Negative Pre-Meal NetIOB and Large Meals Are Associated with Higher Postprandial Excursions in AID Users with Type 1 Diabetes

講者：Dessi P. Zaharieva, PhD, CEP, CDCES，Stanford University School of Medicine。此報告為 ADA Presidents’ Select Abstract 1065-OR，使用 T1DEXI dataset，分析 141 位成人第一型糖尿病 AID 使用者、8,031 筆 meal events。

開場、揭露與研究背景

Dessi Zaharieva 以「什麼是 net insulin on board（NetIOB），以及為什麼它重要？」作為本演講的核心問題。她先指出，許多現行的 insulin on board（IOB）演算法或資料分析方式，會忽略 basal insulin delivery 的變化；也就是說，傳統 IOB 主要追蹤的是近期 bolus 後仍在體內作用的 insulin，而沒有完整反映 AID 系統持續調整 basal rate 後所造成的真實 circulating insulin 狀態。

揭露事項包括：Speaker’s Bureau：Dexcom Inc.、Medtronic、Insulet Corporation；Advisory Board：Enhance-d、The Glucose Never Lies、Tidepool；Research Support：The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust。

NetIOB 概念曾由 Riddell MC、Lewis DM、Turner LV、Lal RA、Shahid A、Zaharieva DP 於 2025 年在 JDST 發表／整理為 “Refining Insulin on Board with NetIOB for Automated Insulin Delivery”。

NetIOB 的概念：不只看 bolus，也要看 basal deviation

傳統 IOB 通常只計算「近期 bolus 後仍在體內作用的 rapid-acting insulin」，作用時間大約落在 3–6 小時。這在開放式或傳統 pump 使用情境中或許有一定價值，但在 automated insulin delivery（AID） 系統中，演算法會持續增加、減少或暫停 basal insulin。若只看 bolus IOB，就會忽略 AID algorithm 對 basal insulin 的大量即時調整，也就無法呈現較接近生理狀態的「體內可用 insulin」。

Zaharieva 將 NetIOB 定義為一個較新的概念：它代表 所有 insulin action 的總和，也就是比較「完整」或較符合生理的 insulin availability 圖像。簡化來說，NetIOB 可理解為：

NetIOB = Bolus IOB − Basal Deviation IOB

換句話說，NetIOB 不只考慮 bolus insulin，還會把 basal delivery 相對於原訂 scheduled rate 的偏差納入。若 basal delivery 被 AID 系統降低或暫停，這會形成 insulin deficit；若只看傳統 bolus-only IOB，這個 deficit 很可能完全看不到。

她強調，這種更完整的 IOB 描述，不只是運動決策時重要，也可能對餐前 bolus、餐後高血糖與 postprandial excursion 有重要影響。

Negative NetIOB：為什麼 IOB 會變成「負的」？

接著，Zaharieva 引入另一個容易讓人疑惑的概念：negative NetIOB。乍看之下，IOB 怎麼會是負值？她解釋，這可能發生在 pump 長時間暫停、或 basal insulin 被降到低於原訂 scheduled rate 的情況。當 basal insulin 持續低於原本應給的量，患者在進入下一餐時可能其實是處於相對 insulin-deficient 的狀態。

傳統 IOB 若只看 bolus，可能會顯示「0 U」，讓使用者或臨床人員以為此刻沒有 active insulin、也沒有額外問題；但 NetIOB 會揭露：這個人其實不是單純「沒有 bolus IOB」，而是因為前面一段時間 basal 被減少或暫停，累積出一個 負向 insulin balance。

Zaharieva 特別指出，AID systems 會持續調整 basal rates；若不把這些調整納入，臨床醫師與演算法都可能低估真實 insulin deficit，進而造成 under-bolusing，最後導致 postprandial hyperglycemia。

傳統 IOB 的誤導範例：Active Insulin Time 設太短時，看起來 IOB 歸零但生理上並非如此

為了說明傳統 IOB 可能造成的錯誤解讀，她用 active insulin time（AIT） 舉例。AIT 指的是 rapid-acting bolus insulin 在體內仍有作用的時間。在某些商用 AID 系統中，使用者可以調整 AIT，但並非所有系統都允許。

