最佳化免疫調節以改善第一型糖尿病患者的胰島細胞替代療法結果
非常感謝大會的邀請，讓我有機會在此發表我們的研究結果。首先，我要特別感謝被譽為「胰島移植之父」的 Camillo Ricordi 醫師，他是促成這項臨床試驗的關鍵人物。這個試驗是他的構想，他不僅從 CURE Alliance 爭取到資金，還號召了 Breakthrough T1D（原 JDRF）來支持這項研究，我們對此深表感激。同時，他也聯繫了 Eledon 藥廠，而 Eledon 則為本試驗免費提供了 Tegoprubart 藥物。此外，Norma Kenyon 醫師負責執行了這項研究的機制探討，我今天也會分享其中的部分成果。
在利益迴避聲明方面，我曾擔任 Eledon、Vertex、Seraxis、Sana、Sernova、Sanofi 以及 NovoNordisk 等公司的顧問，目前也是 Vertex 贊助之臨床試驗的指導委員會成員。
現有治療的困境與胰島移植的發展
我們都知道，胰島素治療是目前的標準療法。然而，有些患者即使付出了最大的努力、每天測量血糖 10 到 15 次、接受了最好的糖尿病衛教，並且使用了最先進的科技（如胰島素幫浦和連續血糖監測儀 CGM），在最優秀的糖尿病專科醫師指導下，他們的血糖控制依然非常不理想。
對於這些患者，我們能提供什麼選擇？我們可以提供全胰臟移植，這能立即逆轉糖尿病。但全胰臟移植有明顯的缺點，它涉及重大手術（需要腸道吻合、入住加護病房及漫長的恢復期），且有 10% 的立即性血栓風險（導致移植物喪失），以及 20% 因出血或腸道滲漏需要再次手術的風險，患者還必須終身承受免疫抑制劑的毒性。
因此，我們通常只將全胰臟移植提供給經過嚴格篩選的患者：例如那些已經罹患末期腎病（ESRD）而本來就需要進行腎臟移植的患者，或者是那些雖然腎功能良好，但患有「脆性」第一型糖尿病（Brittle T1DM），在最佳胰島素治療下仍會發生嚴重低血糖，且具有「低血糖無感症」（Hypoglycemia unawareness）的患者。這些患者的生命受到嚴重威脅，會無預警地出現意識混亂、癲癇或昏迷，甚至導致腦損傷或車禍，引發焦慮和憂鬱，嚴重影響工作、駕駛與生活品質。
為了解決這個問題，胰島移植（Islets Transplantation）被開發出來，作為全胰臟移植的一種微創替代方案。我們同樣從大愛捐贈者身上取得胰臟，在實驗室中分離出胰島細胞，然後由介入性放射科醫師在局部麻醉下，透過導管將胰島細胞注入患者的門靜脈。胰島細胞會順著血流進入肝臟，並在肝臟中停留、發揮功能。我們確實可以透過大愛捐贈的胰島細胞來逆轉糖尿病。
然而，患者仍然需要服用抗排斥藥物。免疫抑制劑及其毒性，是將這項療法普及到更多患者身上的主要障礙。目前最主要的抗排斥藥物是 Tacrolimus（塔克莫司），它在預防排斥反應上非常有效，但卻具有顯著的毒性，包括腎毒性、神經毒性（如顫抖、頭痛）、引發高血壓，而且它對胰島細胞本身具有直接的毒性。因此，在過去三十年裡，我們一直在尋找替代的免疫抑制劑。
抗 CD40L 單株抗體與 Tegoprubart 的重啟
抗 CD40L 配體（Anti-CD40 ligand）是一種單株抗體，屬於共刺激阻斷劑（Costimulation blockade），最初就是作為 Tacrolimus 的替代品而開發的。它在腎臟和胰島移植的臨床前試驗中都取得了成功。但是，在二十六年前的首次臨床試驗中，患者出現了血栓栓塞事件（Thromboembolic events），試驗因此被迫中止。
製造商花了非常長的時間來修飾這個分子，現在我們終於又有了這種藥物，而且它已經去除了引發血栓栓塞的特性。這款藥物現在由 Eledon 藥廠生產，命名為 Tegoprubart。
Tegoprubart 的首次臨床測試是用於腎臟移植。這項多中心第二期臨床試驗的一年追蹤結果在去年底發表。試驗中，60 名患者接受了標準的 Tacrolimus 治療，另外 60 名患者則接受了以 Tegoprubart 為基礎、不含 Tacrolimus 的治療。結果非常令人振奮，該試驗證實了 Tegoprubart 的安全性與療效，且沒有出現 Tacrolimus 常見的神經毒性、腎毒性或致糖尿病效應。 特別是在活體腎臟捐贈受贈者，以及接受品質較低腎臟（KDPI > 35）的患者中，其改善腎功能的效益更為顯著。
