04_Francisco J. Pasquel - 第一型糖尿病使用 GLP-1 的真實世界數據
結論與未來研究方向
目前我們很難在小型的臨床試驗中觀察到罕見事件（uncommon events）。這類臨床試驗可能只招募兩百到三百名患者，這樣的樣本數仍然太小，無法看出這些罕見事件發生率的差異。目前，GLP-1 受體促效劑在第一型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）患者中的仿單外使用（off-label use）正日益增加。真實世界的研究一致顯示，這類藥物能帶來體重減輕、每日胰島素總劑量降低，並可能改善臨床預後。然而，目前的證據主要受到小型世代和異質性研究設計的限制。
過去的相關證據規模相對較小，但我們現在正針對這些事件進行深入探討，包括視網膜病變、糖尿病酮酸中毒（DKA）、重大心血管不良事件（MACE）、腎臟事件（主要不良腎臟事件 MAKE）以及肝臟事件（主要不良肝臟事件 MALO）。大型的電子健康紀錄（EHR）世代（例如 Cosmos）或許有助於我們更深入了解這些較為罕見的事件。目前所有這些分析都正在進行中。顯然，我們最終需要大型的隨機對照試驗（RCTs）來回答這些問題，以進一步確認 GLP-1 受體促效劑的安全性以及非血糖相關的預後。
我們即將在美國糖尿病學會（ADA）年會上發表相關成果。如果您也會參加 ADA，請務必來聽我們的報告。我們將會有一場關於第一型糖尿病患者使用 GLP-1 受體促效劑與心血管預後的口頭報告（口頭報告編號：#2026-A-3760-Diabetes，主題為「第一型糖尿病合併過重或肥胖成人使用 GLP-1 受體促效劑的相關心血管預後：使用真實世界 EHR 數據的目標試驗模擬」，時間為週一下午 1:30）。
致謝與結語
報告就到此告一段落。我想感謝 Breakthrough T1D 對這項工作的支持，同時也要特別感謝 Hui Zhao（Hui Shao）和 Piaopiao（Piaopiao Li），他們在家中非常迅速地完成了這項分析。當時我問他們：「你們能趕在會議開始前完成這件事嗎？」他們做到了，所以要特別向他們致敬。如果您對相關研究有任何問題，歡迎透過電子郵件 fpasque@emory.edu 與我聯繫。
最後，我想向大家展示一下我工作的地方。在畫面中間那家醫院是格雷迪紀念醫院（Grady Memorial Hospital），而在後方還有另一家醫院，叫做埃默里中城醫院（Emory Midtown），那是我即將搬去的新辦公地點，其建築頂部有明顯的「EMORY」標誌。不過這不是重點，重點是在畫面的右邊——你可以看到右邊的那個圓形建築，那是亞特蘭大的賓士體育場（Mercedes-Benz Stadium）。如果在六月時各位剛好在亞特蘭大，將有機會看到西班牙國家隊在這裡比賽，這將會非常精彩。我們非常興奮能在亞特蘭大主辦西班牙的比賽，致上最誠摯的祝福，屆時還能看到令人難以置信的球員拉明·亞馬爾（Lamine Yamal，身穿19號紅色球衣）。非常感謝大家的時間。
（註：第 19 屆國際糖尿病先進科技與治療會議 ATTD 將於 2026 年 3 月 11 日至 14 日在西班牙巴塞隆納及線上舉行，本次會議的舉辦場地與視覺設計亦充滿了巴塞隆納的高第建築風格元素。）
專家問答時間 (Q&A Session)
接下來為了保留提問時間，邀請所有講者回到台上。大家都很準時，可能都等著去吃西班牙小吃（tapas）和喝點葡萄酒了。感謝留下來參與問答環節的各位。
關於 DKA 的排除條件與風險評估