她舉了一個運動前情境：假設使用者把 AIT 設為 2 小時，在運動前的一餐打了 bolus，並依照 guideline 在運動前 2 小時設定 exercise target。到了真正開始運動時，AID 或 pump 顯示 IOB 為 0 U，但從生理角度來看，體內循環 insulin 不可能真的完全為零。這就是傳統 IOB 在某些情境下的 misrepresentation：數字上看起來 active insulin 已經消失，但真實 insulin action 仍可能存在。

示意圖中以商用 AID 介面呈現 AIT 可設定為 2:00 hr、3:00 hr 或 4:00 hr，並顯示在不同時間點 active insulin 可能從 4.2 U、4.1 U 變為 0.0 U；此例用來凸顯「介面顯示的 IOB」不一定等於「實際生理 circulating insulin effect」。

研究目的：餐前 NetIOB 是否與餐後血糖結果相關？

本研究的重點不是運動本身，而是要評估：在真實世界 AID 使用者中，pre-meal NetIOB——也就是同時整合 bolus 與 basal deviations 的餐前 insulin availability——是否與餐後 glycemic outcomes 有關。

主要 outcome 包括：

Postprandial glucose excursion，即餐後血糖上升幅度；
Time to peak glucose；
Adverse outcome rates，也就是稍後定義的餐後不良血糖結果比例。

研究問題可簡化為：在一餐開始時，NetIOB 的狀態——negative、neutral 或 positive——是否會影響後續 3 小時內的血糖尖峰、上升幅度與高血糖暴露？

NEXT open-source portal：重新計算 AID 資料中的 NetIOB

Zaharieva 接著展示團隊正在開發的一個 open-source portal，名稱為 NEXT：NetIOB & EXercise Toolkit for Type 1 Diabetes。這個工具將用於未來的 research pilot trial。她說明，團隊使用此平台，將商用 AID 系統中的 insulin-dosing data 重新計算，使得畫面左上角顯示的是「最新時間點的 actual NetIOB」，而不是傳統 bolus-only IOB。

她展示一個 24 小時圖，上方是 insulin data，下方是 CGM data。圖中可看到在凌晨約 4 點與早上約 8 點，NetIOB 出現負值。這些時間點對應到 AID 系統降低 insulin delivery 的時段，原因通常是 glucose level 正往下走，系統預測可能低血糖，因此減少或暫停 basal。這種減少 delivery 的累積效果，就形成了 negative NetIOB。

NEXT dashboard 範例中，系統會顯示目前 NetIOB 數值、最近一次 insulin data input 與 CGM data 的更新狀態，並同時呈現 24 小時 insulin delivery 與 CGM trajectory。範例畫面中可見 NetIOB 數值如 0.408 U，以及另一段 24 小時資料中標示 24:00 時 NetIOB 1.743 U、04:00 時 -0.503 U、08:00 時 -0.646 U，用來示範同一個人一天內可從 positive NetIOB 轉為 negative NetIOB。

她又放大同一圖中的另一段，以綠框標示一個 basal delivery 被降低的區域。直覺上，basal 被降低時可能預期 NetIOB 會變成負值；但在這個例子中，NetIOB 反而是正值。原因是：就在 basal 降低之前，使用者剛打過一個 bolus。也就是說，雖然 basal delivery 被減少，但前面 bolus 所造成的 bolus IOB 仍然存在；當把 bolus IOB 與 basal deviation 一起納入時，整體 NetIOB 仍可能是 positive。

這個例子凸顯：Negative NetIOB 不是只要 basal 被降低就一定發生。它取決於同一段時間內 bolus insulin 與 basal deviation 的合併結果。如果 basal 被切掉、且前面沒有足夠 bolus，negative NetIOB 就較可能出現；但如果近期有 bolus，NetIOB 仍可能維持正值。

研究資料來源與方法：T1DEXI 成人 AID 使用者、8,031 餐次分析

研究使用 T1DEXI trial 成人資料。Zaharieva 表示，T1DEXI 是目前最大的 type 1 diabetes exercise dataset。在本分析中，納入 141 位成人第一型糖尿病患者，且皆使用 AID 系統。

