Fcμ（Fcu）Fragment of IgM: A Novel Tolerance-Restoring Therapeutic for Autoimmune Type 1 Diabetes

開場：從「治療末期疾病」轉向「預防第一型糖尿病」

本場 session 主題是 Preventing Type 1 Diabetes，由 University of Miami 的 David Badal 主持。他介紹本場共有六位講者，第一位是 Kenneth L. Brayman, MD, PhD，主題為 IgM 的 Fcμ（Fcu）fragment 作為一種新型、恢復免疫耐受（tolerance-restoring）的 autoimmune type 1 diabetes 治療策略。

Brayman 一開始以輕鬆語氣表示，這會是整個 ADA meeting 最好的 session。他說自己沒有相關財務利益衝突；研究相關內容已有專利與申請中專利，因此不擔心聽眾拍照。研究團隊列名包括 Preeti Chhabra、Mingyang Ma、Jack Cook 與 Kenneth L. Brayman，單位為 University of Virginia Department of Surgery。

他的切入點很清楚：autoimmune type 1 diabetes（T1D）仍是極困難的疾病挑戰，因為受影響的人數龐大，且造成國家與全球層級的沉重成本。Brayman 提到自己參加 ADA 會議已經大約 30–40 年，見證領域進步許多；但在科學生涯後期，他越來越聚焦在 regeneration 與 prevention。他本身也是 transplant surgeon，因此特別有感：臨床上投入大量時間、努力與資源去移植末期器官衰竭病人，但更合理的方向應該是預防疾病走到末期。

疾病負擔補充：美國約有 200 萬人罹患 type 1 diabetes，其中約 304,000 人為兒童與青少年。全球估計約 950 萬人與 T1D 共存；T1D 相關全球死亡負擔仍相當可觀，2025 年約有 174,000 例死亡可歸因於 T1D。全球 T1D 人數從 1990 年約 200 萬，增加至 2025 年約 950 萬，預估 2040 年將達 1,470 萬。每位患者平均損失約 34 年健康生命年。經濟面上，全球 T1D 市場包含 insulin、delivery devices 與相關照護，估計由 2024 年 348 億美元成長至 2034 年 740.3 億美元；美國 T1D 市場由 2024 年 112.3 億美元成長至 2034 年 242.7 億美元；美國 insulin 與 delivery device 市場由 2024 年 230 億美元成長至 2032 年 420 億美元。美國 diagnosed diabetes 加上 prediabetes 的總成本在 2022 年達 4,129 億美元。

現有介入策略的限制：cell replacement 不足以解決自體免疫

Brayman 接著指出，雖然 diabetes 的 cell replacement therapy 已有許多發展，但限制仍很明顯。胰島或 β-cell replacement strategy 面臨多重問題，包括：

需要 chronic immunosuppression；
即使處理了 allograft rejection，仍必須獨立處理原本造成 T1D 的 autoimmune cascade；
目前可透過 screening 介入「還沒真正發病」但未來可能發病的人，例如 stage 1 或 stage 2 T1D；
但針對 stage 1、stage 2 的可靠治療仍有待建立。

因此，他強調目前有迫切需求，要發展能夠在疾病更早期恢復免疫耐受、避免 β-cell 持續被破壞的策略。

治療版圖補充：T1D 領域目前同時推進 artificial pancreas、glucose control、complications management、β-cell replacement、regeneration、immune therapies 與 prevention 等方向。然而，許多 investigational/interventional strategies 尚未能穩定達成三個核心目標：誘發 durable immune tolerance、保存 β-cell mass，或避免 graft failure。

臨床需求可被概括為：需要一種 benign、transient、efficacious、durable 且能恢復 tolerance 的 therapy，可治療或預防 T1D，而不依賴長期免疫抑制或 immune cell depletion。

IgM therapy 的概念基礎：被忽略的天然免疫調節抗體

Brayman 的核心研究方向是 IgM therapy。他指出，免疫學與臨床治療中常常把焦點放在 IgG，IgM 反而容易被忽略；但 IgM 是非常有趣的抗體，可能具有天然調節發炎與恢復免疫平衡的能力。

IgM 的特色包括：

由自我更新的 B lymphocytes 產生，特別是 long-lived self-renewing B-1 lymphocytes；
出生時即存在；
在 inflammatory 或 infective conditions 中常會上升；
具有 polyreactive 特性，但 binding affinity 較低；
與 IgG 不同：IgG 型 autoantibodies 通常對 auto-antigen 具有較高親和力與較高特異性；
IgM 可視為一種 innate mechanism，用於 down-regulate inflammation、影響 cell activation，以及調節 leukocyte chemotaxis。

