這是一份詳細整合演講者口述內容與輔助資料的雙合一講稿筆記。內容以演講者的實際敘述為主軸，並將補充數據、文獻出處與圖表細節無縫融入相應的段落中，以進一步強化論述的完整度與深度。
族群篩檢的現行指南與公共衛生篩檢標準
關於族群篩檢（population screening），由 Haller 醫師擔任第一作者的國際小兒及青少年糖尿病學會（ISPAD）指南，其規範其實並沒有說得非常具體。但指南中明確提到，篩檢與後續追蹤必須徹底執行，以找出第 1 期、第 2 期與第 3a 期第 1 型糖尿病（T1D）的患者，藉此降低如稍早所提的糖尿病酮酸中毒（DKA）與住院發生率。同時，也應將這些個體引導至旨在延緩或預防持續性 β 細胞流失的介入治療或臨床研究。指南還指出，篩檢必須與衛教（這是我再次強調的重點），以及針對被檢驗出胰島自體抗體的患者進行代謝監測計畫結合在一起。這些計畫的推行很大程度上將取決於個別國家與醫療體系可用的資源（證據等級 E）。我們不需要再上任何關於什麼是「證據」的課，但這是 E 級證據，絕對不是我們未來真正尋求的 A 級證據。再次強調，這取決於您所在的國家，最佳的篩檢計畫將依據當地現有的資源與現行醫療體系來決定。（參考文獻：Haller MJ, et al. Horm Res Paediatr. 2024;97(6):529-545）。
那麼，我們現在準備好進行族群篩檢或公共衛生篩檢了嗎？公共衛生篩檢的目標到底是什麼？其目標是在無症狀的被篩檢族群中，早期發現會造成沉重負擔的疾病，而其長期目標則是降低該疾病的發生率與死亡率，並改善醫療結果。我們了解目前有進行新生兒基因篩檢，也完全明白推行這些篩檢的原因；在美國的某些州，這類篩檢現在已經擴展到超過 50 種檢測項目。但是，推行公共衛生篩檢計畫的標準有哪些？
為什麼我們現在要進行第 1 型糖尿病篩檢？
那麼，我們現在為什麼要進行這些篩檢？我們進行篩檢是為了做早期診斷（Early Diagnosis），我將展示並擴展一些稍早已經提到的觀點：早期診斷能降低發病率與死亡率。此外，我們最終希望能夠達成的目標是**預防（Prevention）**這種疾病。
為了實現預防（這也是我們為什麼總是要求大家提供血液樣本的關鍵原因），我們需要對這項疾病的自然史（natural history）有更好的了解。我們常說這是一種典型的自體免疫疾病，但真的是這樣嗎？會不會它原本是 β 細胞的疾病，而自體免疫反應是後來才發生的？因此，我們真的需要更好地理解這個過程，藉此深入洞察其病因或免疫致病機轉（etiology/immunopathogenesis），釐清是否有所謂的觸發因子。然後，篩檢還能協助我們找出適合參加預防試驗的個體。所以在進行篩檢時，我們隨時都清楚意識到這些目的。畢竟，如果沒有預防，就永遠不會有治癒的一天！
第 1 型糖尿病可以說是 21 世紀的流行病。1980 年時有 1.08 億人罹病，到了 2040 年，預計將會有超過 6 億人罹患糖尿病，其中大約 10% 會是第 1 型糖尿病。另外在成人族群中，有許多人尚未被確診，而這些未確診者中可能也有 5% 到 10% 實際上是第 1 型糖尿病。別忘了，第 1 型糖尿病仍然是第七大死因。
這就是這種疾病帶來的龐大負擔。我不需要一一贅述，但它的盛行率確實正在上升，目前在美國的比例約為 1/300，影響 125 萬至 300 萬人。每年的新發病例超過兩萬人，整體來說發病率每 20 年翻倍一次，而在非常年輕的族群中更是每 10 年就翻倍一次。預計到 2050 年（講者口誤為 2020），患病總人數將達到 500 萬人。隨之而來的是無法忽視的併發症以及對個人和社會造成的巨大經濟成本。發病率和死亡率的負擔包含預期壽命縮短、低血糖和 DKA 的急性併發症，以及心臟病、中風、腎臟病、神經病變和視網膜病變等長期併發症。經濟負擔更是驚人，每年的醫療保健費用超過 20,000 美元，因 DKA 入院的平均醫院收費超過 30,000 美元，每年醫療成本和收入損失總計超過 4,000 萬美元。