她指出，研究分析了約 8,000 筆餐次資料，每位使用者的 CGM wear 中位數接近 27 天。

精確資料為：141 adults with T1D using AID、8,031 meal events analyzed、約 27 days median CGM coverage per user。資料來源包含 real-world CGM、insulin delivery records 與 carbohydrate entries，並從多種 AID system types 中衍生 NetIOB metrics。

餐次依照 carbohydrate amount 分為三類：

Small meals：0–21 g carbohydrate
Medium meals：21–49 g carbohydrate
Large meals：≥50 g carbohydrate

NetIOB 也被分成三個 bucket：

Negative NetIOB
Neutral NetIOB
Positive NetIOB

她特別提醒，這些 NetIOB 類別目前並不是標準化定義。團隊先透過 histogram 檢視資料分布，再結合研究團隊的 expert opinion，決定初步分組方式，以便探索餐次大小與 NetIOB 對餐後血糖的影響。

圖表中的 NetIOB 分組標示為 negative、neutral、positive；neutral 約落在 -0.5 至 +0.5 U，positive 為 >0.5 U，negative 則代表低於中性區間的負向 NetIOB。由於這些 cutoffs 尚未標準化，應視為探索性分析分類。

餐次辨識、觀察時間窗與 outcome 定義

在分析流程上，團隊先從 T1DEXI dataset 進行 meal identification。每一筆 carb entry 被定義為一個 distinct meal event。熟悉 T1DEXI 的人會知道資料中也可能包含 rescue carbs；但 Zaharieva 明確說明，本分析沒有使用 rescue carbs。

餐前時間窗定義為：

Pre-meal window：-30 到 0 分鐘
在此期間計算 baseline glucose 與 NetIOB

餐後時間窗定義為：

Post-meal window：0 到 +180 分鐘
追蹤 CGM excursions 與其他餐後血糖指標

分析流程包含：1）meal identification；2）pre-meal window 記錄 baseline glucose 與 NetIOB category；3）post-meal window 追蹤 CGM；4）計算 glucose spike、time-to-peak、excursion AUC；5）使用 Mann-Whitney U pairwise tests 比較不同 NetIOB × meal-size groups。

研究中的 adverse outcomes 不是既有標準化 endpoint，而是團隊為本探索性分析所定義。只要符合以下任一項，即被視為 adverse outcome：

餐後 3 小時內，血糖相較餐前 baseline 上升 >80 mg/dL；
餐後 3 小時觀察期間任何時間點 peak glucose >250 mg/dL；
餐後 baseline 以上的 glucose exposure 過高，亦即 AUC above baseline >100，代表 prolonged post-meal hyperglycemia。

她再次強調，這些不是標準化指標；團隊是用多種方式檢視資料後，先設立這些 cutoffs 來開始探索 NetIOB 與餐後結果的關聯。

結果總覽：Meal size 越大，NetIOB 對餐後血糖的影響越明顯

結果依據三個 meal-size categories 與三個 NetIOB buckets 呈現。每一格包含該類別的 meal number、平均 glucose spike，以及出現 adverse outcome 的比例。

Small meals：NetIOB 分組差異不明顯

對於 small meals，Zaharieva 表示不同 NetIOB groups 之間沒有明顯差異。小餐的 carbohydrate load 較低，即使餐前 NetIOB 不同，對餐後 glucose excursion 的影響相對有限。

Small meals（0–21 g）資料為：negative NetIOB n=1,536，平均 glucose spike 68 mg/dL，adverse outcome rate 47%；neutral NetIOB n=710，平均 spike 73 mg/dL，adverse rate 49%；positive NetIOB n=1,511，平均 spike 68 mg/dL，adverse rate 49%。整體解讀為 small carbohydrate loads 中 NetIOB 與 outcome 的關聯很小。

pairwise significance 表中，small meals 的 negative vs neutral p=0.169、negative vs positive p=0.405；neutral vs positive p=0.049。雖有一項邊界統計差異，但整體圖表註解仍將 small meals 解讀為 minimal separation，且講者口頭結論為 small meals 無實質差異。

