CGM 使用下胰島素治療糖尿病的低血糖風險：哪些不變，哪些可能不同？

現代糖尿病科技使用者的低血糖矛盾現象

在 2014 年至 2019 年間，連續血糖監測（Continuous Glucose Monitoring, CGM）開始被引入接受胰島素治療的第二型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）族群中。首先，正如預期的那樣，早期採用 CGM 的主要都是高風險個案，這反映了當時設備取得的限制。其次，CGM 的使用確實降低了需要醫療介入的嚴重低血糖（Severe Hypoglycemia, SH）發生率，從每年 7.6 次（依據美國 Kaiser 醫療機構的數據圖表顯示基準為 7.8 次）降至 3.2 次，這與先前的數據一致。

然而第三點值得注意的是，即使在後續追蹤中，這個使用 CGM 的群體，其嚴重低血糖風險依然高於未使用 CGM 的群體（後者的發生率為每年 2.2 次）。這表明，儘管 CGM 能大幅降低風險，但可能無法將高風險族群的風險完全降至低風險族群的水平。

第二項研究來自近期發表的挪威國家登記處（National Registry of Norway）數據，在挪威，第一型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）患者可以廣泛取得 CGM。有趣且或許有些違反直覺的是，CGM 使用者自我報告的嚴重低血糖盛行率，反而高於非使用者（根據 NDR-A 包含 18,984 人的數據，CGM 使用者過去一年的嚴重低血糖盛行率為 19.0%，未用者為 13.1%）。一個可能的解釋是，當 CGM 變得廣泛可及時，低血糖風險較低的個案採用意願可能較低，導致最終使用 CGM 的群體中保留了較高比例的高風險次族群。

綜合這些研究可以看出，儘管糖尿病科技的普及取得了進展，但臨床上顯著的低血糖問題在特定次族群中依然是一個重大挑戰。這也突顯了持續進行研究，以進一步描繪這些高風險群體特徵並找出相關風險因子的重要性。

CGM 數據無法準確預測嚴重低血糖風險

從邏輯上來看，既然 CGM 的低血糖指標在常規照護中已經唾手可得，它們理應能作為預測嚴重低血糖風險的便利生物標記（biomarker）。然而，由 Dr. Pradeep Chatterjee 等人參與的英國臨床糖尿病學家協會研究小組（ABCD Study Group）針對超過 15,000 名患者的橫斷面數據顯示，儘管在二級低血糖（Level 2 hypoglycemia）花費至少 1% 的時間與嚴重低血糖在統計上有相關性，但它無法非常準確地預測嚴重低血糖的風險，也無法準確預測「無感低血糖」（Impaired Awareness of Hypoglycemia, IAH）——而正如先前的講者所述，無感低血糖正是引發嚴重低血糖的主要風險因子之一。（ABCD 研究的 ROC 曲線顯示，利用低於目標範圍時間 TBR 偵測無感低血糖的 AUC 僅為 0.598，偵測嚴重低血糖的 AUC 僅為 0.602。）

同樣地，法語區第一型糖尿病學會（SFDT1）對 CGM 指標與嚴重低血糖進行縱向追蹤，也提出了類似的發現（其熱圖分析指出，單靠 TBR 不足以識別嚴重低血糖風險）。感測器偵測到的低血糖（包括二級低血糖），並不能作為嚴重低血糖風險的強力指標。

綜合這些發現，雖然 CGM 數據可用於評估日常的低血糖暴露量，但即使 CGM 指標顯示患者處於低血糖的時間相對較少，臨床上仍必須持續主動篩檢患者的嚴重低血糖風險。此外，CGM 的低血糖指標可能並非最小化嚴重低血糖的理想替代目標（surrogate targets），這更加強調了我們需要在當代糖尿病科技使用者中，找出「可改變的嚴重低血糖風險因子」。

來自 CGM 使用者的真實生活洞察

我們的研究團隊在密西根大學（University of Michigan）針對使用 CGM 的第一型糖尿病成人進行了質性訪談研究（共納入 28 位受試者）。我們刻意招募了在 CGM 偵測低血糖暴露量上處於不同水平的參與者：大約三分之一的人完全沒有二級低血糖時間（0%），三分之一有一些（0.1-0.9%），另外三分之一則有大量的二級低血糖時間（≥1%）。此外，大約三分之一的參與者（39%）患有無感低血糖，且約三分之一（32%）在過去六個月內有嚴重低血糖病史。

