糖尿病神經病變 臨床表現與診斷評估
AOCE2026

糖尿病神經病變 臨床表現與診斷評估

2026-03-23

糖尿病神經病變：從病理生理學到臨床實踐

臨床表現與診斷評估 (Clinical Presentation and Diagnostic Evaluation)

講者： Chi-Chao Chao (Taiwan)

一、 前言與糖尿病神經病變概論

糖尿病神經病變（Diabetic Neuropathy）是糖尿病一種常見的微血管併發症。在已開發國家中，糖尿病與前期糖尿病（pre-diabetes） 是導致周邊神經病變最常見的原因。

此疾病具有多種不同的表現型（phenotypes），其中最主要的臨床類型是：

  • 遠端對稱性多神經病變 (Distal symmetric polyneuropathy, DSPN)：這是糖尿病神經損傷最常見的類型，其特徵是遵循長度依賴性（length-dependent） 模式的感覺受損。

糖尿病神經病變會導致相當程度的失能（disability），這不僅是因為感覺、自主神經和運動功能本身的受損，還源於延伸至其他器官系統的併發症，例如：骨髓炎（osteomyelitis）、足部潰瘍（foot ulcer）、壞疽（gangrene）、眼睛問題（ophthalmologic symptoms）、腸胃道功能紊亂（GI disturbance）以及心血管異常（cardiovascular abnormalities）。此外，糖尿病神經病變通常伴隨著神經病變性疼痛（neuropathic pain），令患者十分痛苦。

slides 延伸說明：流行病學數據 投影片提供了具體的發病率與盛行率數據，強化講者論述：

  • 發病率 (Incidence)：第一型糖尿病患者約為每 1000 人年 8.8 例；第二型糖尿病患者約為每 1000 人年 24–26.9 例。
  • 盛行率 (Prevalence)：
    • 著名的 Rochester 糖尿病神經病變研究（人口學研究）顯示，第一型糖尿病的多神經病變盛行率為 54%，第二型為 45%。
    • 台灣本土研究顯示，第二型糖尿病患者多神經病變的盛行率約為 23.5%。

二、 周邊神經病變的診斷挑戰與關鍵要素

周邊神經病變的診斷有時顯得「難以捉摸」（elusive），原因在於導致周邊神經病變的病因超過 100 種，且目前缺乏普遍接受的統一診斷標準，臨床使用的術語也存在很大差異（例如患者說的「麻木」可能指感覺遲鈍，也可能指不適的正面感覺症狀）。

要建立周邊神經病變的診斷懷疑，關鍵包含以下幾個組成部分：

  1. 臨床症狀 (Symptoms)：尋找提示感覺、運動和自主神經功能障礙的症狀。
  2. 客觀體徵 (Signs)：需要反映出小纖維（small-fiber）和大纖維（large-fiber）神經功能障礙的客觀體徵。
  3. 神經分佈模式 (Pattern)：症狀和體徵必須符合周邊神經的解剖分佈與擴散模式。
  4. 實驗室客觀證據 (Laboratory evidence)：利用神經生理學、神經病理學、心理物理學（psychophysical）或其他實驗室評估工具，來證實神經損傷或尋找潛在病因。

三、 周邊神經的分類、功能與受損表現

為了理解臨床表現，講者詳細介紹了周邊神經的解剖與功能分類。

slides 延伸說明：神經纖維顯微結構與分類細節 投影片展示了神經束的橫截面顯微圖像，清晰標示出不同類型的神經纖維：

  • 黑色的環狀結構代表髓鞘（myelin）。
  • 可依據直徑大小和有無髓鞘分為大纖維和小纖維。
  • 投影片中以不同顏色箭頭和標記區分了 C-fiber、Aδ-fiber、Aα-fiber 和 Aβ-fiber。

講者將神經纖維及其受損後的症狀/體徵總結如下表：

1. 大纖維神經 (Large-fiber nerves)