提問： 請問 Viral，在您的研究中，曾經發生過 DKA 的患者是否被排除在外？對於 DKA 風險是否有任何疑慮？ Viral 回覆： 如果我沒記錯的話，如果在過去一年內發生過兩次 DKA，就會被列為排除條件。在為期六個月的試驗期間內，無論是安慰劑組還是使用 Semaglutide 的組別，都沒有通報任何 DKA 事件。
血酮濃度的閾值與事件定義
提問（來自英國的 Keaton Dettario）： 請問 Harde 博士，在您提出的研究中，定義了不同血酮濃度和持續時間的潛在 DKA 閾值。請問所謂的閾值，是指例如濃度達到 3 mmol/L 持續一分鐘，並且在三到四小時內每小時發生一次？還是說必須是「連續」維持在高血酮濃度一段時間才算一次事件？您的閾值定義不夠清楚。 Harde 回覆： 我們的事件定義是：連續 15 分鐘超過該閾值。所以我展示的超過 3 mmol/L 的事件數量，代表他們至少有 15 分鐘的血酮濃度大於 3 mmol/L；而當濃度降到閾值以下並維持另外 15 分鐘時，該次事件才算結束。 追問： 所以當您提到具有臨床意義的血酮閾值時，實際上是指維持在該濃度的「時間長度」？ Harde 回覆： 是的，是處於該濃度的時間百分比。例如 3% 意味著有 3% 的時間血酮濃度高於 3 mmol/L，這大約相當於每天 45 分鐘。
長期使用的體重反彈與藥物遵從性
提問（Keaton Dettario）： 請問 Francisco，Matthew Anson 在 2024 年 11 月的《Diabetologia》期刊上發表了一篇論文，他們檢視了約一千名使用 GLP-1 藥物患者的 TrialNet 延伸數據（其中也包含了 SGLT2 的使用者）。在那篇 GLP-1 的論文中，他們發現在五年後，患者的體重實際上回升了，而且 HbA1c 只有微幅下降。您對他們的數據與您剛剛展示的數據有何看法？ Francisco 回覆： 我會把它記下來，我們確實需要去查閱那篇論文。因為這確實可能是體重反彈（rebound）的現象。我們知道這牽涉到患者負擔得起藥物的能力，以及他們能否持續用藥。很大一部分的患者會停藥，這可能會是一個問題。在我們目前的分析中，我們「只包含持續持有處方籤」的人。我們需要進一步探討藥物遵從性（adherence）的問題，我們團隊內部也討論過這個議題，這是一個非常好的觀點。
閉環系統中的胰島素暫停與酮症發生
提問（來自伯恩大學的 Jose Garcia）： 請問 Ahmad，您是否有機會觀察那些發生短暫酮症（transient ketosis）或接近酮酸中毒事件時的胰島素分佈曲線？是否有看到在血酮開始上升的時候，胰島素輸送剛好被中斷？ Ahmad 回覆： 我們沒有直接觀察「胰島素中斷」本身，但我們觀察了每次事件發生前 1.5 到 2.5 小時的基礎胰島素（basal insulin）輸送情況。因為我們的假設之一是：也許演算法暫停了胰島素，然後導致了這些酮症事件。但我們發現，在這些事件發生前的胰島素輸送量，與一天中的其他時間相比並沒有差異。不過，我們沒有將潛在的餐前大劑量（boluses）計算在內。如果你給了一個很大的劑量，然後系統在給藥後暫停了基礎胰島素，這確實會產生影響，但我們在分析中並沒有把這一點考慮進去。
輔助治療的日夜效益與合併使用潛力