正如先前提到的，我們能減少 DKA 的發生嗎？根據美國 SEARCH 研究以及 Birkebaek 等人發表於 2022 年《Lancet Diabetes & Endocrinology》的研究圖表顯示，DKA 的盛行率自 2006 年到 2021 年仍呈現上升趨勢。這些來自歐洲與美國的數據均指出，即便是醫療資源較好的國家，仍然有 30% 到 70% 的人在確診第 1 型糖尿病時已伴隨 DKA。顯然，這項疾病的指標依然存在，而且確實伴隨著實質的發病率與死亡率。另有 Duca 等人 2019 年的研究指出，發生 DKA 的患者在後續長達 8 年以上的追蹤中，其糖化血色素（HbA1c）始終顯著高於未發生 DKA 的患者。這讓我們不禁反思：現有的公眾意識提升計畫是否真的有效？
篩檢工具的選擇與自體抗體測試的挑戰
那麼，我們目前的篩檢方法有哪些？同樣地，篩檢測試需要簡單、便宜且具備高敏感度。它必須有高的敏感度與特異度來減少偽陽性，並具備高的陽性預測值。我今天不打算詳細討論在歐洲幾個國家研究環境下所進行的初級基因篩檢（Mathieu 醫師會在稍後的 ATTD 場次中對此進行詳細說明）。目前推行基因風險評分（genetic risk score）篩檢面臨的挑戰在於，當我們考慮那些具有高風險遺傳基因（如 HLA-DR3、DR4 異型合子，或是 DR4-4 異型合子/同型合子）的族群時，他們僅佔總人口的 2% 到 5%。我們必須思考實際會篩檢多少人，以及我們是否有足夠的資源來長期追蹤這些人。
目前臨床上最普遍的做法是進行初級的自體抗體篩檢，這結合了 GAD、ICA512（即 IA-2）、IAA，以及 ZnT8。大家應該都很清楚不同抗體所代表的風險差異。如果我們觀察親屬體內的胰島細胞抗體（Islet cell Ab, ICA），根據檢測方法的不同（我稍後會稍微討論這一點），大約 3% 到 5% 的親屬帶有傳統的 ICA 抗體；而在親屬中，帶有 GAD 或 IAA 的比例則各約為 2% 到 4%。然而，你可以發現確診患者與親屬之間的明顯落差。**在初診斷時，ICA 出現率高達 70-80%、GADA 60-80%、IA-2A 60%、ZnT8 55%、IAA 40%。**如果只看單一抗體，確診時有 40% 到 70% 的患者會帶有該抗體；如果檢測全部的抗體組合，超過 95% 的患者確診時皆帶有抗體。但請把這些數據放在確診者、親屬，以及一般大眾（一般人口中帶有這些抗體的比例僅約 1-3%）這三個不同群體的維度來看。就算你針對一般人口進行廣泛篩檢，定義上你也無可避免地會面臨較高的偽陽性率，因此整體的陽性預測值也會相對較低。
而且，目前的胰島自體抗體測試仍存在不確定性。許多不同的檢驗方法正在被測試，包括放射性結合分析（Radiobinding assay, RBA）、電化學發光法（Electrochemiluminescence, ECL）、酵素結合免疫吸附分析法（ELISA）、凝集 PCR（ADAP），以及螢光素酶免疫沉澱法（Luciferase immunoprecipitation, LIPS）等。雖然採用了這些不同的方法，而且越來越多新方法（尤其是 ADAP）正在被採納，但目前胰島自體抗體測量的黃金標準依然是內部開發的放射性結合分析（in-house RBA）。（參考文獻：Sims EK, et al. Diabetes 2022; Marzinotto I, et al. Diabetologia 2023）。
疾病的進展預測：抗體數量、代謝評分與早期介入
大家都看過這些資料，但我仍要特別強調，這很重要，因為這些研究都是在「親屬」群體中進行的。**根據 TrialNet 的追蹤圖表，累積發病率會隨著抗體數量的增加而顯著上升。**如果你觀察具有三種或更多種抗體的親屬，他們在 10 年內發展為糖尿病的風險大約是 80%；如果在 15 年的跨度來看，這個數字將接近 95%（雖然不到 100%，但非常接近）。相對地，如果只帶有單一自體抗體，風險大約只有 10% 左右。