包含 A-alpha (Aα) 和 A-beta (Aβ) 纖維。

  • 特徵：具有厚髓鞘 (Thick myelin)，直徑大 (13-20 μm / 6-12 μm)，神經傳導速度快 (35-120 m/sec)。
  • 功能：負責運動功能 (Motor)、本體感覺 (Proprioception)，以及對觸覺、壓力、震動覺的感覺。
  • 受損表現：
    • 運動神經：導致無力 (Weakness)。症狀包括肢體無力、面部肌肉無力（複視、構音障礙、吞嚥困難）。體徵包括肌肉力量下降、肌肉萎縮 (Muscle atrophy)、束顫 (Fasciculations) 以及深層腱反射下降 (Decreased DTR)。
    • 感覺神經：導致麻木、異常感覺、感覺性運動失調 (Sensory ataxia)、步態不穩 (Unsteady gait)。體徵包括觸覺、震動覺和位置覺受損。Romberg sign 陽性（患者閉眼時無法站穩）。

2. 小纖維神經 (Small-fiber nerves)

包含 A-delta (Aδ) 和 C 纖維。

  • 特徵：薄髓鞘 (Thin myelin, Aδ) 或無髓鞘 (Unmyelinated, C)，直徑小 (0.2-5 μm)，神經傳導速度慢 (0.5-35 m/sec)。
  • 功能：負責溫度感覺 (Thermal sensation)、疼痛感覺 (Pain sensation) 以及自主神經功能 (Autonomic function)。
  • 受損表現：
    • 感覺神經：導致麻木、異常感覺，並常伴隨神經病變性疼痛 (Neuropathic pain)。體徵包括溫度覺和痛覺下降。
    • 自主神經：引發廣泛的臨床症狀。常見如姿勢性頭暈 (Orthostatic dizziness)、腸胃道症狀（早飽感、食慾下降、噁心、嘔吐、腹瀉、便秘）、乾眼、乾口、皮膚乾燥。體徵包括姿勢性低血壓 (Orthostatic hypotension)、汗腺分泌異常（足部無汗）、神經性膀胱（餘尿量增加）及性功能障礙。

四、 糖尿病神經病變的臨床表現細節

1. 異常感覺 (Abnormal Sensation)

患者用來描述異常感覺的詞彙非常多樣，臨床醫生應對這些描述保持警覺：

  • 負面症狀：麻木 (Numbness)、漂浮感 (Floating)、像走在棉花上 (Walking on cotton)、不穩 (Unsteady)。
  • 正面感覺症狀：熱/灼熱感 (Heat/Burning)、冷/冰凍感 (Cold/Freezing)、電擊感 (Electric shock-like)、抽痛 (Shooting)、刺痛 (Tingling)、緊箍感 (Squeezing)，以及誘發痛 (Evoked pain / Allodynia)。

2. 臨床體徵總結與示範

講者總結並展示了糖尿病神經病變的主要體徵：

  • 運動方面：早期不顯著，後期可見肌肉力量下降、肌肉萎縮（特別是足部內在肌萎縮會導致足弓變高、手部肌肉萎縮）。
  • 反射方面：深層腱反射通常下降或消失。講者播放影片示範了一位糖尿病患者的膝反射（knee jerk）和踝反射（ankle jerk）均消失。踝反射（Ankle reflex）通常最早受影響，也最敏感，是神經學檢查中常發現的第一個徵兆。
  • 感覺方面：最常見的是對不同刺激的感覺受損。
    • 針刺覺（Pinprick）和溫度覺測試小纖維。
    • 震動覺（Vibration）和觸覺測試大纖維。

五、 糖尿病神經病變的臨床表現模式 (Patterns)

雖然遠端對稱性多神經病變最常見，但講者強調糖尿病神經病變可呈現多種模式，取決於神經損傷的解剖位置：

  1. 多神經病變 (Polyneuropathy)：典型的長度依賴性（length-dependent）、遠端對稱性、手套-襪子型（stocking-glove pattern） 分佈。這是臨床最常見的 DSPN。
    • 可進一步依據主要受損的神經纖維分類為：小纖維佔優勢或大纖維佔優勢的多神經病變。
  2. 神經根病變 (Radiculopathy)：神經根受損，症狀/體徵遵循皮節（dermatomal） 和肌節（myotomal） 分佈。
  3. 神經叢病變 (Plexopathy)：侵犯臂神經叢或腰薦神經叢，導致肢體近端或遠端的症狀。
  4. 單神經病變 (Mononeuropathy) 或多發性單神經病變 (Mononeuropathy multiplex)：涉及個別特定的神經。
  5. 自主神經病變 (Autonomic neuropathy)：與受累內臟器官相關的各種症狀。