提問（來自 Breakthrough T1D 的 John Rosen）： 在介入性試驗中，無論是將 Empagliflozin（SGLT2 抑制劑）或 Semaglutide 加入閉環系統（closed loop），這些輔助治療帶來的額外效益是發生在白天、夜間還是兩者皆有？我想探討的是，如果將 SGLT 抑制劑和 Semaglutide 合併使用在閉環系統上，它們的效益是否具有加乘作用？ Viral 回覆： 我們並沒有特別針對這一點進行分析，所以請對我的觀察持保留態度。但我認為改善是涵蓋白天和夜間的。我不確定白天和夜間的差異是否具有顯著的統計學意義，但整體來看，它是 24 小時全天候的改善。 Janet 回覆： 我記得在我們論文的補充表格（supplementary table）中有報告白天與夜間的數據。我印象中兩者是有差異的，但確切數字我不記得了。我們會回去查看數據再回覆您。 Ahmad 回覆： 在我們關於 SGLT2 抑制劑的研究中，白天的效益和夜間的效益似乎是相等的。而在我們針對 GLP-1 所做的研究中，我們看到大部分的效益是發生在白天。這讓我們相信，如果將這兩種藥物結合使用，你可能會獲得比單獨使用任何一種藥物更好的效益。
藥物引起的胰島素敏感度改變與碳水化合物攝取減少
提問（來自費城的糖尿病衛教專家 Gary Scheiner）： 這個問題可能有點深入細節，當我們為開始使用 GLP-1 的患者調整胰島素時，您在 ADJUST 試驗中提到餐前大劑量（bolus）需求減少了約 30%。我想了解，這其中有多少比例是與「胰島素敏感度的改變」有關？又有多少是因為「進食量減少」？我們是否需要調整碳水化合物比例（carb ratios）？還是說這主要只是因為患者吃得比較少？ Viral 回覆： 這是一個好問題。我們試圖將部分資訊寫進發表在《Diabetes Care》的論文中。我們知道在初期，患者平均每天減少約 40 克的碳水化合物攝取量。在我們的分析中，餐前胰島素的減少幅度，遠高於單純由碳水化合物攝取減少所能預期的幅度。但這要持保留態度，因為患者實際攝取的碳水化合物，與他們輸入幫浦的碳水化合物數據可能會有所出入。而我們分析的依據是輸入到幫浦裡的數據，這是該分析的限制之一。但我們的發現是，胰島素的減少量可能遠大於單純進食量的減少。 提問（Gary 追問）： 您提到大約有一半的胰島素減少與藥物本身的影響有關，但當人們體重減輕時，他們的胰島素敏感度也會改善。您會將其外推到碳水化合物比例或矯正係數（correction factor）的調整上嗎？ Janet 回覆： 我們目前正在研究一個用於預測胰島素敏感度的預測方程式。結果顯示，使用 Semaglutide 確實能改善估計的胰島素敏感度。目前還有一個 RO1 計畫正在進行，我們正在執行高胰島素正常血糖鉗夾試驗（hyperinsulinemic euglycemic clamps），以更直接地觀察胰島素敏感度的變化。我想我們很快就會有更好的答案。 Viral 補充： 還有一點，這些都是自動胰島素輸送系統（AID system）。在並非所有的 AID 系統中，改變矯正係數都會對自動化運算產生實質意義的改變。這就是為什麼很難去分析患者改變了多少矯正係數，因為各種 AID 系統的演算法都不同。因此，Janet 試圖透過建立胰島素敏感度模型來進行分析，這會比直接看幫浦的數據來得更乾淨、更準確。
COSMOS 世代中的 T1D 與 T2D 分類
提問： 請問 Francisco，在您進行的 COSMOS 分析中，是否有人同時被標記為第一型（T1D）和第二型（T2D）糖尿病的編碼？您是如何處理這類個案的？ Francisco 回覆： 我們使用的是 Hui Zhao 發表在《Diabetes Care》上的一套演算法，專門用來處理數據和 T1D 的診斷標準。這是一套經過病歷審查驗證的演算法。如果您對這類研究方法有興趣，可以發送電子郵件給我，我可以分享這篇論文和具體的判斷標準給您。
T2D 患者的血酮狀況與腸胃道副作用的劑量依賴性