IgM therapy 的研究目標是：最佳化 polyclonal IgM，找出其中最具 tolerogenic activity 的 derivative，並定義其 mechanism of action。天然 polyclonal IgM 可同時反應 autologous 與 allogeneic cells，且是在未經刻意免疫或外來抗原暴露的情況下產生。

NOD mouse model：IgM 可預防 autoimmune diabetes 的 onset 與 progression

Brayman 接著回顧團隊在 NOD mouse 模型中的研究。NOD mouse 是研究 autoimmune type 1 diabetes 常用的模型。研究設計包含 control groups 與 experimental groups；實驗中給予 mouse IgM 或 human IgM，並與 saline、bovine serum albumin（BSA）、IgG 等對照比較。

核心結果是：mouse IgM 與 human IgM 都能預防 NOD mice 中 autoimmune diabetes 的發生與進展。

更令人印象深刻的是，在受保護的動物做 pancreas histopathology 時，可見原本典型嚴重 insulitis 明顯缺失或大幅減少。這些標本甚至可在停止治療後數週、數月，甚至一年後取得，仍可看到保護效果。也就是說，IgM 並不是單純在給藥期間暫時壓制免疫反應，而是可能引發某種 immune homeostatic changes，使得停止治療後自體免疫不再回到原先破壞性狀態。

實驗細節補充：4–5 週齡 female NOD littermates 接受 mouse IgM、human IgM 或 control treatment。mouse IgM 實驗包含 control n=30、4–5 週開始 IgM therapy n=33，以及 10 週開始 IgM therapy n=20；human IgM 實驗中則比較 without IgM therapy n=10 與 with IgM therapy n=15。這些 survival/diabetes-incidence data 支持 IgM 可延緩或避免 diabetes incidence 上升。

除了預防，IgM 也被用於 new-onset T1D reversal 的模型。在新發 T1D 的 NOD mice 中，低劑量 IgM 約 2–3 劑即可使約 60–70% 小鼠達到「cure」或血糖恢復控制；其中一組資料使用 3 doses of 175 μg IgM。這支持 IgM 不只在 prediabetic phase 有作用，也可能在剛發病時仍能改變疾病軌跡。

早期自體免疫階段介入：IgM 擴增 Tregs，改變免疫恆定

為了更早介入 pre-hyperglycemic phase of autoimmunity，團隊研究 IgM 對 regulatory immune pathways 的影響。Brayman 表示，human IgM treatment 會 expand T-regs（regulatory T cells），這些資料已經發表過。

Tregs 的增加是非常關鍵的訊號，因為 T1D 的核心病理之一是免疫耐受失衡，而 regulatory T cells 能抑制過度活化或自體反應性 T-cell responses。IgM 若能促進 Tregs，代表它可能不是傳統意義上的 broad immunosuppression，而是較偏向 immune regulation 或 immune homeostasis restoration。

humanized BLT mice 資料補充：在帶有人類免疫系統的 NSG/BLT humanized mice 中，human IgM 於兩週內多次注射後，顯著增加 CD4 Tregs（p<0.05）。Activated Tregs 以 Foxp3+、CD25+ 細胞中 co-expression of GARP+ 與 Helios+ 來辨識。

IgM 調節 B-cell homeostasis：消除 insulin-reactive B cells 與 IAA

Brayman 隨後轉向 B cells。IgM therapy 不只影響 Tregs，也會調節 B-cell immune homeostasis。他指出，在 NOD mice 與 normal mice 中都可觀察到 IgM 對 B-cell homeostasis 的調節，並伴隨組織病理變化。

最重要的一點是：IgM treatment abrogates insulin-reactive B lymphocytes。Brayman 說這一點讓他感到驚訝，因為 IgM 不只消除 insulin-reactive B-cell clones，也可防止 insulin autoantibody（IAA）production。

這在概念上等於某種程度的 immune tolerance restoration：如果在 diabetes-prone mouse 中已經偵測到 insulin autoantibodies，再用 IgM 治療，IAA 會消失。這代表 IgM 可能直接或間接修正了 abnormal B-cell selection 或 autoreactive B-cell escape 的問題。