芝加哥大學 Tegoprubart 胰島移植臨床試驗設計
基於上述成果，我們決定在胰島移植中測試同一種藥物。我們的試驗流程如下：
首先進行免疫抑制的誘導。我們使用三劑 Thymoglobulin（胸腺球蛋白）（劑量為 1.5 mg/kg/day），並搭配預防性投藥，包括類固醇（Solumedrol IV 1 mg/kg/day）、Benadryl 和 Tylenol 以預防副作用。我們必須提前給予這種免疫抑制劑，因為 Thymoglobulin 會引起發炎反應，如果我們在給藥的同時進行胰島移植，發炎會損害胰島細胞的植入存活。
因此，我們在給予 Thymoglobulin 後會等待一個月。這期間患者開始服用 Mycophenolate（麥考酚酸）（Myfortic 720 mg bid）等其他抗排斥藥物。一個月後，我們啟動患者的移植程序。
當我們分離出足夠的胰島細胞時，就會請患者入院，並開始 Tegoprubart 治療。Tegoprubart （劑量為 20 mg/kg IV）是透過周邊靜脈進行一小時的輸注。我們在移植第 -1 天、第 0 天、第 1 天和第 3 天給藥。之後患者出院，並在第 7、14、21、28 天以門診方式接受輸注，接著改為每三週輸注一次。所以，目前的維持性免疫抑制方案是以 Tegoprubart 為主，並搭配 Mycophenolate 作為第二線藥物。此外，在移植手術前後，我們還會給予抗 TNF 藥物（Etanercept，第 0 天 50 mg IV；第 3、7、10 天 25 mg SC），以盡可能減少發炎反應，幫助胰島細胞順利植入。
試驗患者輪廓與初步臨床結果
到目前為止，我們已經為 12 名患者進行了移植。患者年齡介於 19 到 59 歲之間（中位數 41.5 歲）。其中有 8 名女性，4 名男性。BMI 範圍很廣，介於 19 到 30 之間。移植前患者每天需要的胰島素劑量介於 35 到 90 單位之間，平均為 47 單位。患者罹患第一型糖尿病的時間中位數為 33 年。在追蹤時間方面（中位數為 5.5 個月），前 6 名患者移植至今已超過 18 個月，而最近的 6 名患者則是在過去三個月內完成移植。平均而言，患者接受了每公斤 6,000 胰島當量（IEQ/kg）的移植，其中有 4 名患者需要進行第二次移植。
標準患者的成功案例
讓我們來看看追蹤時間最長的患者（患者 2 號）。這是一位 31 歲的女性，BMI 為 21，移植前每天需要 60 單位胰島素。她接受的胰島劑量為 6,775 IEQ/kg。
在胰島細胞輸注後，它們需要一些時間才能在肝臟中穩固植入。在這段植入期間，我們會提供一些胰島素來保護它們，防止代謝壓力。我們通常從移植前胰島素需求量的 50% 左右開始給予，然後隨著時間逐漸降低。這位患者在一個月後完全停止了胰島素支持，並且已經停用胰島素長達 20 個月（將近兩年），她的糖化血色素（A1c）保持得非常穩定。我們每六個月會進行一次混合餐耐受性測試（Mixed Meal Tolerance Test, MMTT）來驗證胰島移植物的穩定性，結果顯示其功能維持得非常完美。
另外還有三名患者（患者 4、5、7 號）也遵循了完全相同的軌跡。在一次移植後，他們在術後 4 到 5 週停止使用胰島素，並維持穩定的胰島功能。
當我們追蹤患者時，我們會在第 30 天和第 75 天進行 MMTT 來評估胰島移植物的功能，並據此決定患者是否準備好停用胰島素，或者是否需要第二次移植。我們觀察到一個重要的現象：與第 30 天相比，患者在第 75 天 MMTT 中的峰值血糖下降了，同時峰值 C-peptide（C-胜肽）也下降了。這告訴我們，隨著時間推移，患者的胰島素阻抗降低了（或者說胰島素敏感性提高了），而且胰島功能在第 75 天之前都還在持續改善。
舉例來說，另一位患者最近回來做一個月的 MMTT，峰值血糖是 140。如果峰值低於 160，我通常認為患者已經準備好停用胰島素了。提醒一下，MMTT 只包含 50 克的碳水化合物。如果一餐 50 克碳水化合物只讓血糖升到 140，我認為這已經足夠了。所以我們停掉了這位患者的胰島素，同時也看到了很好的 C-peptide 分泌。