長度依賴性多神經病變的擴散特徵： 具有顯著的 「遠端到近端」梯度（distal-proximal gradient） 。感覺症狀通常從腳趾開始，逐漸向上延伸至踝部，之後手指才開始出現感覺症狀。隨後，上肢和下肢的感覺症狀繼續同時向近端延伸。

六、 糖尿病多神經病變 (DPN) 的診斷標準與工具

1. 診斷標準 (Toronto Consensus)

講者引用 Toronto 共識，介紹了診斷 DPN 的分級架構：

  • 可能的 DPN (Possible DPN)：存在症狀或體徵。
    • 症狀：遠端足部/腿部感覺下降、正面神經病變感覺症狀。
    • 體徵：遠端感覺對稱性下降，或明確的踝反射下降/消失。
  • 很可能的 DPN (Probable DPN)：症狀與體徵同時存在的組合。
  • 確診的 DPN (Confirmed DPN)：存在症狀或體徵，並具有客觀工具的證據。
    • 客觀證據指：神經傳導檢查 (NCS) 異常，或者如果 NCS 正常，則需有已驗證的小纖維測試證據（如皮膚活檢）。

2. 診斷工具概覽

投影片總結了臨床診斷 DPN 常用的工具，讲者依序介紹：

  • 臨床病史與檢查 (Clinical history and exam)：提供症狀與體徵。
  • 神經傳導檢查 (Nerve conduction study, NCS)：提供大纖維（感覺和運動）的客觀神經生理證據。
  • 皮膚活檢 (Skin biopsy) 與 角膜共軛焦顯微鏡 (Corneal confocal microscopy)：提供小纖維神經退化的病理證據。
  • 補充工具（提供神經功能障礙證據）：
    • 定量感覺測試 (Quantitative sensory test, QST)
    • 自主神經功能測試 (Autonomic functional tests)
    • 疼痛誘發電位 (Pain evoked potentials)

七、 各項診斷工具詳述

1. 神經傳導檢查 (Nerve conduction study, NCS)

  • 原理：使用電刺激周邊神經，並沿著神經路徑在不同部位記錄電學反應。
    • 感覺神經：記錄感覺神經動作電位 (SNAP)。
    • 運動神經：記錄複合肌肉動作電位 (CMAP)。
  • 評估指標：測量潛時 (Latency)、振幅 (Amplitude) 和傳導速度 (Conduction velocity)，反映大纖維的功能。
  • 檢查部位：通常包含上肢（橈神經、正中神經、尺神經）和下肢（腓神經、脛神經、腓腸神經）。
  • 糖尿病 DPN 的典型異常表現：
    • 感覺和運動傳導速度減慢。
    • 感覺神經和運動（肌肉）動作電位振幅降低。
    • 異常情況感覺纖維多於運動纖維，下肢多於上肢，遠端多於近端。
  • 侷限性：由於常檢查遠端神經，NCS 對偵測長度依賴性的 DPN 可能不夠敏感（早期可能正常）。
  • 相關性：過去研究顯示，腓腸神經（sural nerve）的有髓鞘神經纖維密度與感覺神經動作電位振幅之間存在強烈相關。

2. 定量感覺測試 (Quantitative sensory test, QST)

