病非常嚴重，HbA1c 高達 14.2%。但更有意思的是，他的其他代謝檢驗相對正常，尤其是肝臟酵素與血脂。

病例報告中的檢驗數據包括：random blood sugar 34 mmol/L、fasting blood sugar 12 mmol/L、HbA1c 14.2%；ALT 40 U/L、AST 26 U/L，三酸甘油脂 1.5 mmol/L、總膽固醇 4.1 mmol/L，均未呈現典型第 2 型糖尿病常見的嚴重脂質異常或脂肪肝相關肝酵素升高。

這種「嚴重胰島素阻抗卻沒有典型 dyslipidemia 或 hepatic steatosis」的現象非常關鍵。原因在於：肝臟 de novo lipogenesis 需要完整胰島素受體訊號。如果 INSR 訊號本身受損，患者即使有嚴重高胰島素血症與糖尿病，仍可能相對受到保護，不發生典型胰島素阻抗相關的高三酸甘油脂血症與脂肪肝。

因此，INSR 致病變異提供一個非常清楚的遺傳學證據：
遺傳觸發因子可以直接造成原發性胰島素訊號缺陷，進而導致胰島素阻抗、高胰島素血症、血糖異常與代謝失調。
這支持 Model A：胰島素阻抗可以是上游起始病灶。

Model B：單基因脂肪萎縮症證明「脂肪組織功能異常」可先導致代謝失調，再造成次級胰島素阻抗

接著轉向第二個模型：是否有遺傳學證據支持「代謝失調在前，胰島素阻抗在後」？最經典的例子是 原發性脂肪組織功能異常（primary adipose dysfunction），尤其是 單基因脂肪萎縮症（monogenic lipodystrophy）。

在 monogenic lipodystrophy 中，致病基因主要影響脂肪細胞的發育、分化與功能。脂肪細胞無法正常儲存能量，尤其是皮下脂肪（subcutaneous adipose tissue）無法作為安全的三酸甘油脂儲存庫，脂質因此被迫轉移到代謝上較不安全的位置。

ClinGen Monogenic Diabetes Gene Curation Expert Panel 對多個 lipodystrophy 相關基因進行嚴格證據分級。已具 definitive evidence 的基因包括：先天性全身性脂肪萎縮症（congenital generalized lipodystrophy）的 AGPAT2、BSCL2、CAV1；家族性部分脂肪萎縮症（familial partial lipodystrophy）的 LMNA、PPARG、ZMPSTE24、PLIN1、MFN2 等。AKT2 目前在部分分類中證據較有限，且主要來自單一家族或較少案例。

脂肪組織失能如何導致代謝失調與胰島素阻抗

單基因脂肪萎縮症的簡化機轉如下：

皮下脂肪萎縮（subcutaneous lipoatrophy）
脂肪細胞數量或功能不足，無法有效儲存過剩能量。
三酸甘油脂儲存能力下降
本應儲存在皮下脂肪組織中的脂質，轉而進入內臟脂肪與異位組織。
內臟脂肪堆積與異位脂肪沉積
脂質進入肝臟、肌肉等非脂肪組織，造成脂毒性與代謝壓力。
代謝失調
包括 beta cell dysregulation、肝臟脂肪堆積、肝臟葡萄糖生成增加、三酸甘油脂生成增加、steatosis、低 adiponectin／leptin 等。
次級胰島素阻抗
胰島素阻抗不是最初的胰島素訊號缺陷，而是脂肪儲存失敗後的下游結果。

此路徑也伴隨脂解增加、游離脂肪酸（NEFA）外流、氧化壓力、粒線體功能障礙，以及 adiponectin、leptin 等脂肪激素下降。這些變化共同促進肝臟 steatosis、葡萄糖輸出增加與周邊胰島素阻抗。