Medium meals：Negative NetIOB 開始與較差餐後結果相關

在 medium meals 中，差異開始出現。Zaharieva 指出，negative NetIOB 與 positive NetIOB 之間達顯著差異，negative 與 neutral 之間也有顯著差異。這表示當餐次 carbohydrate load 進入中等範圍時，餐前若處於 insulin deficit，餐後血糖尖峰與 adverse outcome 風險可能增加。

Medium meals（21–49 g）資料為：negative NetIOB n=1,178，平均 glucose spike 72 mg/dL，adverse outcome rate 48%；neutral NetIOB n=487，平均 spike 67 mg/dL，adverse rate 45%；positive NetIOB n=937，平均 spike 63 mg/dL，adverse rate 43%。Negative vs positive p<0.001；negative vs neutral p=0.027；neutral vs positive p=0.062。圖表解讀為 moderate separation，NetIOB 開始與 medium meals 的 non-optimal glucose outcomes 相關。

Large meals：所有 NetIOB 分組皆顯著不同，negative NetIOB 風險最高

在 large meals 中，結果最為明顯。Zaharieva 說，所有比較——negative、neutral、positive 之間——都達顯著差異。這是本研究最重要的 finding：餐次越大，餐前 NetIOB 的重要性越高。尤其當一個人在大餐前已經有 negative NetIOB，也就是處於 insulin deficit，後續 postprandial glucose excursion 會更大，adverse outcome rate 也更高。

Large meals（≥50 g）資料為：negative NetIOB n=786，平均 glucose spike 79 mg/dL，adverse outcome rate 53%；neutral NetIOB n=314，平均 spike 67 mg/dL，adverse rate 46%；positive NetIOB n=572，平均 spike 55 mg/dL，adverse rate 38%。所有 pairwise comparisons 均 p<0.001。圖表關鍵結論為：NetIOB differences 的統計顯著性隨 meal size 增加而上升，large meals 中 NetIOB awareness 可能尤其重要。

她用另一張圖將資料以視覺化方式呈現：x 軸為 overall、small、medium、large，並依 negative、neutral、positive NetIOB 分組。雖然圖表較複雜，但趨勢一致：negative NetIOB 相關的餐後血糖上升較大，尤其在 large meals 中最明顯。

主要結論：Bolus-only IOB 會漏掉的風險

Zaharieva 將結果整理為幾個 takeaways：

第一，NetIOB 與 postprandial excursions 有關。餐前 NetIOB 越低，特別是 negative NetIOB，餐後 glucose spike 與 adverse outcome rates 越高。

第二，這個 effect 是傳統 bolus-only IOB 分析可能漏掉的。因為 bolus-only IOB 只會告訴你近期 bolus 還剩多少 insulin action，卻不會告訴你 AID 系統在前面一段時間是否因預測低血糖、運動模式或其他原因大幅降低 basal，導致患者在 meal onset 時其實有 insulin deficit。

第三，此影響在 large meals 最有意義、也最明顯。對於 carbohydrate ≥50 g 的餐次，negative NetIOB 相較 positive NetIOB 造成最大的 glucose spike 與最高 adverse outcome rate。這支持一個臨床上很重要的解讀：餐前 insulin deficit 可能是大餐後高血糖的重要驅動因素之一。相對地，小餐受此影響較小。

臨床意義：NetIOB 應被納入商用 AID 的顯示與決策支援

Zaharieva 認為，未來若能將 NetIOB 納入商用 AID 系統，可能有助於更符合生理的 insulin dosing decisions，並改善 post-meal glycemic outcomes。

她並不是主張讓糖尿病管理變得更複雜，而是希望 AID 系統既然已經在背後持續調整 basal，使用者與臨床團隊也應有機會看到這些調整對 insulin availability 的總體影響。若只顯示 bolus-only IOB，使用者可能以為「現在 IOB 是 0」，但其實 NetIOB 可能是負的，代表已累積 basal deficit；這種資訊對餐前 bolus 調整可能很重要。