  • 原理：一種非侵入性工具，測量對特定刺激的感覺閾值（sensory threshold）。可檢測不同神經纖維的功能。
    • 溫度閾值 (Thermal threshold) ➔ 評估小纖維神經功能。
    • 震動閾值 (Vibratory threshold) ➔ 評估大纖維神經功能。
  • 臨床應用：當常規 NCS 接近正常時，QST 對於早期偵測小纖維神經功能障礙特別有用。
  • 注意事項：QST 是 受試者依賴（subject dependent） 的檢查，並非完全客觀，應作為客觀工具的補充。

slides 延伸說明：QST 在第二型糖尿病的研究數據 講者引用 Chao 等人 (Diabetes Metab Res Rev 2007) 的研究：

  • 研究對象：498 名第二型糖尿病患者（僅 24.3% 有症狀，75.7% 無症狀）。
  • 異常頻率比較：
    • 大拇趾的暖閾值（Warm threshold）異常率高達近 60%。
    • 足背暖閾值異常率約為 45%。
    • 相較之下，下肢的神經傳導檢查 (NCS) 異常率僅為 10-12%。
  • 相關因素分析（多變量邏輯回歸）：
    • 糖化血色素 (HbA1c) 是與溫度閾值異常最相關的血糖參數。
    • 年齡、性別、糖尿病病程也顯著相關。
  • 症狀與閾值：有神經病變症狀的患者，其溫度閾值較高，異常率也較高。
  • 研究總結：糖尿病患者的溫度感覺受損頻率高於 NCS 檢測的大纖維功能受損。糖化血色素是下肢溫度閾值升高的風險因子。升高的溫度閾值是出現神經病變症狀的風險因子，這意味著小纖維神經病變與神經病變症狀的發展相關，且獨立於血糖控制參數。

3. 自主神經功能測試 (Autonomic functional test)

投影片列出了臨床使用的幾種測試，講者對其進行了區分：

  • 非特異性測試（評估整個自主神經通路）：
    • 交感神經皮膚反應 (Sympathetic skin response, SSR)
    • R-R 間期變異性 (R-R interval variability, RRIV) - 評估副交感迷走神經通路。
  • 周邊自主神經特異性測試：
    • QSART (定量發汗軸突反射測試)：使用乙醯膽鹼離子導入（iontophoresis）技術刺激皮膚，激活發汗神經，定量測量汗液分泌。汗液減少或缺失意味著後神經節（postganglionic）發汗神經損傷。有助於區分周邊自主神經病變與中樞自主神經失調。
    • Sudoscan：在手掌和足底施加低壓直流電。此時角質層充當電容器，汗腺導管成為氯離子（Cl⁻）傳輸的唯一通道。透過測量電化學皮膚電導（ESC）來評估發汗功能，反映汗腺及其支配神經的功能。ESC 降低反映周邊發汗功能障礙。

4. 皮膚活檢 (Skin biopsy)

  • 特點：相對容易、敏感、微創 (less invasive)，是整體神經活檢形態學評估的替代方法。針對小纖維感覺神經和自主神經。
  • 程序：使用一次性 3毫米 (3mm) 活檢器進行。
  • 病理分析：樣本進行免疫組織化學染色（针对 PGP 9.5 或 CGRP 抗體）。
  • 原理：小纖維感覺神經終結於皮膚表皮層（稱為表皮內神經纖維, IENF），而自主神經支配汗腺。因此皮膚活檢提供了一個可視化小纖維神經退化的窗口。
  • 評估指標：
    1. IENF 密度 (IENF density)：評估小纖維感覺神經。
    2. 汗腺神經支配指數 (Sweat gland innervation index, SGII)：評估自主神經（發汗運動）支配。