基於這些真實生活經驗的數據，我們找出了影響低血糖經驗與管理的四個主要主題：

將症狀置於 CGM 數據之上（Prioritizing symptoms over CGM data）
日常生活中競爭性需求的干擾（Distraction from the competing demands of daily life）
對低血糖管理選擇的擔憂（Concerns about hypoglycemia management choices）
社會因素對管理決策的影響（Social influences on management decisions）

具體來說，雖然 CGM 使用者表示 CGM 的數值和警報提供了有用的資訊，但他們通常仍依賴主觀症狀來確認低血糖，即使他們知道自己可能無法總是察覺到這些症狀。即使在那些信任 CGM 數據的人當中，許多人除非經歷了促使他們進行治療的身體線索（somatic cue），否則不會立即採取行動。

（例如一位 73 歲、近期發生過嚴重低血糖且有無感低血糖的男性體力勞動者提到：「CGM 警報響了六次，但我當時在外面工作，沒有感覺到血糖低。我的問題在於『等待』，我本不該等，但我繼續工作，直到警報持續響且我感到疲倦時，我才回屋內處理低血糖。」）

因此，即使對於擁有即時 CGM 數據的人來說，低血糖症狀的感知仍然至關重要。這些觀察結果與前 CGM 時代（使用血糖機的時代）的發現一致，強調了低血糖病識感在確認客觀數據中的作用。

低血糖病識感（Hypoglycemia Awareness）的關鍵地位

「低血糖病識感對於預防嚴重低血糖的發生非常重要」這個概念，得到了許多觀察性研究的支持。來自學術中心、國家糖尿病登記處以及臨床試驗的特設分析（ad hoc analysis）一致顯示，即使在 CGM 使用者中，無感低血糖依然與嚴重低血糖及感測器偵測到的低血糖相關。（這些研究包含猶他大學、密西根大學、T1D Exchange、ABCD、SFDT1、NDR-A、WISDM 及蘇格蘭國家糖尿病登記處等。）

在此，我要特別強調前面提過的英國 ABCD 研究小組的數據，該數據證明無感低血糖是比感測器偵測低血糖更強的嚴重低血糖預測指標（其預測嚴重低血糖的 ROC 曲線下面積 AUC 達 0.734）。

我們利用美國國家第一型糖尿病患者登記處（T1D Exchange）進行的研究進一步支持了這些觀察，證明無論使用何種方法來評估病識感，無感低血糖與嚴重低血糖之間都存在一致的關聯。發表在《Diabetes Technology and Therapeutics》上的一項針對「純自動胰島素給藥系統（Automated Insulin Delivery, AID）」使用者的次群體分析也顯示，即使在使用這些自動化系統的個案中，低血糖病識感仍然非常重要。

驅動嚴重低血糖的認知與心理因素

在 CGM 時代之前，正如 Stephanie Amiel 教授和 Nicole DeSoisa 博士所發現的，他們找出了導致嚴重低血糖發生的關鍵「低血糖相關認知或信念」。這個概念也得到了神經影像學研究的支持，這些研究顯示，有顯著低血糖病史的個案，在低血糖發生期間，其大腦負責執行功能的區域在活動上會表現出差異。

該研究團隊隨後找出了 12 項與嚴重低血糖相關的核心低血糖態度（即 12 題的「低血糖病識感態度 A2A 問卷」），這些態度可以總結為三個主題：

淡化對低血糖的擔憂（Minimizing concerns about hypoglycemia）
將避免高血糖置於首位（Prioritizing hyperglycemia avoidance，甚至凌駕於避免低血糖之上）
將無症狀的低血糖合理化/常態化（Normalizing asymptomatic hypoglycemic episodes）

我們對 CGM 使用者進行的質性訪談也揭示了類似的模式。經歷過嚴重低血糖或在二級低血糖中花費大量時間的人，通常能認知到低血糖對一般糖尿病患者的危險性，卻往往不認為自己面臨同樣的風險。因此，他們可能會優先考慮其他責任，包括履行職業義務、回應家人/孩子/朋友的需求，或維持日常作息。

