ADJUST T1D 研究：Semaglutide 合併 AID 的試驗設計與血糖結果

大家晚安，各位好。我是 Francisco Pasquel，與 Jen Cher 共同擔任本場次的主持人。本場次的主題是關於自動胰島素輸送系統（Automated Insulin Delivery, AID）的輔助療法。我很榮幸為大家介紹第一位講者，來自印第安納大學的 Viral Shah 醫師，他將為我們發表 ADJUST-T1D 研究的血糖結果設計。相信在座許多人都知道他在這個領域做出了非常出色的貢獻，我很期待聆聽這場演講。

ADJUST-T1D 研究背景與臨床痛點

謝謝 Francisco。我知道這可能是大家聽到的第五或第六場關於第一型糖尿病使用 GLP-1 的演講了，你們可能會覺得一再聽到這個主題有點無聊，但我保證不會佔用大家太多時間。

首先，我想請問在座的臨床醫師：有多少人會在第一型糖尿病患者身上使用 GLP-1？請舉手。很好。那麼，有多少臨床醫師對於在第一型糖尿病患者身上使用 GLP-1 感到有些猶豫？請舉手。有一些。好的，太棒了，接下來我會向大家展示相關數據，這或許能幫助釐清疑慮。

在利益衝突聲明方面，本研究由 Breakthrough T1D 贊助，並由諾和諾德（Novo Nordisk）透過研究者發起試驗計畫提供藥物與安慰劑。諾和諾德希望我在此大聲聲明：這純屬我個人的意見，與他們無關。此外，這項研究的結果已經發表於 2025 年 6 月 23 日的《新英格蘭醫學期刊：證據》（NEJM Evidence）上。今天我將簡短介紹研究設計與已發表的血糖結果，接著將由 Janet Snell-Bergeon 博士接續探討本研究中收集到的、更令人感興趣的心血管替代性指標結果。

關於我們為何要進行這項研究，我想不需要贅述太多。我們都知道，AID 系統確實是第一型糖尿病的標準照護，每位患者都應該獲得 AID 的選項。然而，儘管使用了 AID，仍有許多患者（僅 30-50% 能達標）無法達到建議的理想血糖目標（即糖化血色素 A1c < 7% 或目標範圍內時間 TIR > 70%）。因此，我們需要 AID 以外的輔助療法。

我非常喜歡 Boris Kovatchev 在開幕典禮演講中提到的「兩條路徑」概念，我認為這兩條路徑有交會的潛力：一條是工程學路徑，專注於胰島素的輸送；另一條則是改變新陳代謝的路徑，這可以透過藥物、細胞療法或基因療法來實現。此外，現在第一型糖尿病患者的肥胖盛行率與一般人群非常相似，他們不再只是傳統印象中「瘦弱」的第一型糖尿病患者，其過重與肥胖的比例與常人無異，這也使得他們面臨更高的心血管風險。這正是本研究的核心前提。

試驗設計與收案條件

這是一項標準的隨機對照試驗（RCT）。主要的收案條件包括：患有第一型糖尿病的成年人（病史大於 1 年）、在試驗前已使用當時市面上可取得的 AID 系統至少三個月，但仍未達到 A1c 小於 7% 的血糖目標（A1c 介於 7-10% 之間），且身體質量指數（BMI）大於或等於 30 kg/m²。簡而言之，就是針對血糖未達標的第一型糖尿病合併肥胖患者。

試驗設計非常簡單，受試者被隨機分配接受 Semaglutide 或安慰劑治療（總收案人數 72 人，以 1:1 比例隨機分配，每組 36 人）。這是一項雙盲試驗，因此研究人員和患者都不知道自己使用的是藥物還是安慰劑。

根據仿單標示，我們從 0.25 毫克的劑量開始；四周後，劑量增加到 0.5 毫克；再過四周，劑量增加到 1 毫克，然後維持 1 毫克的劑量直到六個月試驗結束（包含 8 週的劑量滴定階段與 18 週的維持階段）。試驗中保有一定的彈性，例如，如果患者出現較明顯的腸胃道不良反應需要降階劑量，這是被允許的；但我們仍建議所有人盡可能將劑量提升至 1 毫克，而絕大多數患者在試驗結束時都維持在 1 毫克的劑量。