slides 延伸說明：皮膚活檢的研究結果 (Brain 2004, Diabetes Care 2012) 投影片展示了顯微圖像與數據，強化講者論述：

  • IENF 密度與感覺神經受損：
    • 控制組神經纖維 well-stained，糖尿病組神經顯著退化。
    • 糖尿病組的 IENF 密度顯著低於控制組 (1.794 vs 9.359 fibres/mm, P < 0.0001)。
    • IENF 密度與糖尿病病程呈負相關（病程越長，密度越低）。
    • IENF 密度與暖閾值呈負相關（神經密度越低，閾值越高/越遲鈍）。
  • SGII (汗腺神經支配) 與自主神經受損：
    • 糖尿病患者汗腺周圍的神經支配大幅減少。
    • 糖尿病組的 SGII 顯著低於控制組 (2.60% vs 4.84%, P < 0.0001)。
  • SGII 的相關因素（多變量回歸分析）：
    • 糖化血色素 (HbA1c) 是與 SGII 相關最顯著的因素。
  • SGII 與臨床症狀/自主神經測試：
    • 有自主神經症狀的糖尿病患者，其 SGII 顯著低於無症狀者。
    • 特定的自主神經症狀中，足部無汗 (Anhidrosis of feet) 與較低的 SGII 顯著相關。
    • 心臟自主神經病變 (Cardiac Autonomic Neuropathy, CAN) 患者（定義為心率變異性受損/RRIV異常），其 SGII 也顯著減少。
  • 皮膚活檢總結 (Skin innervation in T2DM)：
    • IENF 密度和 SGII 提供小纖維感覺和自主神經退化的直接證據。
    • IENF 與糖尿病病程和溫度閾值相關。
    • SGII 與血糖控制（尤其是 HbA1c）相關，對於有症狀的自主神經病變、足部無汗症以及心臟自主神經病變具有診斷價值。

5. 疼痛誘發電位 (Pain evoked potentials)

  • 程序：在腿部施加接觸式熱痛刺激（contact heat pain），並透過腦電圖 (EEG) 系統在腦部記錄熱痛反應。
  • 表現：從腦部多頻道記錄中可得到平均波形。糖尿病患者的疼痛誘發電位會衰減（振幅降低）且潛時（latency）延長。
  • 相關性：疼痛誘發電位的振幅 (Amplitude) 與皮膚神經支配（小纖維神經密度）呈正相關。

slides 延伸說明：CHEP 與神經病變性疼痛的發病機制 講者引用 Chao 等人 (Diabetes Care 2010) 和 Pain 2017 的投影片進行深入分析：

  • 圖表顯示 CHEP 幅度與 IENF 密度呈正相關。
  • 案例分析：疼痛誘發電位潛在反映不同的發病機制
    1. 控制組：正常的皮膚神經支配與疼痛誘發電位。
    2. 無痛性糖尿病神經病變 (Painless DN)：皮膚神經退化，疼痛誘發電位消失。
    3. 痛性糖尿病神經病變伴隨誘發痛 (Painful DN and Allodynia)：儘管皮膚神經密度降低（IENF 密度低），但仍能偵測到結構完整的疼痛誘發電位 (well-formed pain-evoked potential)。
  • 這意味著疼痛誘發電位有潛力反映糖尿病患者神經病變性疼痛的潛在致病機制（例如在小纖維減少的情況下仍有強烈的 central pain response，可能與 central sensitization 有關）。

八、 結語與轉介時機

1. Take home message (結語)

  • 糖尿病神經病變很常見，表現型具有異質性 (heterogeneous)，且具有潛在的失能性。
  • 遠端對稱性感覺運動多神經病變是最常見的亞型。
  • 小纖維涉及通常發生在早期，且常與神經病變性疼痛相關。
  • 診斷需要具備兼容的症狀和體徵，以及大纖維和/或小纖維神經退化/功能障礙的客觀證據。
    • 大纖維：神經傳導檢查（震動閾值）。
    • 小纖維：定量感覺測試（溫度閾值）、皮膚活檢、角膜共軛焦顯微鏡、熱痛誘發電位、自主神經測試（QSART、Sudoscan）。
  • 早期偵測和早期識別糖尿病多神經病變，有助於風險分層和併發症預防。

2. 何時應將患者轉介至神經科 (When to refer to Neurology)

當出現以下情況時，應考慮轉介：

  • 不常見類型的糖尿病神經病變。
  • 不確定的症狀：
    • 非長度依賴性（non-length dependent）。
    • 不對稱或局灶性分佈（Asymmetry or focal distribution）。
    • 運動或自主神經症狀 > 感覺症狀。
    • 嚴重的本體感覺（position senses）喪失。
    • 進展快速。
    • 發病年齡早。
  • 不確定的體徵：
    • 深層腱反射保留或活躍（Preserved DTR or hyperreflexia）。
  • 與快速控制高血糖相關：
    • 這是一種特殊類型，稱為治療引起的糖尿病神經病變 (Treatment-induced neuropathy of diabetes, TIND)。