PPARG 變異造成 familial partial lipodystrophy 的例子

一個代表性案例是 PPARG pathogenic mutation 造成的 familial partial lipodystrophy。這類患者可出現：

沒有肥胖仍有胰島素阻抗
三酸甘油脂升高
內臟脂肪增加
第 2 型糖尿病風險升高
皮下脂肪減少
HDL cholesterol 下降

這與一般「肥胖導致胰島素阻抗」的直覺不同：患者不是因為全身脂肪量過多而胰島素阻抗，而是因為安全脂肪儲存空間不足，導致脂質錯置到內臟與異位組織，引發代謝失調，最後才產生胰島素阻抗。

因此，monogenic lipodystrophy 提供 Model B 的強力證據：
遺傳觸發因子可先造成脂肪組織功能障礙與代謝失調，胰島素阻抗則是其後果。

從單基因疾病到複雜疾病：遺傳變異頻率與效應大小的連續光譜

前兩個例子屬於單基因疾病光譜：罕見變異、效應極大、高穿透率，能清楚揭示生物機轉。但人類表型與疾病還受到大量常見變異與低頻變異影響。尤其在第 2 型糖尿病與胰島素阻抗相關性狀中，複雜疾病遺傳學（complex disease genetics）已累積大量發現。

可將糖尿病遺傳貢獻視為一個連續光譜：單基因糖尿病屬於極罕見或罕見變異，effect size 很大，odds ratio 可非常高；第 2 型糖尿病則主要由常見變異與低頻變異累積形成，單一變異效應通常 modest，例如 odds ratio 約 1.1 左右，但數量龐大、可共同塑造風險與病理機轉。

接下來的問題是：常見遺傳變異是否也會收斂到與單基因疾病相同的機轉？答案是肯定的，尤其是「lipodystrophy-like」的胰島素阻抗機轉。

常見 fasting insulin 變異揭示「正常體重但代謝肥胖」的 lipodystrophy-like phenotype

一項關鍵研究發表於 2014 年，研究者分析當時已知與 fasting insulin（FI）升高相關的 19 個 SNPs，並觀察這些變異與其他代謝性狀的關係。

這些 FI-increasing alleles 並非全都代表同一種生物機轉。研究者透過 clustering 發現，其中一群變異呈現非常特殊的表型組合：

增加 fasting insulin
降低 sex hormone-binding globulin（SHBG）
降低 HDL cholesterol
降低 adiponectin
降低 body mass index（BMI）
增加 visceral-to-subcutaneous fat ratio（VAT/SAT ratio）
增加 fatty liver／NAFLD
增加 ALT
增加 triglycerides

這個組合非常像單基因脂肪萎縮症：患者不一定 BMI 高，甚至 BMI 可能較低，但脂肪分布與脂質儲存功能異常，造成「正常體重但代謝上像肥胖」的表型。

這項研究為 Yaghootkar et al., Diabetes 2014，題目指出這是一種 normal-weight “metabolically obese” phenotype，連結 insulin resistance、hypertension、coronary artery disease 與 T2D。方法上使用 19 個 fasting insulin SNPs、8 個相關代謝性狀，並採 unsupervised hierarchical clustering。代表性 loci 包括 GRB14、ARL15、FAM13A、LYPLAL1、TET2、ANKRD55、UHRF1BP1、IGF1 等。

fasting insulin 升高不必然代表代謝失調：必須同時看 glucose 與 diabetes risk

較近期，Magdalena Sevilla 與 Lisa Manning、Miriam Udler 等合作，分析了更大的資料集：230 個 fasting insulin SNPs 與 43 個 traits，進行 cluster analysis，辨識出 7 個 clusters。

這項工作與 2014 年研究共同強調一個非常重要的概念：
只看 fasting insulin 升高是不夠的。

有些變異會同時使 fasting insulin 上升、fasting glucose 上升，並增加 T2D risk，這較符合胰島素阻抗與代謝惡化的路徑。

但也有些變異會讓 fasting insulin 上升，卻降低 glucose levels，甚至降低或不影響 diabetes risk。這可能反映胰臟 beta cell 功能較強、胰島素分泌較 robust，因此 fasting insulin 增加反而代表較佳的葡萄糖調節能力，而不是代謝病理。