什麼情境會出現長時間 reduced insulin，進而造成 negative NetIOB？

Zaharieva 說自己是 exercise person，因此特別提出兩個與運動相關的臨床情境，說明 negative NetIOB 可能如何發生。

情境一：成人下班後運動、晚餐前設定較高 exercise target

許多成人可能在下班後、晚餐前運動。若他們在運動前設定較高 target，AID 系統會減少 insulin delivery，以降低運動中低血糖風險。若下午餐後血糖原本就有往低血糖趨勢，AID system 可能進一步降低 basal。這些 reduced insulin delivery 若持續一段時間，到了運動後準備吃晚餐或點心時，使用者可能已經處於 negative NetIOB。

此時如果餐後吃的是較大 carbohydrate load，post-exercise meal 或 snack 反而可能出現更大的 glucose spike。表面上，運動通常會讓人想到 insulin needs 下降；但若運動前後已經累積了 basal deficit，餐後高血糖風險可能上升。

情境二：兒童游泳時 disconnect 或 suspend pump

另一個例子是兒童游泳。游泳時可能需要 disconnect pump 或 suspend pump，若持續數小時，這段期間沒有 insulin delivery。傳統 bolus-only IOB 可能顯示 0 U，但 NetIOB 會呈現 negative，因為原本應該給的 basal insulin 沒有被給入。

當孩子游泳後要吃東西，家長或照護者可能直覺認為「剛運動完，insulin needs 應該下降」，但在此情境下，若前面數小時都沒有 insulin，反而可能與更高的 post-meal glycemic excursions 相關。

示意情境中以 scheduled basal 1.0 U/hr、實際 delivery 0 U/hr 表現 prolonged suspension；傳統 IOB 可顯示 0.0 U，但 NetIOB 可為 -1.5 U，用以說明 bolus-only IOB 會遮蔽 basal insulin deficit。

下一步研究方向

Zaharieva 說，這只是第一步。接下來團隊希望進一步檢視：

24 小時 time in range（TIR）與 time above range（TAR），了解不同 NetIOB 與 meal buckets 對更長時間 glycemic control 的臨床意義；
分析更多 exercise datasets，包括 OpenAPS Data Commons；
進行 total daily dose（TDD）normalization，因為不同個體的 insulin needs 差異很大，未來重新分析時需要把 TDD 納入校正。

後續方向可概括為：從單餐後 3 小時 outcome，延伸到 24 小時 TIR/TAR；從單一資料集延伸到其他 exercise/AID datasets；並以 TDD normalization 強化不同使用者之間的可比性。

研究團隊與致謝名單包括 Ahtsham Zafar、Arsalan Shahid、Ryan Kingman、Abiodun A. Solanke、Michael C. Riddell、Dana Lewis、Matthew Levine、Ramesh Johari、Lindsay Jacobsohn、Ana Cortes、Rachel Guo、Lauren Figg、Rayhan Lal 等，合作單位包含 Stanford、CeADAR / University College Dublin、Brightbeam、Broad Institute、York University、OpenAPS，並獲 Helmsley Charitable Trust 支持。

討論與問答：NetIOB 已存在於演算法中，但使用者通常看不到

Q1：NetIOB 其實已存在於多數 AID 系統，最大影響是否可能在早餐？

第一位提問者先補充：NetIOB 很可能已存在於幾乎每一個商用 AID 系統中，因為這是演算法運作的一部分；問題是它通常沒有顯示給使用者。因此核心挑戰也許不是系統能不能計算，而是如何告知與訓練使用者理解它。

接著他問：NetIOB 的最大影響何時最明顯？他認為除了運動之外，在 AID research 中最常看到的可能是 breakfast meal。許多 AID algorithm 會在夜間稍微 underdose，使使用者早上「漂亮地降落」在 target 附近；但這也可能造成早餐前 IOB deficit。因此研究者常看到早餐後出現很大的 glucose spike，而其他餐次未必如此明顯。他問 Zaharieva：臨床上是否會建議增加早餐 bolus 來補償？

