FREEDOM 2 隨機對照試驗：連續血糖監測在第 2 型糖尿病合併基礎胰島素治療的最新見解

主持人介紹 Emma Wilmot 教授，她設計並執行了這項剛完成的研究，這是該研究的首次報告。Emma 教授感謝主席與在場來賓，並代表共同研究者 Lalali Ramanath 博士以及全英國的研究團隊，首次發表 FREEDOM 2 隨機對照試驗 (Randomized Controlled Trial) 的結果。

研究背景與動機

在臨床上，越來越多醫療人員需要照護使用合併療法的患者，試圖幫助他們達到血糖目標。我們常看到患者同時使用 SGLT2 抑制劑、GLP-1 受體促效劑，並經常搭配基礎胰島素 (basal insulin)。然而大家也清楚，儘管使用了合併療法，許多人仍然難以達到那些難以捉摸的血糖目標。

此外，糖尿病領域發展迅速，不僅在科技上，治療藥物的版圖也日新月異。目前我們對於在這些現代第 2 型糖尿病療法之上，加上連續血糖監測 (CGM) 所帶來的影響，了解仍然有限。同時，儘管 CGM 技術的相關研究非常豐富，我們對於 CGM 如何改善血糖結果背後的關鍵行為改變，了解依然不夠深入。

試驗目的與設計

因此，FREEDOM 2 隨機對照試驗的主要目的，是探討對於血糖控制不佳的成人患者，使用具備即時連續血糖監測 (real-time CGM) 功能的 FreeStyle Libre 3，與傳統的自我血糖監測 (SMBG) 相比，是否能在 16 週內改善糖化血色素 (HbA1c)。

這是一項在英國進行的研究，涵蓋了初級與次級照護的 24 個試驗中心。我們招募了已建立基礎胰島素治療，並合併使用 SGLT2、GLP-1 或 GIP/GLP-1 受體促效劑，且 HbA1c 介於 7.5% 至 11% 之間的第 2 型糖尿病成人患者。

參與者進入試驗後，以 2:1 的比例隨機分配至 CGM 組或常規照護組。在第一階段的前四個月中，患者可以自行調整胰島素劑量並改變生活型態。如果四個月後仍未達到血糖目標，臨床醫師將介入協助，引入額外療法以幫助他們達標。此外，對照組也設有四個月的選擇性延伸階段。

評估指標與參與者基準線特徵

試驗的主要評估指標是 16 週時兩組間的 HbA1c 差異，關鍵次要指標則是 32 週時的 HbA1c。我們也設定了一系列次要評估指標，包含 CGM 數據指標、由加速規 (accelerometer) 取得的客觀身體活動數據、胰島素與其他藥物的劑量變化、安全性結果、病患自評結果 (Patient-Reported Outcomes, PROMs)，此外 Cath Barnard-Kelly 教授也進行了質性訪談。

這是一項大型的 CGM 研究，我們共篩檢了 469 人，最終隨機分配了 303 位參與者，其中介入組 198 人，常規照護組 105 人。

在基準線數據方面，參與者的平均年齡為 61 歲，三分之二是男性，BMI 落在肥胖範圍，且罹患糖尿病的時間很長，這反映在他們的多項共病與併發症上。參與者中有 84% 為白人，三分之一來自英國最貧困的地區，另有三分之一擁有大學或以上學歷。

基準線的用藥情況顯示，參與者平均使用 34 單位的胰島素。87% 使用 SGLT2 抑制劑，86% 使用二甲雙胍 (Metformin)；整體而言，他們通常需要至少兩種藥物來協助管理糖尿病。符合我們的收案標準，有 87% 的人使用 SGLT2，四分之一使用 GLP-1，19% 則是兩者併用。

在基準線的血糖結果方面，兩組的 HbA1c 匹配良好，皆為 8.8%，且每天大約進行兩次指尖採血。基準線的目標範圍內時間 (Time in Range, TIR) 為 40%，低血糖發生率很低，低於目標範圍時間 (Time Below Range) 僅為 0.5%。

主要評估指標：HbA1c 的改善

在主要評估指標 HbA1c 的變化上，介入組的 HbA1c 從 8.8% 降至 8.1%，而對照組則降至 8.6%。在最初四個月（即患者自我管理與最佳化胰島素劑量的階段），兩組間的 HbA1c 差異達到了 0.6%。