在 Sevilla 等人的分析中，有四組 clusters 與 metabolic dysfunction 及 T2D risk 增加相關，其中一組再次呈現與 2014 年研究相似的 lipodystrophy-like allele set，許多 loci 與 trait pattern 都重複出現。

Sevilla et al., Nature Communications 2025 使用 230 個 fasting insulin SNPs、43 個 traits，並採用 bNMF（Bayesian non-negative matrix factorization）等 clustering 方法。辨識出的訊號包含 proinsulin、lipodystrophy-like FI cluster、adiposity、VAT、liver/lipid 等不同生物軸向，顯示 fasting insulin 遺傳訊號高度異質。

這裡出現一個重要結論：
罕見單基因變異與常見複雜疾病變異，會收斂到共同的生物路徑。

在 monogenic lipodystrophy 中，某個基因缺陷強烈破壞脂肪儲存路徑；在 common variant 中，許多小效應等位基因則以較溫和但可累積的方式影響同一路徑，形成 lipodystrophy-like polygenic mechanism。

第 2 型糖尿病遺傳學：超過 600 個 loci 反覆收斂到穩健的機轉群

若進一步放大視野到第 2 型糖尿病（T2D）本身，遺傳發現更多，目前已有 超過 600 個 genetic loci 與 T2D 相關。許多研究試圖將這些 loci 依據與臨床性狀的關聯分群，以推斷潛在機轉。

不同研究使用不同數量的 SNPs、不同 traits、不同 clustering algorithms，但反覆收斂到相似的機轉群。這非常重要，因為它代表這些 clusters 不是分析方法的偶然產物，而是 T2D 生物學中穩定存在的病理軸向。

相關研究包括：Udler et al., PLOS Medicine 2018，94 SNPs × 47 traits，辨識 5 clusters；Mahajan et al., Nature Genetics 2018，94 SNPs × 12 traits，辨識 6 clusters；Kim et al., Diabetologia 2022／2023，323 SNPs × 64 traits，辨識 10 clusters，並採 multi-ancestry approach；Smith, Deutsch et al., Nature Medicine 2024，650 SNPs × 110 traits，辨識 12 clusters；T2D Global Genomics Initiative, Nature 2024，1289 SNPs × 37 traits，辨識 8 clusters。

最穩健的機轉：insulin deficiency 與 insulin resistance

目前最穩健的 clusters 可概括為：

兩類 insulin deficiency mechanisms

某些增加 T2D risk 的 alleles 會降低 fasting insulin，或反映 beta cell function 下降。
這類變異代表胰島素分泌、胰島素加工或 beta cell 功能不足。

三類 insulin resistance mechanisms

某些增加 T2D risk 的 alleles 會增加 fasting insulin，同時增加 glucose levels 或其他胰島素阻抗指標。
這些機轉包括：
1. lipodystrophy／fat distribution mechanism
2. adiposity／obesity mechanism
3. liver／lipid function mechanism

insulin deficiency clusters 中，beta-cell 相關 loci 可包括 MTNR1B、HHEX、TCF7L2、SLC30A8、HNF1A、HNF4A 等，涉及 beta cell function、insulin processing／secretion 與 glucose homeostasis；proinsulin 相關 loci 可包括 ARAP1/STARD10、SPRY2、DGKB 等，較偏向 insulin synthesis 或 processing。

2024 Nature Medicine 的 12 個 T2D genetic clusters 包括：Beta Cell 1、Beta Cell 2、Proinsulin、Obesity、Hyper Insulin、Cholesterol、Lipodystrophy 1、Lipodystrophy 2、Liver-Lipid、Bilirubin、SHBG-LpA、ALP Negative。其中預期屬於 insulin deficiency 的 loci 超過 120 個，屬於 insulin resistance 的 loci 超過 170 個，顯示 T2D 遺傳學並非只有 beta cell，而是同時包含大量胰島素阻抗相關機轉。