治療低血糖的其他障礙還包括：擔心治療會導致高血糖、擔心治療食物帶來的健康或牙齒問題，或是心理上將治療食物與過去不舒服的低血糖事件連結在一起。（例如一位處於二級低血糖時間達 2.8% 的 20 歲女性表示：「當我早上醒來發現低血糖時，我通常會等到吃早餐時才處理……我不想一早起來就喝果汁，那會讓我感覺很奇怪。」）

我們在密西根大學針對使用 CGM 的第一型糖尿病成人進行的 A2A 問卷調查研究，也得出了吻合的結果（該研究納入 289 位 T1D 的 CGM 使用者，其中 61% 使用 AID 系統）。具體而言，「將避免高血糖置於首位」的態度與蓄意過量注射胰島素有關，進而增加了嚴重低血糖的風險。此外，「淡化對低血糖的擔憂」（通常反映在不承認自己在二級低血糖期間無法正常運作）與長時間處於低血糖發作狀態有關。

Hypo-RESOLVE 聯盟的最新洞見

我想強調一項來自 Hypo-RESOLVE 聯盟的近期研究，由 Dr. Rufus、Jane Speight 以及在座的許多共同作者所領導。這項研究找出了與低血糖相關的四個主要思想、感受和行為領域：

低關注度（Low concern）：（例如：「低血糖不會讓我很擔心，這只是必須忍受的事情之一。」）
低血糖倦怠（Hypoglycemia burnout）：（例如：「當我發生低血糖時，我就是不想處理它；生活中的其他壓力有時讓處理低血糖變得太困難。」）
忽略警訊（Missing cues）：（例如：「我會忽略微小的症狀，直到為時已晚。」）
延遲治療（Delayed treatments）：（例如：「我忽略警告標誌，想著『等一下』再處理，因為被其他事情分心了。」）

這份問卷捕捉了與低血糖病識感、信念、心理困擾以及導致臨床顯著低血糖的後果行為相關的構念，為減輕低血糖的介入措施提供了明確的目標。

降低低血糖風險的介入措施與社會因素

我們有來自介入端的證據嗎？正如前一場演講中提到的，Dan Amiel、Simon Heller、Choudhary 博士及其同事進行了 HARPdoc 試驗，比較了「血糖病識感訓練（Blood Glucose Awareness Training, BGAT）」（側重於改善低血糖病識感）與「HARPdoc」（針對不健康的低血糖認知）的有效性。

我們針對 CGM 使用者進行的事後次群體分析（同樣發表於《Diabetes Technology and Therapeutics》）證明，即使在 CGM 使用者中，這兩種介入措施都能減少嚴重低血糖（BGAT 組 n=25，HARPdoc 組 n=20，兩組在 12 個月與 24 個月後的嚴重低血糖事件數均有顯著下降）。此外，HARPdoc 介入措施還有助於減輕與糖尿病相關的心理困擾。

我們針對 CGM 使用者的訪談研究也強調了社會因素在低血糖管理中的重要性。韓國最近的一項研究顯示，對第一型糖尿病的「感知社會污名（perceived social stigma）」可能會顯著影響低血糖的自我管理。幾乎所有報告低社會污名的人，都達成了二級低血糖時間小於 1% 的目標；相反地，所有二級低血糖時間佔比達 1.5% 或以上的參與者，都感受到了高度的社會污名。（使用 DSAS-1 污名化評估量表的研究顯示，處於最高污名化層級的患者，其低於 54 mg/dL 的時間比例明顯較高。）

雖然這需要在不同的文化背景下進行重複驗證，但這些發現表明，創造一個更具低血糖意識且支持性的社會環境，對於促進社交場合中有效的自我管理可能是不可或缺的。

接受胰島素治療的第二型糖尿病（T2D）患者的低血糖風險

隨著領域的進展，我們在定義 T1D 的 CGM 使用者減輕臨床顯著低血糖的治療目標上取得了進展。那麼，我們該如何進一步減少接受胰島素治療的第二型糖尿病（T2D）患者的低血糖風險？即使使用了先進的糖尿病科技，他們仍然承受著大約原來一半的風險，且風險水平依然高於低風險族群。（法國 Guerci 等人的研究也指出，14,147 名 65 歲以上使用胰島素的 T2D 患者在啟用 FreeStyle Libre 後，12 個月與 24 個月的急性糖尿病事件分別下降了 15% 與 43%，但風險依然存在。）