進入下一個由醫師支援、可引入新療法的階段後，介入組進一步改善至 7.8%，對照組則為 8.3%，兩組間的 HbA1c 差異維持在 0.5%。

觀察四個月時的達標率，介入組在達到 HbA1c 小於 8%、7.5% 及 7% 的目標上，表現始終優於對照組。到了八個月時也觀察到類似的趨勢：介入組有 62% 的人 HbA1c 小於 8%，39% 小於 7.5%，20% 小於 7%。

在降幅的程度方面，四個月時，介入組有 65% 的參與者 HbA1c 降低超過 0.5%，41% 降低超過 1%，兩組間有顯著差異。到了八個月時，介入組有一半的參與者 HbA1c 降低超過 1%，70% 降低了至少 0.5%。

感測器數據指標與安全性

在感測器數據指標方面，介入組的目標範圍內時間 (TIR) 從基準線的 39.7% 增加到 54%，兩組間的 TIR 差異為 10.4%。這種改善持續存在，到了八個月時 TIR 進一步提升至 60%，兩組間差異達 10.6%。

令人安心的是，這些血糖結果的改善並未以增加低血糖為代價。第一級與第二級低血糖的發生率在基準線時就很低，並在整個試驗期間保持在低點。

從動態血糖分佈圖 (Ambulatory Glucose Profile, AGP) 來看，四個月時介入組呈現更有利的數據分佈，特別是在夜間時段的血糖分佈有顯著改善。到了八個月時，不僅夜間持續改善，日間的數據分佈也比對照組更加理想。

探討成效背後的機制

這些成效是如何達成的？我們首先探討藥物變化的影響。有趣的是，在最初四個月的自我管理階段，兩組在胰島素劑量（無論是總單位數或每公斤單位數）上並沒有差異；到了八個月時，胰島素劑量依然沒有組間差異。至於啟動新的非胰島素降糖藥物，在前四個月比例非常低；到了八個月時，對照組有 16% 引入新藥，介入組則為 17%，兩者相當。

接著看病患自評結果 (PROMs) 與身體活動。在飲食問卷方面，我們使用英國糖尿病與飲食問卷來調查飲食習慣。結果顯示，四個月時介入組出現顯著的組間差異，顯示他們傾向選擇更健康的飲食選項；然而到了八個月時，兩組間的飲食改變已無差異。

客觀的加速規數據同樣在四個月時顯示出組間差異，介入組在總身體活動量（以毫重力單位測量）有所提升。深入分析細節發現，介入組每天比對照組多出了 12 分鐘的輕度身體活動。但同樣地，到了八個月時，四個月時觀察到的差異已不復見。

在 PROMs 方面，我們觀察到患者在「血糖監測滿意度」與「低血糖信心」上有顯著改善，而「低血糖恐懼」則沒有變化。從 Cath Barnard-Kelly 教授進行的質性訪談中，我們擷取了一些重點回饋：

「這讓生活更容易管理、更正常。」
「這確實影響了我的生活品質。」
「我很焦慮研究結束後無法再使用這項技術。」
「我改變了飲食方式，我以前常在餐間吃零食，但我現在學到了很多關於食物以及食物如何影響血糖的知識。」

安全性結果與結論

在安全性結果方面，介入組有一例因缺血性心臟病導致的死亡，對照組則發生了兩次嚴重低血糖事件，沒有報告其他重大不良事件。

總結來說，FREEDOM 2 隨機對照試驗表明，使用基礎胰島素的第 2 型糖尿病患者，透過使用即時 CGM，能在四個月與八個月時達到臨床與統計學上顯著的 HbA1c 改善。我們也證實了感測器血糖指標與病患自評結果有顯著提升。令人安心的是，這些好處並未增加低血糖的風險，且這些改善不僅在初期的自我管理階段就能觀察到，在後續由臨床醫師支援介入的階段也能持續維持。

最後，感謝促成這項試驗的龐大團隊，包含全英國 24 個試驗中心的眾多研究人員、工作人員、參與者、合作夥伴與專家顧問（包括 Rich Bergenstal），以及由 Rory McCrimmon 教授領導的試驗指導委員會。本週大會還有多場關於 FREEDOM 2 的發表，包含身體活動、CGM 指標、病患自評結果與質性訪談的詳細內容，歡迎大家踴躍參與。

Q&A 問答時間

提問： 感謝 Emma 教授。我認為這項研究最大的優勢之一是納入了初級照護 (primary care) 中心。您能否告訴我們，有多少比例的參與者是來自初級照護機構？

Emma Wilmot 教授： 我們的試驗中心裡有一個是初級照護中心，但我們的招募範圍涵蓋了次級與初級照護。我目前無法憑記憶說出確切的數字，不過大多數參與者是來自次級照護機構。我會再去確認確切的數據並回覆您。非常感謝。