Zaharieva 回應，這是一個非常重要的臨床問題。她先開玩笑說，自己原本還擔心會被問到 engineering question，可能需要請 Rayhan Lal 上台回答；但這個問題正好切中轉譯科學與臨床教育的核心。

她同意早餐情境很合理。早晨本來就有 growth hormone、cortisol、dawn phenomenon 等因素會增加 insulin resistance 或推升血糖；若再加上夜間 AID 為了避免低血糖而降低 insulin delivery，就可能形成早餐前的 negative NetIOB 或 insulin deficit。

至於是否增加 bolus，她的回答是：可能需要在教育與臨床決策上納入這個概念。若早餐前看見 negative NetIOB，稍微多 bolus 一些聽起來或許反直覺，因為傳統上使用者可能看到 IOB 是 0；但實際上這是在補償前一夜較低的 insulin delivery。她強調，重點不是讓 diabetes management 變得更複雜，而是如果系統已經在計算這些資訊，讓使用者看見它並理解如何使用，會非常重要。

Q2：不同商用系統回報 IOB 的方式差異很大，資料存取與標準化有多重要？

第二位提問者指出，各商用 AID 系統報告 IOB 的方式差異很大。甚至有人為了弄清楚某系統如何計算 active insulin，需要輸入假資料、反推系統邏輯。問題是：若不同系統之間能一致回報 NetIOB，且研究者與使用者能有更好的 data rights / data access，這會有多重要？

Zaharieva 回答，這正是團隊做這項工作的關鍵原因之一。即使如前一位提問者所說，許多系統其實已經在演算法內計算某種 NetIOB 或類似概念，對使用者、對許多第一型糖尿病患者而言，能看見這些資料會很有幫助，而不是被「遮蔽」在系統背後。

她也提到，有些系統已開始思考或宣稱會計算 NetIOB，但這不一定等於使用者介面上會顯示。未來需要更容易取得資料、更容易看到資料；目前資料存取仍相當困難。

Q3：研究中的 IOB 是根據 pump 設定計算，還是真正生理 active insulin time？

Andrew Welch（University of Cincinnati）詢問：本研究計算 IOB 時，是根據 pump 本身設定與輸入資料，而不是根據真正生理 active insulin time，對嗎？

Zaharieva 回答，團隊是重新計算 NetIOB，但納入 basal 與 bolus；也就是基於 pump 中輸入或實際 delivery 的資料。重點是，這不是傳統 IOB 呈現方式，因為傳統顯示通常只納入 bolus，而他們重新計算時加入 basal deviation。

Andrew 接著補充，Twiist 系統其實會顯示 NetIOB。剛開始看可能有些令人困惑，但他很高興看到這樣的 presentation 把它作為潛在工具來討論。

Zaharieva 回應，Twiist 以及 open-source 社群都正在推動更多資料可見性；能取得這些資料、理解這些資料，是未來改進 AID 使用與臨床決策的關鍵。

Take-home Summary

傳統 IOB 多只反映 bolus insulin，可能忽略 AID 系統對 basal insulin 的持續調整。
NetIOB 嘗試整合 bolus IOB 與 basal deviation，提供更接近生理的 insulin availability 圖像。
Negative NetIOB 可在長時間 reduced basal、pump suspension 或 exercise target 導致 insulin delivery 下降時出現，代表餐前可能存在 insulin deficit。
在 T1DEXI 成人 AID 使用者資料中，餐前 negative NetIOB 與較大的 postprandial glucose excursion 及較高 adverse outcome rate 相關。
此關聯在 large meals（≥50 g carbohydrate） 最明顯：negative NetIOB 的平均 glucose spike 與 adverse outcome rate 最高，positive NetIOB 最低。
小餐中 NetIOB 影響較不明顯；餐次越大，NetIOB awareness 越重要。
臨床上，NetIOB 可能幫助使用者理解早餐高血糖、運動後餐點高血糖、游泳後進食高血糖等情境。
未來方向包括將 NetIOB 更透明地整合到商用 AID 系統、改善資料存取與標準化、分析 24 小時 TIR/TAR、納入更多 exercise datasets，並進行 TDD normalization。