於是有人提出疑問：「我們只能看抗體嗎？能不能透過像是 DPTRS（Diabetes Prevention Trial-Type 1 Risk Score）評分來更好地預測疾病進展？」這個評分系統將體重、BMI、年齡、葡萄糖以及 C-peptide 等代謝測試數據納入考量。如果你建立這樣一個代謝風險評分，你可以清楚看到，相較於 DPTRS 小於 6.5 的群體（10 年發病率低於 40%），DPTRS 大於 7.5 的高風險群體在 10 年內發病的機率幾乎接近 100%。因此，結合自體抗體與代謝檢測，確實能顯著提高風險預測的精準度。
我們也討論過口服葡萄糖耐受測試（OGTT）與血糖異常（dysglycemia）的關係。來自糖尿病預防試驗（DPT-1）的存活曲線數據清楚地顯示（p值 < 0.001），處於第 2 期糖尿病（即出現血糖異常）的患者，在 5 年內發展為第 1 型糖尿病的風險高達 75% 到 80%。這同樣不是 100%，我們也非常想知道，那 20% 到 25% 最終沒有發病的人到底具備什麼樣的特質，而這也是目前重大研究的焦點。
各位應該都看過這張著名的階段圖表**（引自 Insel et al Diabetes 2018）**，這無疑幫助我們建立了一個在早期階段啟動治療的藍圖：從第 1 期（具備兩種以上抗體、處於正常血糖期的無症狀階段），進入第 2 期（具備兩種以上抗體、出現血糖異常的無症狀階段），再到第 3 期（早期發病的臨床第 1 型糖尿病）。回到先前的評估標準：這是一個高發病率、具死亡率的疾病，我們擁有良好的測試方法，且具有良好的預測價值。那麼，我們有相應的治療方法嗎？
第一個被證實有效的療法，是在 TrialNet 框架下執行的 Teplizumab（TN-10）第 2 期預防試驗。該試驗隨機分配了 76 名第 2 期患者，結果顯示有 56% 的有效反應率。**相較於安慰劑組只有 28.2% 免於發病，Teplizumab 組有 54.5% 的患者持續免於 T1D。這導致了距離確診中位數時間的顯著差異：安慰劑組為 24.9 個月，而治療組延長到了 49.5 個月，整整將臨床第 1 型糖尿病的診斷時間延遲了兩年。**在 2 到 3 年時，56% 的患者免於罹患糖尿病，但仍有 44% 的人發病。未來的關鍵問題將是：如何找出那些會產生反應的患者？無論如何，擁有一種核准的療法非常重要，這是第一個在第 1 型糖尿病中達到其試驗終點的預防試驗。這對所有照顧糖尿病患者的醫療人員來說在臨床上意義重大。任何能夠延緩臨床糖尿病發病的時間都是深具意義的；即使在試驗到了 5 年的時候，未發病患者的比例變得較小，但治療組仍有 18% 未出現臨床糖尿病，而安慰劑組僅剩 6%。隨著我們將篩檢對象擴展到親屬以外的人群，下一個問題將是：這符合成本效益嗎？能否提供個體實質的利益？
篩檢的整體目標在於「更早的診斷」。提早診斷並適時介入胰島素替代治療，是否能降低 DKA 的發生、更長期地保留 β 細胞質量，並減少低血糖和長期併發症的風險？1993 年的 DCCT 試驗已經證實了這一點。我們還無法完全確定的是，我們堅信強化治療能帶來改變，但「早期治療」是否能帶來額外的加乘效果？目前的證據表明，早期介入能改善 A1c，這可能有助於減少長期併發症及相關醫療成本。
那麼，新生兒基因篩檢計畫的成效如何呢？根據 Larsson 等人 2011 年發表於《Diabetes Care》的研究，TEDDY 試驗證實了篩檢確實能降低幼兒發生 DKA 的比例。正如 Haler 醫師稍早所展示的，某些研究中的發生率降至 5%。在 TEDDY 試驗中，2 歲以下與 5 歲以下發生 DKA 的比例分別顯著降低至 16.1% 與 13.1%（遠低於同年齡段在 SEARCH 研究中的 50.0% 與 36.4%，或德國登記處的 54% 與 32.2%）。但這種篩檢方法並非總是完美奏效；即便是芬蘭和瑞典國家登記系統中針對 5 歲以下兒童的數據**（瑞典為 16.9%，芬蘭為 18.7%，相較於 TEDDY 其 p 值並未達到極顯著的差異）**，也沒有顯示出如此幅度的顯著下降。主要原因在於這些患者可能「失聯（lost to follow-up）」。這正是為什麼持續追蹤如此重要，我們必須將後續追蹤機制牢牢嵌入任何篩檢計畫的設計中。