B-cell subset 資料補充：IgM 可降低 marginal zone B cells，這類細胞與 perpetuating autoimmunity 有關；同時增加 newly emergent transitional B cells。NOD mice 中 transitional B cells 的喪失與 disease progression、B-cell homeostasis defect 以及 abnormal B-cell selection 有關。IgM 也明顯降低 bone marrow 中 immature 與 mature recirculating B-cell subsets。

insulin-reactive B cells 資料補充：在 VH125 NOD 與 VH125 B6 mice 中，以 flow cytometry 分析 insulin-binding B cells。B6 mice baseline 幾乎只有很少 insulin-binding B cells；NOD mice 則有明顯 insulin-binding B-cell population，但 IgM treatment 後該 population 被消除。量化結果達統計顯著，圖中標示 p=0.0004 與 p<0.0001。

IAA longitudinal 資料補充：female NOD mice 於 5、7、9、12、15、18 週齡採 plasma，送 Barbara Davis Center for Diabetes 以 radioimmunoassay 評估 IAA levels；saline 與 mouse IgM 組每個 stage/treatment n=10。IgM treatment 在所有 timepoints 均 abrogated insulin autoantibody production。

相關先前研究包含 Wilson CS et al., Diabetes 2018; Chhabra P et al., Ann Surg 2018; Chhabra P et al., Ann Surg 2012; 以及 Lobo P et al. 於 J Clin Immunol 與 J Immunol 發表的一系列 IgM immune regulation 研究。

IgM 在 islet transplantation 中的作用：改善 allo- 與 xenotransplantation

Brayman 也強調，IgM 不只是用於自然發病的 NOD 模型，也在 islet cell transplantation 中展現免疫調節效果。團隊已顯示 IgM 是有效的 immunosuppressant 或 immune-regulatory agent，可改善 xenotransplants 與 allogeneic islets 的結果。

他特別提到 minimal-dose islet transplantation models 的重要性。若移植的是高劑量 islets，即使治療效果存在，也可能不容易看出差異；但在 minimal dose 模型中，若 IgM 能讓較少胰島達到更好結果，就能清楚顯示其功能，也較具有臨床轉譯意義。

xenogeneic transplant 資料補充：模型中將 2000 human IEQs xenotransplanted under kidney capsule，並合併 IgM injection，觀察血糖控制。

allogeneic transplant 資料補充：同樣在 kidney capsule 下進行 islet allotransplantation；圖中標示 kidney removal，代表移除承載 graft 的腎臟後若血糖回升，可用以確認血糖控制主要來自 graft function。

IgM-knockout minimal-dose allotransplantation 資料補充：diabetic IgM-ko recipient mice 接受 400 Balb/c islets under kidney capsule，之後以 Fcμ 或 Fab 等片段與 IgM 給藥策略比較；controls 接受 saline。這類設計用來放大治療對 engraftment 與 glycemic control 的影響。

綜合這些資料，Brayman 將 IgM 描述為安全且有效、似乎能恢復 immune tolerance、預防 disease onset、恢復 glycemic control，並重建 B-cell homeostasis 的治療候選。

整體 IgM immunotherapy 結論補充：IgM 被定位為 safe、transiently administered、effective、tolerance-restoring biologic，不需 chronic immunosuppression 或 immune depletion。小鼠資料顯示其可 prevent onset、halt progression、reverse new-onset T1D；在 diabetic mice 的 minimal-dose islet transplantation 中恢復 glycemic control；改善 allo- 與 xeno-islet transplantation outcomes；silence autoreactive clones、induce regulatory T cells，並與保護/再生 β-cells 的效果相關。

Microbiome 與 microRNA：IgM 可能重塑免疫環境

Brayman 簡短提到，團隊也看到 IgM treatment 會造成顯著 microbiome changes。他的描述是：IgM 在本質上似乎可恢復 autoimmunity 中失調的 proteins 或免疫相關因子。

後續 Q&A 中，他進一步說明：若將受 IgM 保護的動物之 microbiome 取出，移植到 naive diabetes-prone animal，能完全預防疾病。這是一個非常強的功能性訊號，雖然目前仍不能斷定 IgM 的保護效果是否主要由 microbiome mediated，但這條路徑非常值得探索。

microRNA 補充：IgM treatment 也與 immunomodulatory microRNA 的上調有關，這些 microRNA 可能誘導 Tregs。Q&A 中 Brayman 表示團隊已有大量 microRNA upregulation/downregulation 資料，主要來自 IgM 而非 Fcμ，目前正在準備 manuscript。