再看患者 9 號（39 歲女性，移植前需 40 單位胰島素，移植劑量 6,109 IEQ/kg）。在一個月時，她的峰值血糖大約是 200，顯然還沒完全準備好。所以我們繼續給予每天 8 單位的胰島素支持，但患者卻發生了低血糖。因此我們決定給她一個機會，停掉胰島素。由於她仍有很高的 C-peptide，我們在第 7 週停藥。她的 A1c 從 7.5 一路下降到 5.5 個月時的 5.3。現在她完全不需要胰島素，血糖控制得非常好。
高 BMI 與高胰島素需求患者的挑戰與突破
接下來是三位情況較為不同的患者（患者 1、3、6 號）。這些患者的 BMI 較高（約為 30），且每天需要高達 90 單位的胰島素。這是更具挑戰性的族群，但我們很好奇能如何幫助他們。
在第一次移植後，他們的胰島素需求量降到了每天 30 到 40 單位。也就是說，一次移植涵蓋了 50 到 60 單位的需求。顯然，他們需要第二次移植。
第一位患者（患者 1 號）在第二次移植後兩週就達到了不需依賴胰島素的狀態，且狀況良好。然而，對這位患者來說，每三週來我們這裡回診實在太辛苦了，因此她要求轉用 Tacrolimus，並且不再回診測試。但我們知道，她在第二次移植後 18 個月依然不需要打胰島素，A1c 降到了 5.2。
第二位高 BMI 患者（患者 3 號）情況類似。他需要第二次移植，當我們停用胰島素時，他的 A1c 原本在下降，但後來卻從 6.4 升到了 6.6。我們檢查了 C-peptide，發現他的空腹和刺激後 C-peptide 都非常高。所以，這基本上是「胰島素阻抗」的問題，他的 BMI 依然偏高。後來，他自行決定開始使用 Mounjaro（一種 GLP-1 促效劑），這原本不在我們的試驗計畫中。但我們注意到，使用後他的胰島功能和血糖控制都改善了，A1c 降到了 6.5。他減輕了一些體重，BMI 降到了 26，並且維持不需依賴胰島素的狀態。
看到這個結果後，我們修改了試驗計畫，允許高 BMI 的患者在第二次移植後使用 GLP-1 促效劑。下一位患者（患者 6 號）也使用了 Mounjaro，如我們所見，他同樣達到了不需依賴胰島素的狀態，A1c 更降到了 4.9。
近期移植患者的進展
再來看看患者 8 號（35 歲男性，移植劑量 6,436 IEQ/kg）。在一個月的 MMTT 中，峰值血糖約為 180。我們繼續提供胰島素支持，等待更好的胰島植入。但到了第 75 天，情況並沒有明顯改善，峰值依然是 180。患者自行減少了胰島素用量來測試胰島功能，結果我們看到 A1c 從 5 升到了 5.7。這對我來說是個訊號，表示這位患者只需要再多一點點的胰島細胞。因此我們決定進行第二次移植，他在一週前完成了手術，並且立刻達到了不需依賴胰島素的狀態，目前狀況良好。
患者 10 號（49 歲女性，移植劑量 6,684 IEQ/kg）剛做完一個月的 MMTT。她的峰值血糖也是 180，我認為她還沒準備好停藥，所以她目前每天還在打 80 單位胰島素。但我想給大家看她的 CGM 數據：雖然她偶爾還是會有超過 200 的血糖波動，但對比她移植前的 CGM——她原本是非常嚴重的脆性糖尿病——她現在的狀況已經好太多了。我們會持續觀察她，看她是否能完全脫離胰島素，或者需要第二次移植。
最後一位患者（患者 12 號，移植劑量高達 7,731 IEQ/kg）在兩週前剛完成移植。他遵循著相同的軌跡，現在每天只打 80 單位胰島素，且不需要施打基礎胰島素（Basal insulin）。
移植物功能與歷史對照組比較
我們也透過標準化後的 C-peptide 分泌量（將第 75 天 MMTT 的 C-peptide 曲線下面積 AUC 除以移植的胰島總量 IEQ）來評估胰島的植入狀況。
資料顯示，我們目前使用 Enbrel + Tegoprubart（N=8）的患者，其胰島植入功能遠優於過去使用 Reparixin 加上 Tacrolimus 的歷史對照組。甚至，我們將這些數據與我們過去「表現最好」的三位患者相比——這三位歷史對照患者使用 Reparixin 誘導並以 Tacrolimus 維持，在單次移植後維持了超過九年的無胰島素狀態，這代表他們初期就有極佳的胰島功能。而我們現在使用 Tegoprubart 的患者，大多數的植入表現甚至比那些「最佳案例」還要好。相比之下，一般使用 Tacrolimus 的患者在第一次移植後的植入率則低得多，通常都需要第二次移植。