這一點特別值得強調：很多人以為 T2D genetics 主要是 beta cell genetics。確實，beta cell function 是非常重要的一部分；但目前 clustering analysis 顯示，與 insulin resistance 相關的 loci 數量可能甚至更多。這使得遺傳學成為辨識新型 insulin resistance pathway 的有力工具。

單基因與多基因路徑的收斂：lipodystrophy-like common alleles 具有可觀察的脂肪細胞表型

一項非常漂亮的研究來自 Melina Claussnitzer 實驗室。研究者取得皮下脂肪細胞（subcutaneous adipocytes）與內臟脂肪細胞（visceral adipocytes），進行 lipocyte profiling。這是一種高通量方法，可評估脂肪細胞的形態特徵、脂滴累積、粒線體活性與其他細胞功能。

研究設計的核心是比較兩種 polygenic burden：

攜帶較多 vs 較少 總 T2D risk alleles
攜帶較多 vs 較少 lipodystrophy-specific T2D alleles

當研究者只依總 T2D polygenic risk 分組時，高風險與低風險個體的脂肪細胞沒有明顯細胞特徵差異。也就是說，總 T2D PRS 太混雜，包含許多不同機轉，訊號被稀釋。

但當研究者依 lipodystrophy polygenic mechanism 分組時，訊號非常強，而且特別出現在 subcutaneous adipocytes。這與單基因脂肪萎縮症機轉完全一致：問題的核心在於皮下脂肪無法有效儲存脂質。

高 lipodystrophy allele burden 的個體，在皮下脂肪細胞中呈現：

脂質顆粒較小
脂質累積下降
粒線體活性更明顯
皮下脂肪儲存脂質能力下降

這反映脂質無法有效留在皮下脂肪，因而被「shunt」到內臟脂肪或異位組織，導致與單基因 lipodystrophy 類似的代謝後果。

這項研究為 Laber, Strobel 等人於 Cell Genomics 2023 發表。研究使用 adipose-derived mesenchymal stromal cells／adipocyte differentiation model，於 day 8、day 14 進行 lipocyte profiling；樣本包括 subcutaneous adipocytes N=29、visceral adipocytes N=35，並比較 polygenic score 分布中高低風險族群。影像層面可見 DNA、lipid、mitochondria、AGP 等通道；高 lipodystrophy partitioned score 相較低分組呈現 decreased lipid accumulation 與 increased mitochondrial activity，支持「subcutaneous adipocyte fat storage reduced」的機制。

這項細胞層級證據再次強化演講主軸：
常見 T2D 變異不是只有統計關聯，而能對應到可觀察、可解釋、與單基因疾病一致的細胞表型。

臨床意義：lipodystrophy-like alleles 有助解釋不同族群的 BMI 糖尿病風險門檻

最後一個例子展示這些 polygenic mechanisms 的臨床相關性。

眾所周知，不同全球族群發展代謝風險或 T2D 的 BMI threshold 不同。以 European ancestry 與 East Asian ancestry 為例，European ancestry 個體通常在較高 BMI 時才達到相同的 T2D 風險；East Asian ancestry 個體則在較低 BMI 即可出現 T2D 風險上升。

在 BMI 與 T2D 機率的曲線中，European ancestry 的曲線與 East Asian ancestry 的曲線明顯分離：同樣的 T2D 風險，East Asian ancestry 所需 BMI 較低。

但當研究者將 lipodystrophy alleles 納入模型後，兩條曲線的差距明顯縮小；East Asian ancestry 的曲線往 European ancestry 靠近。這代表部分族群 BMI threshold 差異，可能源於 lipodystrophy-like alleles 的族群頻率不同。

這些 alleles 在某些全球族群中更常見，尤其是 East Asian 與 South Asian populations。因此，某些族群在較低 BMI 下即表現出較高代謝風險，部分可由「皮下脂肪儲存能力較差、脂肪較易分流至內臟或異位組織」的遺傳傾向解釋。