我們評估了第六個月與基線相比的血糖結果與關鍵次要指標。此外，在參與試驗的四個中心裡，有兩個中心收集了心血管替代性指標的數據，這部分將由 Snell-Bergeon 博士稍後說明。

參與者基線特徵

在這些受試者的基線特徵方面，兩組在年齡和糖尿病病程上有一些微小的差異。被隨機分配到 Semaglutide 組的患者，其糖尿病病程大約長了兩年（23.4 年 vs. 21.9 年），年齡也稍長一些（41.4 歲 vs. 38.9 歲），但除此之外，兩組之間沒有具臨床意義的差異。兩組的女性比例大約在 55% 到 61% 之間，基線體重約為 99.5 公斤（Semaglutide 組）與 104.5 公斤（安慰劑組），BMI 則落在 34.7 到 36.0 之間。

如果您感興趣的話，當時市面上有三款 AID 系統，而受試者使用的系統分佈反映了當時我們招募這群患者時的實際使用情況：大約 63-69% 使用 Tandem，13-22% 使用 Omnipod 5，13-16% 使用 Medtronic。每日總胰島素劑量大約是 73 單位，或者說如果您想知道每公斤劑量的話，大約是 0.7 單位/公斤。

主要療效指標（Primary Outcome）

我認為這是第一個在設計時就將「第一型糖尿病患者真正想要什麼」納入考量的試驗。你可以擁有非常好的目標範圍內時間（Time in Range, TIR），但如果低於目標範圍時間（Time Below Range, TBR）也增加了，那並不理想；同樣地，如果你 TIR 很好、TBR 也很低，但體重卻增加了，那也不好。

因此，我們的主要療效指標是一個複合指標，患者必須同時滿足三個條件，缺一不可：

TIR 大於 70%
TBR 小於 4%
體重比基線減輕至少 5%

結果顯示，在 Semaglutide 組中有 36% 的參與者達到了這個主要終點，而安慰劑組則是 0%（P值 < 0.001）。在我看來，如果從「需治療人數（Number Needed to Treat, NNT）」的角度來看，這個數字非常低，NNT 僅為 2.7。這意味著每治療 2.7 個人，就會有 1 個人因為使用 Semaglutide 而達到這個嚴格的複合指標。我認為這是非常強而有力的數據。

次要療效指標：糖化血色素（HbA1c）與連續血糖監測（CGM）指標

在關鍵次要指標方面，我們看到了 A1c 的顯著下降。我想特別強調 A1c 的一個問題——我知道 FDA 非常看重 A1c，但你可以從圖表上看到，在第 20 週到第 26 週之間，A1c 出現了下降，但同期的 TIR 卻沒有任何改變。我不知道發生了什麼事，就只有 A1c 改變了，這也縮小了兩組之間 A1c 的平均差異（調整後的組間差異為 -0.3%，95% CI 為 -0.6 到 -0.05）。但整體而言，這組患者的 A1c 仍有相當顯著的降幅。請記住，Semaglutide 組的基線 A1c 大約是 7.8%，因此能下降 0.8% 是一個非常巨大的進步。

在 CGM 指標方面，結果完全符合預期。我們觀察了目標範圍內時間（TIR）、嚴格目標範圍內時間（Time in Tight Range, TITR），以及第一級和第二級的高於目標範圍時間（Time Above Range, TAR）。Semaglutide 顯著改善了 TIR 與 TITR，並降低了 TAR。

具體來說，Semaglutide 組在 26 週時，TIR 從基線的 56% 提升至 67%，TITR 從 29% 提升至 39%；而第一級 TAR 從 29% 降至 23%，第二級 TAR 從 15% 降至 10%。相比之下，安慰劑組的 TIR 僅從 59% 微幅變動至 61%。

對我來說最有趣的是，TIR 的改善絕大部分歸功於 TITR 的增加。這意味著，與安慰劑組相比，使用 Semaglutide 後，多數的餐後血糖波動幾乎都被「壓縮」進了這個嚴格的目標範圍內。