提問： 有關第二型糖尿病患者使用 SGLT2 抑制劑時的血酮濃度的問題。Ahmad，您在該世代中有相關數據嗎？ Ahmad 回覆： 不，我們沒有。 主持人補充： 雖然不是我們的數據，但 David Inabnet 的團隊最近在 DTT 上發表了一項研究。結果聽起來，這些 T2D 患者的血酮濃度很容易上升到 1 mmol/L 並維持在該濃度，但這並不會引起任何症狀。我對該數據的廣泛解讀是，第二型糖尿病患者中那些無症狀的血酮濃度上升，在臨床上可能並不具有重大意義。 提問： 請問 Viral，腸胃道（GI）不良事件的發生率是否具有劑量依賴性（dose dependent）？ Viral 回覆： 答案是沒有。大多數的腸胃道不良事件都發生在「第一次注射」期間。我們報告的其中一起嚴重不良事件（SAE），實際上就是在該患者第一次注射後發生的，但該名患者最終仍以 1 毫克的最終劑量完成了整個臨床試驗。因此，如果你能撐過最初的四到八週，之後應該就完全沒問題了。
在正常 BMI 的 T1D 患者中使用 GLP-1 促效劑的考量
提問（主持人向全體講者提問）： 考量到 GLP-1 對血糖的益處，對於 BMI 小於 30，甚至是 BMI 完全正常的第一型糖尿病患者，有什麼理由「不」使用 GLP-1 受體促效劑嗎？ Francisco 回覆： 我們目前還不知道。它對 A1c 的改善相對溫和，不會非常巨大。當患者開始減重並進入具有風險的體重過輕區域時，你還能將劑量調到多高？這是一個非常重要的問題，因為患者想使用這些藥物是為了不想變胖，即使他們的 BMI 只有 22 或 23。這絕對是我們未來需要學習並提供最佳治療指引的地方。 Viral 回覆： 從純粹的臨床經驗來看（請當作參考而非嚴謹證據），一些非常有動機、即使 BMI 正常的患者，他們希望將目標範圍內時間（Time in Range, TIR）達到 80% 甚至 85%。我們團隊已經成功地使用了非常低劑量的 Semaglutide（甚至低於 0.25 mg）和 Tirzepatide（低於 2.5 mg）來達成這個目標。即使在這麼低的劑量下，你仍然可以看見顯著的血糖改善效果。在我們的試驗中，平均血糖的下降和 TIR 的改善，大多發生在最初四週使用 0.25 毫克的第一個劑量時。在那之後，血糖的改善幅度就變得非常平緩了。我認為，極低劑量就能產生血糖效應，你需要更高的劑量才能達到減重效果。所以對於那些想要達到極佳 TIR 的人，我會使用非常低的劑量。 Janet 回覆： 我的顧慮是，體重較輕的人發生腸胃道副作用的風險可能較高（有研究顯示如此）。但從改善血糖指標與心血管風險因子的角度來看，這些改變在用藥非常早期就會發生。因此，即便患者不需要減重，可能還是能從中獲益。 觀眾補充： 我們不能忽視這對患者「生活品質（quality of life）」的益處。對於大多數 T1D 患者來說，因為缺乏胰澱素（amylin）荷爾蒙，導致他們一天 24 小時都處於飢餓狀態，這並不好受。這是一個必須被考慮進去的生活品質效益，即使你沒有在 TIR 或 A1c 上看到顯著的數據改善。 專家補充： 我來劇透一下，我們目前正在進行一項研究，針對 T1D 患者（包含 BMI 23 及以上的人）使用最低劑量的 Tirzepatide。結果非常非常令人振奮，這支持了 Viral 剛剛說的：最低劑量就能大幅提升血糖控制，同時能讓體重保持在受控的狀態。研究目前進行到一半，希望很快就能公布數據。
主持人結語： 那麼，我們今天的議程就到此結束。非常感謝大家在週五晚上留下來參與，感謝你們的關注，也謝謝所有講者帶來精彩的演講！