Smith, Deutsch et al., Nature Medicine 2024 的分析顯示，族群間 BMI–T2D risk 曲線差距可約達 6 kg/m²；資料來源包含 All of Us Research Program 與 Mass General Brigham cohorts。後續在 South Asian 與 East Asian／Chinese individuals 的研究中也有複製與延伸，包括 South Asians 早發與疾病進展的 genetic basis 研究，以及 18,217 名 Chinese individuals with T2D 的 pathway-specific polygenic risk score 分析，顯示 lipodystrophy-related PRS 可協助解釋臨床表現、疾病進展與併發症異質性。

這個例子說明，polygenic pathway 不只是生物學分類工具，也可能協助精準醫學：同樣 BMI 的患者，若具有較高 lipodystrophy-like genetic burden，可能有不同的脂肪分布、代謝風險與疾病進展路徑。

結論：人類遺傳學支持胰島素阻抗可在不同病理路徑中位於上游、下游，甚至不在主因果路徑上

整體來看，人類遺傳學支持胰島素阻抗與代謝失調之間存在多種關係，而非單一線性因果：

Primary insulin resistance
遺傳變異直接破壞胰島素訊號，例如 INSR 或 AKT2 相關缺陷。此時胰島素阻抗位於上游，是起始病灶。
Secondary insulin resistance from adipose storage dysfunction
遺傳變異先造成脂肪儲存功能異常，例如 PPARG、LMNA、AGPAT2、BSCL2 等 lipodystrophy pathways。代謝失調先出現，胰島素阻抗為下游結果。
Secondary insulin resistance from obesity／adiposity pathways
例如 FTO、MC4R 等與肥胖或脂肪量增加相關的路徑，可透過 adiposity 增加導致次級胰島素阻抗。
Diabetes risk without primary insulin resistance
某些遺傳變異主要影響 beta cell function 或 insulin secretion，例如 HNF1A、GCK 及其他 beta-cell loci。這些路徑可造成糖尿病或血糖異常，但不一定以原發性胰島素阻抗為核心。

總結圖式可理解為：genetic variation 可作用於 insulin signaling、adipose storage／lipodystrophy、obesity／adiposity、beta-cell function 等不同節點；因此胰島素阻抗在某些情境中位於 metabolic dysfunction 上游，在某些情境中位於下游，在另一些情境中則不是主要因果鏈的核心。

最終結論是：
不同的遺傳擾動會把胰島素阻抗放在主要因果路徑的不同位置——有時在上游，有時在下游，有時甚至在旁支。
因此，問「胰島素阻抗是原因還是結果」時，遺傳學給出的答案是：兩者皆可，取決於具體的生物路徑與疾病亞型。

Take-home Summary

INSR 罕見致病變異證明胰島素阻抗可以是原發病灶：胰島素訊號缺陷 → 胰島素阻抗 → 高胰島素血症／血糖異常 → 代謝失調。
單基因 lipodystrophy 證明胰島素阻抗也可以是次級結果：脂肪細胞功能障礙 → 皮下脂肪儲存失敗 → 內臟與異位脂肪堆積 → 代謝失調 → 胰島素阻抗。
常見變異研究顯示，polygenic lipodystrophy-like mechanisms 與單基因 lipodystrophy 收斂到相同路徑。
第 2 型糖尿病遺傳 loci 可穩定分成多個機轉群，其中包含 beta-cell／insulin deficiency，也包含 lipodystrophy、obesity、liver-lipid 等 insulin resistance pathways。
lipodystrophy-like alleles 不只解釋分子機轉，也可能解釋不同族群在較低 BMI 即出現 T2D 風險的現象。
遺傳學的核心訊息是：胰島素阻抗不是單一固定位置的病理事件；它可作為原因、結果，或在某些糖尿病路徑中並非主要驅動因子。