從高風險親屬到一般大眾篩檢的挑戰
我們知道，親屬發展出第 1 型糖尿病的風險大約是 1/20，但這僅佔了所有糖尿病病例的 10% 到 15%；然而，我們真正需要走向的目標是一般大眾（General Population），他們罹病風險雖然只有 1/300（美國數據），卻佔了所有病例的 85% 到 90%。
針對親屬進行篩檢在醫學上是完全合理的。根據遺傳易感性的絕對風險數據，同卵雙胞胎（Monozygotic twin）的發病風險高達 30% 到 50%，異卵雙胞胎（Dizygotic twin）為 5% 到 10%，手足為 5%。如果是父母患病，父親患病導致後代罹病的風險為 8%，這略高於母親患病的 5%（這是一個可以單獨討論的有趣議題），而父母本身因子女患病而被發現的風險則約為 3%。整體的親屬風險平均就是 1/20。毫無疑問，正如 Haler 醫師、Mathieu 醫師等人所強調的，我們必須為每一位糖尿病患者的親屬進行篩檢。
但是，針對「一般人口」的族群篩檢呢？這讓我回想起多年前聽過 Greta Dahlquist 醫師的一場演講，主題是關於「陽性預測值（PPV）」。**陽性預測值的計算公式為：(敏感度 * 盛行率) /[(敏感度 * 盛行率) + (1 - 特異度) * (1 - 盛行率)]。**這個數值與疾病的盛行率息息相關。最大的問題在於，當疾病的盛行率很低時，陽性預測值也會跟著急遽下降。這是基於貝氏定理（Bayes' Theorem）的一個重要考量：在盛行率極低的情況下，即使只有非常微小的偽陽性率（False Positive Rate），也會在龐大的基數中標記出大量「終其一生都不會罹患該疾病」的健康個體。同時，在低盛行率的情境下，要維持足夠高的檢測特異度（Specificity）也變得更加困難。
因此，在推動這類篩檢時，我們必須思考後續的監測問題，並絕對需要心理學家的介入，協助向大眾解釋篩檢的利與弊。同時我們也面臨諸多挑戰，包括篩檢成本（Shweta Mital 醫師稍後會討論這點）、疾病的異質性（並非所有被標記的人都會發病），以及潛在的負面後果。
我不想花太多時間細談，但我必須強調自體抗體篩檢所帶來的心理衝擊。根據 Suzanne Bennett Johnson、Holly O'Donnell、Kimberly Driscoll 等人提出的數據指出，偽陽性結果確實會對家庭及醫療體系造成實質影響。它會引發初期的極度焦慮，並導致家庭擅自改變生活型態；當人們被告知自己帶有風險指標時，他們可能會改變飲食習慣、甚至自行施打胰島素、服用綜合維他命，或是使用某些未經核准的療法，這些事情在現實中確實在發生。此外，大眾對於「風險」的理解也是個挑戰：帶有一種抗體代表什麼？兩種又是什麼意思？對於一群從未接觸過糖尿病的一般大眾來說，這些指標到底意味著什麼？更別提後續的試驗招募、受試者留存率、頻繁的抽血、帶來的不便、交通往返、自費開銷、預測準確性的落差，以及目前仍缺乏在邏輯與執行上相對輕鬆的介入療法。我認為，在設計任何人口篩檢計畫時，我們必須深思熟慮，將這些可能帶來的衝擊整合到非常嚴密的後續監測機制中。
最後要提醒的是，透過抗體篩檢出的「前驅期第 1 型糖尿病（Pre-T1D）」是一種具備高度異質性（heterogeneous）的狀態。根據 β 細胞質量隨時間衰退的理論模型（涵蓋遺傳傾向、環境觸發因子、胰島炎/β細胞損傷、前驅糖尿病，最終進展為臨床糖尿病的過程）可以看出，這並不是像溜滑梯一樣——爬到頂端就一定會一路滑到底部。疾病的衰退速率因人而異（圖表中呈現出多個在不同階段分歧的下降軌跡）；如果這確實是一種典型的自體免疫疾病，它的病程將會經歷反覆的復發與緩解（relapse and remit）。