我們進行了一項問卷調查和病歷回顧研究，探討接受胰島素治療的 T2D 患者的風險因子。據我們所知，這是迄今為止關於該族群低血糖風險因子的唯一已發表證據。我們招募了在 2022 年至 2023 年間於密西根大學就診、有醫療記錄確診為 T2D 且積極使用胰島素的患者。（研究最初篩選了 777 位成人，最終分析了 304 位使用 CGM 超過一年的患者，其中 60% 併用長效與速效/短效胰島素。）

我們可以看到，大約一半接受胰島素治療的 T2D 患者正在使用 CGM，這與 2014 年至 2019 年 CGM 剛引入時不到 1% 的比例形成強烈對比。雖然大多數 CGM 使用者已經使用至少一年，但該群體中有四分之一是在不到一年前開始使用的，顯示在三級醫療中心接受照護的患者中，CGM 的使用率正在持續且快速地擴張。

在我們的世代研究中，我們發現使用 CGM 至少一年的參與者中，有 40% 報告在過去一年內經歷過嚴重低血糖（其中 33% 經歷過 2 次以上）。雖然我們的調查可能吸引了低血糖風險較高的個體參與，但這種高盛行率為我們計畫中識別低血糖風險因子的分析提供了統計檢定力。

有趣的是，許多歷史上的嚴重低血糖風險因子——例如糖尿病病程、無感低血糖、年齡、性別、糖化血色素（HbA1C）、糖尿病自我管理知識、eGFR、種族、家庭收入與 BMI——都不再與嚴重低血糖顯著相關，這表明 CGM 可能減輕了這些傳統風險因子的影響。

相對地，某些導致嚴重低血糖風險的生理和心理因素浮現了出來。值得注意的是，未使用任何「非胰島素糖尿病藥物」的個體，其嚴重低血糖風險較高。這暗示著 β 細胞的流失以及隨之而來對非胰島素療法的無反應，即使在使用 CGM 的情況下，也會提升低血糖風險。此外，無益的低血糖信念（例如將無症狀低血糖合理化，或將避免高血糖置於首位）也與嚴重低血糖相關，突顯了心理行為維度在胰島素治療 T2D 患者低血糖風險中的重要性。這些發現還需要其他研究團隊的進一步確認。

過去十年的經驗總結與未來展望

回顧過去十年，隨著我們擴展了對 CGM 及其他科技在減少 T1D 和胰島素治療 T2D 患者低血糖方面作用的理解，我們學到了什麼？

CGM 的使用不會自動賦予低風險，沒有使用 CGM 也不能自動代表高風險。
CGM 衍生的低血糖指標可能不是預測嚴重低血糖的敏感標記，也不應作為旨在最小化低血糖介入措施的唯一強大目標。
在第一型糖尿病（T1D）患者中，無感低血糖以及與低血糖相關的認知和行為因素，仍然是極具潛力且可行動的治療目標。
在接受胰島素治療的第二型糖尿病（T2D）患者中，CGM 似乎減輕了許多傳統風險因子，但 β 細胞衰竭以及與低血糖相關的認知和行為因素，可能在高風險個體中扮演主要角色。

展望未來，地平線上可能會有什麼？

首先，來自國際 CLEAR 研究的介入證據即將發布，該研究比較了旨在改善低血糖病識感、解決低血糖相關認知並增強低血糖自我管理的糖尿病科技介入措施的效果。其次，我們需要更多研究來識別並確認接受胰島素治療的 T2D 患者的低血糖風險因子（釐清哪些因素不再重要，哪些仍然關鍵）。第三，隨著糖尿病科技持續進步，我們必須思考：更自動化的科技（如多荷爾蒙閉環系統 Multi-hormone closed loop systems）或改善反調節反應（counterregulatory responses）的藥物，最終是否能減少甚至消除對其他介入措施的需求？或者，胰島細胞移植（islet transplantation）是否能變得更容易取得且無風險，從而解決低血糖甚至糖尿病的問題？最後，我們也需要考慮 T1D 和接受胰島素治療的 T2D 以外的族群，包括患有糖尿病的老年人以及使用磺醯尿素類藥物（sulfonylurea）的個體。

我要藉此機會感謝 ATTD 給予我這個機會和榮幸，向在座推動糖尿病和低血糖照護進步的各位發表演講。非常感謝大家的聆聽。