安全性與療效總結
總結來說，所有 12 名患者在第一次胰島移植後，血糖控制都立即獲得了改善。目前 12 名患者中有 10 名已經完全停用胰島素（其中 6 名僅需一次移植，4 名經過兩次移植）。其餘 2 名患者也正朝著相同的目標邁進。在追蹤期間，胰島移植物的功能保持穩定。
非常重要的是，試驗中沒有出現任何非預期的不良事件，沒有發生嚴重的低血糖發作。此外，完全沒有發生伺機性感染（僅有 1 例諾羅病毒引起的腹瀉），這通常是免疫抑制劑的一大缺點。沒有血栓栓塞事件，沒有排斥反應的跡象，也沒有產生新生（de novo）的捐贈者特異性抗體（DSA）。
所有的實驗室檢查數值都保持穩定或無臨床顯著異常。有時我們會觀察到一些白血球低下（Leukopenia），但只要降低 Myfortic 的劑量就能獲得很好的改善，且沒有腸胃道症狀。我們完全沒有觀察到過去在 Tacrolimus 歷史對照組中常見的神經毒性和腎毒性。
關於確實發生的不良事件，大多與我們在移植前給予的 Thymoglobulin 有關，這是已知會引起副作用的藥物。部分患者出現了發燒、皮疹、頭痛、嘔吐、前臂靜脈炎（與靜脈注射相關），以及 1 例血清病（Serum sickness）。這就是為什麼我們必須提前給藥，並等待患者完全恢復後才進行移植。
在手術方面，胰島是透過介入性放射科醫師經皮穿刺進入肝臟的導管注入的。有 1 名患者發生了肝內血腫，因為肝動脈的一個分支受損。該患者當天立刻回到放射科進行動脈分支栓塞，之後恢復良好，目前已不需使用胰島素。另 1 名患者有腹腔內小血腫，但不需要輸血且自行恢復。
在免疫抑制相關事件方面，我們持續監測患者的 CMV PCR。有 2 名患者出現了低力價的 CMV 病毒血症，但我們降低了 Myfortic 劑量後就消失了，完全沒有出現任何感染的臨床症狀。其他還有一些表淺的皮膚感染、貧血和白血球低下，這些都對調降 Myfortic 劑量有良好的反應。因此，在這種免疫抑制方案下，臨床上非常容易管理這些患者。
機制研究發現與未來展望
最後，我想分享 Norma Kenyon 醫師進行的機制研究結果。
我們觀察移植前後的白血球計數，發現白血球總數隨時間保持穩定。但淋巴球計數下降了，這是 Thymoglobulin 預期的效果。有趣的是，通常 Thymoglobulin 的效果只會持續九個月左右，但我們觀察到它的作用時間更長：在我們兩位追蹤時間較長的患者中，較低的白血球計數持續了一年以上。
她也分析了調節性 T 細胞（Treg）與常規 T 細胞（Tconv）的比例。在啟動 Tegoprubart 治療後，無論是從絕對細胞數量還是百分比來看，Treg 與 Tconv 的比例都上升了（在移植後 70 天高於基準值），並且這個效果在患者體內持續存在（僅接受一次移植的患者 02、05、06 在追蹤期間皆維持在基準值以上）。只有那些接受了第二次移植並使用了 Basiliximab 的患者（患者 03 在第 197 天，患者 04 在第 82 天），他們的 Treg 比例才下降，因為 Basiliximab 這種抗體會直接影響調節性 T 細胞。
結論是，我們前導試驗的初步結果顯示，Tegoprubart 在第一型糖尿病患者的胰島移植中，能安全且有效地保護移植物。胰島移植物功能保持穩定，使患者能夠達成並維持不需依賴胰島素的狀態。患者沒有經歷任何非預期的不良事件，也沒有任何毒性跡象，特別是那些過去在 Tacrolimus 歷史對照組中常見的毒性。
我們非常幸運，最近再次獲得了 Breakthrough T1D 的資金支持，即將啟動一項類似的新試驗。這次的對象同樣是第一型糖尿病患者，但針對的是伴隨腎功能不全（CKD 第 1 到 3a 期，即 eGFR 大於 45）的患者。這項試驗將在芝加哥大學和邁阿密大學共同進行，目前計畫招募 10 名患者。
非常感謝大家的聆聽。我再次感謝 Breakthrough T1D、Cure Alliance 以及 Eledon 藥廠對本研究的支持。謝謝。