IgM therapy optimization：給藥途徑、劑量、保存與 pharmacokinetics

Brayman 接著介紹較新的 optimization data。他表示，IgM therapy 不僅可透過 intravenous delivery 最佳化，也可透過 subcutaneous delivery；IgM 的 shelf life 也相當長。團隊已廣泛研究 human IgM 與 mouse IgM 的 pharmacokinetics。

劑量最佳化補充：在 NOD mice 的 T1D reversal 實驗中，150 μg IgM followed by 4 doses of 100 μg 可 reverse T1D；250 μg followed by 4 doses of 170 μg 反而無法 reverse T1D；100 μg followed by 4 doses of 75 μg 僅在 11 隻中 1 隻 reverse。這顯示 IgM 的免疫調節可能存在非線性 dose-response，並非劑量越高越好。

給藥途徑補充：比較 saline controls n=5、IP injections n=15、SC injections n=15、IV injections n=15；IV injection 可 halt T1D progression in NOD mice。另一組設計自 12 週齡開始至 18 週齡，每週兩次給予 50 μg IgM，觀察 diabetes progression。

保存穩定性補充：IgM stored at 4°C for 1 year 仍可在約 50% new-onset diabetic NOD mice 中 reverse T1D，顯示 shelf-life 具一定轉譯潛力。

pharmacokinetics 補充：150 μg human IgM intraperitoneal injection 到 mice 後，24 小時已無法偵測；團隊正在探索 conjugation with nanoparticle 以增加 in vivo half-life。

Glycosylation / sialylation：T1D 中 IgM 功能缺陷的可能線索

在機制層面，Brayman 提到 IgM 與 sialylation 改變有關。這個線索後來被整合到 T1D 中 IgM dysfunction 的假說：並非所有 IgM 都同樣具有免疫調節能力；T1D 患者或糖尿病模型中的 IgM 可能因 glycosylation 缺陷而失去保護功能。

功能性 binding 補充：healthy human IgM 可 binding to apoptotic T and B cells；相較之下，type 1 diabetic IgM 對 apoptotic cells 的 binding 降低。資料中 healthy IgM 對 B cells binding 約 4.55、對 T cells 約 0.29；type 1 diabetic IgM 則降至 B cells 約 1.02、T cells 約 0.05。

sialylation 補充：來自 stage 1 T1D humans 與 T1D mouse models 的 IgM 顯示 reduced sialylation。以 SNA binding（sialic acid α2,6）檢測 plate-bound IgM 時，stage 1 T1D 與 NOD/murine T1D 模型 IgM 的 SNA binding 降低，支持 anti-islet immunity 但尚未高血糖階段即存在 IgM glycosylation abnormality。

這些結果支持一個重要概念：T1D 可能不只是有「破壞性 autoimmunity」，也可能缺乏正常的 innate-like IgM immune regulation；而補充或改造 IgM/Fcμ 可能是在恢復一個原本應存在的 tolerogenic system。

從 whole IgM 到 Fcμ：找出真正具活性的片段

在 Breakthrough T1D 的支持下，團隊開始追問更根本的問題：IgM 為什麼有效？真正活性的部分是哪裡？

Brayman 說，最初的問題是：有效的是 IgM pentamer，還是 monomer？如果是 monomer，作用來自 Fc portion 還是 Fab fragment？按照傳統抗體思維，Fab region 具有 antigen-binding/anti-idiotypic specificity，因此團隊原本以為活性可能與 Fab 或 anti-idiotypic portion 相關。然而資料顯示，真正造成許多免疫調節改變的，竟然是 Fc fragment，這對團隊而言是很大的驚訝。

結構補充：IgM 可呈現 secreted pentameric form，含 J-chain；也可存在 membrane-bound IgM 形式。Fab fragment 對應 antigen-binding 區域；Fcμ fragment 則是 μ heavy-chain constant region 相關片段，也是本研究中被辨識出的 potent immunomodulator。

Fcμ therapy 概念補充：團隊已成功 purified and optimized IgM therapy for T1D cure，並辨識出其 Fc fragment（Fcμ/Fcu）是一個 potent immunomodulator，可透過 endogenous immune regulation 而非 suppression 來恢復 durable immune tolerance。

Fcμ 與 whole IgM 一樣有效，而 Fab 不具同等效果

Brayman 接著展示比較資料：human IgM、mouse IgM 與 Fc fragment 是在 NOD mouse model 中預防疾病最有效的 preparations；相較之下，Fab fragments 與 saline 並不具相同效果。