體重減輕效果與趨勢

體重下降的結果也在預期之中。基線體重接近 100 公斤，而 Semaglutide 組與安慰劑組之間的調整後組間差異在第 26 週時達到了 -8.8 公斤（95% CI 為 -10.6 到 -7.0）。這大約相當於 9% 到 10% 的體重減輕。

但我想指出一個重點：如果你觀察 A1c 的變化，最大的效益大約發生在前 8 週，之後就趨於穩定，特別是在 20 到 26 週之間幾乎沒有差異。然而，在體重方面，我們並沒有看到停滯期（plateau）。這意味著，如果我們將試驗再延長三個月，體重很有可能會繼續下降。結論是：血糖效應很早就穩定下來了，但減重效應會持續進行，且與劑量相關。

胰島素劑量減少與中介分析（Mediation Analysis）

那麼胰島素劑量的減少情況如何呢？平均而言，與安慰劑組相比，使用 Semaglutide 的第一型糖尿病患者其胰島素劑量減少了將近 30%。（根據發表於《Diabetes Care》2026 年的數據，第 26 週時總胰島素劑量減少 23%）。

大部分的胰島素減量來自於餐後（Bolus，減少 31%），而非基礎劑量（Basal，減少 16%）。這非常合理，但也請持保留態度來看待這個現象：這些患者都使用了 AID 系統，而 AID 系統會自動調節基礎劑量。當你打的餐後胰島素變少時，AID 系統可能正在相應地調整基礎率，這就是為什麼你看到的基礎劑量降幅不如餐後劑量降幅來得大。

我們也探討了胰島素劑量的減少，究竟是因為體重減輕造成的，還是有其他原因？為此我們進行了中介分析（Mediation Analysis），也就是評估體重減輕與其他因素的貢獻比例。

結果顯示，在第 4 週時，體重減輕的幅度非常小，幾乎沒有。因此，前四周體重減輕對胰島素減量的貢獻度只有 17%，而高達 83% 純粹是藥物的直接作用。當然，這可能包含了許多其他效應。我個人並不是中介分析的超級粉絲，因為在第 26 週時，體重減輕非常顯著，所以體重減輕的貢獻度在那時自然變得高得多（第 26 週時，藥物直接作用佔 48%，體重減輕佔 52%）。

但如果你從頭看到尾，我認為 Semaglutide 對血糖的早期影響並不依賴於體重減輕。這是一種代謝效應，可能是因為它影響了 Beta 細胞功能、胰島素敏感性或其他因素，並且這種效應會持續存在。當然，隨著時間推移體重下降，這就是為什麼你會在後期看到數據貢獻比例出現這樣的變化。

安全性與不良反應

在安全性方面，這款藥物相當安全。試驗期間我們沒有觀察到任何糖尿病酮酸中毒（DKA）事件，兩組發生嚴重低血糖的比例也很相似（兩組皆為 2 名患者，佔 5.5%）。

一如預期，Semaglutide 組的腸胃道（GI）不良事件多於安慰劑組（Semaglutide 組有 52.8% 的患者報告腸胃道事件，而安慰劑組為 25%；整體不良事件發生率分別為 72.2% 與 47.2%）。這是意料之中的事，但我們沒有遇到任何重大的嚴重不良事件（SAE）。Semaglutide 組僅發生 1 例 SAE（佔 2.8%），且起因是腸胃道問題，而非嚴重低血糖或 DKA。

演講的最後，我要大聲感謝 Breakthrough T1D 相信這項試驗、提供資金，並相信這個理念——因為我們確實需要在第一型糖尿病患者身上採取胰島素以外的措施，以達到理想的治療目標並改善心血管風險。同時也要感謝諾和諾德為這項隨機對照試驗提供所需的藥物與安慰劑。非常感謝大家。

結語與下一場演講介紹

(主持人 Francisco Pasquel)：好的，謝謝 Viral。我們將把提問時間留到最後。提醒大家，在聆聽的過程中，請透過應用程式提交您的問題；線上的觀眾也可以透過應用程式提問。我們希望確保稍後有充分的時間來進行 Q&A。