這一點非常重要，因為若 Fcμ 即可保留或強化 IgM 的 tolerogenic activity，未來 translation 可能不必依賴大量分離 whole IgM，而可以開發較容易製備、定義更清楚的 biologic 或 peptide-based therapy。

prevention experiment 補充：NOD mice 自 6 週齡開始、至 13 週齡停止，每週兩次 intraperitoneal injection，接受 human IgM、mouse IgM、human Fcμ、human Fab 或 saline，每組 n=20。human Fcμ prevent onset of T1D in 95% NOD mice，也就是 19/20 維持 non-diabetic；相對地，Fab-treated mice 約近 60% 發病，saline-treated mice 約 80% 發病。

Brayman 強調，在 NOD mice 中這種治療不需要 forever treatment。至於轉譯到人類是否需要每月、每季或其他週期性 injection，目前仍未知，但這正是下一階段需要釐清的問題。

Fcμ 擴增 Tregs：Fab 沒有同樣作用

與 whole IgM 類似，human IgM 與 Fc fragment 都能 expand Tregs；但 Fab fragment 不會 expand Tregs。這進一步支持 Fcμ 是 IgM 中與 immune homeostasis restoration 最相關的 active component。

Brayman 從高層次概念強調：若能 abrogate autoimmunity，停藥後自體免疫又不回來，這是非常值得注意的現象。這代表治療可能並非單純暫時壓制，而是重設免疫系統，使其回到較穩定、較耐受的狀態。

Treg experiment 補充：6 週齡 NOD mice 接受兩次 hIgM、mIgM、human Fc 或 human Fab injections，劑量為 250 μg，於 Day -3 與 Day -1 注射後收集 splenocytes。Fc、hIgM 與 mIgM 增加 CD4+CD25+FoxP3+ T cells，以及 FoxP3+/Helios+ T cells；Fab 沒有同樣效果。另觀察到 IgM 與 Fc fragments 對 CD4+ T cells 中 RORγt+ 與 T-bet+ populations 有輕微上升趨勢，但此為 preliminary experiment，仍在重複驗證。

Fcμ 在 transplantation 模型中的 immune-regulatory effect

團隊也在 IgM knockout mice 中研究 human Fc fragments，使用 syngeneic 與 allogeneic transplantation models。結果顯示，單獨給予 Fc fragment 也具有 immunosuppressive 或更精確地說 immune-regulatory effect。

移植資料補充：human Fcμ，而非 Fab，可改善 IgM-knockout mice 中的 islet transplantation outcomes。這與 prevention model 中 Fcμ 優於 Fab 的結果一致，支持 Fcμ 不是單純抗原結合片段的替代品，而是具有獨立免疫調節功能的 active domain。

小結：IgM/Fcμ 作為 tolerance-restoring biologic 的論點

Brayman 的結論如下：

IgM 與其 Fcμ fragment 均可 actively restore immune tolerance；
可 prevent 與 reverse diabetes；
可 promote islet engraftment；
可 enhance regulatory immune pathways；
T1D 中可能存在 defective glycosylation，導致 IgM dysfunction；
這些資料支持 Fcμ 作為 autoimmune T1D 的 novel tolerance-restoring biologic。

他最後感謝實驗室成員，特別提到許多工作由 Preeti Chhabra 完成，並感謝 Breakthrough T1D 與 Manning Family Foundation 支持。

討論與問答

Fcμ 為何有效？是否比較過其他 isotype 的 Fc，例如 IgG Fc？

第一位提問者表示，結果非常有趣；他原本也會以為有效部分是 Fab，而不是 Fc。提問者指出，IgM Fc 在沒有 pentameric structure 時理論上相當 inert，據他所知不會有效 activate complement，也不太 binding Fc receptors；但現在卻展現免疫調節活性。因此他問：是否測試過其他 isotype 的 Fc portion，例如 IgG Fc？IgG Fc 是否也不具備這種效果？

Brayman 回答時先從製備與臨床轉譯難題談起。臨床上有六、七家主要公司生產 IgG，而 IgG 的製備流程通常使用 ammonium chloride precipitation step，以去除病毒等成分；但這個步驟會破壞 IgM。因此若要取得 IgM，不能沿用標準 IgG 製程。

團隊目前使用 Sephadex columns 分離 IgM，也正在與 protein expert collaborators 合作，嘗試建立較大規模的 IgM isolation 方法。另一方面，由於 Fc sequence 已知，團隊也已開發多種 peptides，正在尋找最佳 peptide，期望未來可推向臨床。Brayman 認為 peptide therapy 相對 benign；真正困難的是如何 translation。Whole IgM 的臨床轉譯較複雜，因為大量分離 whole IgM 不容易。

transplantation 是否需要 non-human primate 或 large animal model？

另一位提問者從 transplant setting 出發，問是否考慮在 larger animal model，例如 non-human primates 中測試 marginal islet mass 的情境。

Brayman 回答，團隊確實討論過，也曾聯繫 Miami 的 Norma Kenyon 等人；但目前尚未建立這方面 funding stream。不過，他們新的 Breakthrough grant 目標之一就是讓研究往臨床方向推進。至於是否必須使用 non-human primate model，目前並不清楚，因為整體研究與法規環境似乎也朝向減少動物使用。FDA 對於需要哪些動物資料、哪些不需要，也仍像是 moving target。

microbiome、microRNA 與 Fcμ binding mechanism

Medical College of Wisconsin 的 Kathy Gita 提出兩個問題。第一，既然團隊檢查了 gut microbiome 與 microRNA changes，若把那些 microbes 作為 add-on experiment 給予其他動物，是否也能保護免於疾病？第二，Fc portion 到底 binding 到哪裡、如何產生保護？如果給 anti-Fc，是否也會保護？

Brayman 回答，團隊已經 radio-labeled Fc，現在正在進行實驗以確認 Fc 具體 binding 到哪裡。關於 microRNA，團隊已有大量資料，能辨識哪些 microRNAs upregulated、哪些 downregulated；目前有 manuscript in preparation，主要資料來自 IgM，尚未充分延伸到 Fcμ。

至於 microbiome，他說 IgM 確實會改變 microbiome。更重要的是，如果從受保護動物取出 microbiome，再轉移到 naive diabetes-prone animal，可完全預防疾病。這表示 microbiome change 可能是保護效果的一部分，雖然目前仍不知道 IgM 的 disease prevention 是否主要由 microbiome mediated。Brayman 強調這很複雜，但也非常令人興奮，因為最終目標就是預防疾病。

NOD mouse 成功太多，如何證明對人類有意義？

最後一位提問者來自瑞典 Linköping，提出更廣泛也更尖銳的問題：大家都知道已有超過 600 種方法可以在小鼠預防 autoimmune diabetes，但在人類不成功。那麼團隊要如何證明這個策略對人類也有意義？

Brayman 回答，最終必須有一個 qualified preparation，且是 non-toxic，才能用於 at-risk individuals。也就是說，第一步是能預測誰可能發病；第二步是治療本身必須足夠安全。

他特別指出，對於有風險的 young children，給予 immunosuppression 對 pediatric endocrinologists 與 families 都很難接受。但若有一種 relatively benign therapy，且可能有效，情況就完全不同。最終所有這些 therapy 都必須在人類測試。他也承認，的確可以列出非常多在 NOD mice 中預防 diabetes 的方法——甚至可以說不只 600，而是 4,600 種；因此現在是「step it up」的時候，也就是把真正有轉譯潛力、足夠安全的策略推向人體研究。

Take-home Summary

T1D prevention 的核心挑戰不是單純補充 β-cells，而是要處理 autoimmune cascade，並建立 durable immune tolerance。
IgM 是一種被低估的 innate-like immune regulatory antibody，具有 polyreactive、低親和力、出生即存在、發炎感染時上升等特性，與高親和力、高特異性的 pathogenic IgG autoantibodies 不同。
在 NOD mouse model 中，mouse IgM 與 human IgM 可預防 autoimmune diabetes onset/progression，並在部分 new-onset T1D 中 reverse disease。
IgM 的作用包括 擴增 Tregs、調節 B-cell homeostasis、消除 insulin-reactive B cells、抑制 insulin autoantibody production，並改善 islet allo-/xenotransplantation outcomes。
Fcμ（Fcu）fragment 是關鍵 active component：human Fcμ 與 whole IgM 類似可預防 T1D、擴增 Tregs、改善 transplantation；Fab fragment 則沒有相同效果。
T1D 中 IgM 可能存在 defective glycosylation/sialylation，導致其無法正常 binding apoptotic immune cells 或維持 tolerance。
IgM/Fcμ therapy 的吸引力在於可能是 benign、transient、tolerance-restoring，而非傳統 chronic immunosuppression。
臨床轉譯仍面臨製備、劑量、給藥頻率、人體安全性與 efficacy 驗證等問題；但若能發展為安全的 biologic 或 peptide-based therapy，將特別適合用於 at-risk children 或 stage 1/2 T1D prevention。