GH 缺乏與過量中的癌症風險：GH-IGF1 系統與致癌作用

演講者：Prof. Cesar Luiz Boguszewski (ENDO 2024)

1. 前言與核心提問

演講開始首先針對「生長激素（GH）與 IGF-1 系統是否為導致癌症的元兇（Guilty or Not Guilty）？」進行現場投票。初步結果顯示，約 71% 的聽眾認為「無罪（Not Guilty）」，僅 29% 認為有罪。

演講的主要目的是分享關於實驗性、流行病學及臨床證據的知識，探討 GH-IGF 系統在致癌過程（Carcinogenesis）中扮演的允許性角色（permissive role），特別是區分「內分泌（Endocrine）」路徑與「自體/旁分泌（Autocrine-Paracrine）」路徑的差異。同時評估肢端肥大症（Acromegaly）患者的癌症風險，以及使用重組人類生長激素（rhGH）治療時，對於腫瘤復發或第二原發腫瘤的高風險族群識別。

Slides 延伸補充：GH 與癌症關聯的證據等級 (Level of Evidence) 根據幻燈片資料，將目前的證據強度分為三級：

高度證據 (High Evidence)： 來自體外細胞研究（In vitro）、轉基因動物模型（GH/IGF/IGFBP）、全基因組關聯分析（GWAS，特別是乳癌）、以及先天性 GH 缺乏/抗性的人類與動物模型（如 Laron 綜合症）。

中度證據 (Medium Evidence)： 來自一般人群中 IGF-1 濃度與癌症的關聯、肢端肥大症患者數據、以及腦下垂體功能低下症（Hypopituitarism）的研究。

低度證據 (Low Evidence)： 低風險族群的 GH 治療數據、以及 GHR/IGF/IGFBP 的基因多型性研究。

2. 生理機制：內分泌 vs. 局部系統

2.1 典型的內分泌 Somatotropic Axis

內分泌學家熟悉的 GH 運作模式是：下視丘分泌 GHRH 刺激腦下垂體分泌 GH（受 Somatostatin 抑制），GH 進入循環系統作用於全身細胞，並刺激肝臟產生 IGF-1。此系統有一個重要特徵：隨著年齡增長而衰退（Somatopause）。這是一個生理現象，通常發生在 20-30 歲之後。有趣的是，這個衰退期正巧是大多數癌症開始被診斷出的年齡段，這似乎與「GH 致癌」的理論有所矛盾。

2.2 非腦下垂體（Non-pituitary）GH 系統

相較於內分泌系統，**「非腦下垂體 GH 系統」**在致癌過程中可能扮演更關鍵的角色。

GH 可在多種非腦下垂體組織中產生，作為局部生長因子（Local Growth Factor），發揮自體分泌（Autocrine）與旁分泌（Paracrine）作用。
特點：這些局部產生的 GH 不貢獻於循環中的 GH 濃度；其產量在某些組織中甚至可能隨年齡增加；它與組織內的生長因子及不同路徑相互作用。
目前認為，自體/旁分泌的 GH 遠比內分泌 GH 更可能參與致癌過程。

Slides 延伸補充：腫瘤微環境 (TME) 中的直接與間接作用

直接作用 (Direct Actions)：

腫瘤細胞 (Tumor Cells)： GH 可活化 ATM/p53/p21/PTEN 路徑，增加突變負擔 (Mutational burden)，促進增殖、轉移、血管新生 (Angiogenesis)，並具有抗凋亡 (Anti-apoptosis, 如 Anti-BCL2) 作用。

非腫瘤細胞 (Non-Tumor Cells)： 影響成纖維細胞、脂肪細胞、免疫細胞。特別是抑制免疫監測，例如導致 CD8+ T 細胞失活 (Inactivation)、促進 M2 型巨噬細胞極化 (支持腫瘤)、以及調節 CD4+ T 細胞分化。

間接作用 (Indirect Actions)：

內分泌 GH 會誘導周邊組織 (脂肪、肌肉、肝臟) 產生胰島素阻抗 (Insulin Resistance)，導致代償性高胰島素血症 (Hyperinsulinemia)。

過量的胰島素會結合至腫瘤微環境中的胰島素受體 (INSR) 或 IGF-1/Insulin 混合受體，進一步促進腫瘤生長。

2.3 基因組關聯研究 (GWAS)

來自哈佛大學的研究指出，在與乳癌易感性（Susceptibility）高度相關的 421 條路徑中，GH 訊息傳遞路徑高居第三位。

Slides 延伸補充：GWAS 數據細節 在包含近 4000 個基因的分析中，GH Signaling Pathway 排名第 3 (P=0.00034)，僅次於 Syndecan-1 和 HGF 受體路徑，顯示其與乳癌風險的遺傳關聯性極強。

3. 動物模型證據 (Animal Models)

透過 John Kopchick 實驗室的轉基因小鼠模型，可以清楚看見 GH/IGF-1 濃度與壽命及癌症的關係：

高 GH 模型 (如 Bovine GH mice)： GH 與 IGF-1 極高。雖然脂肪少，但有胰島素阻抗，癌症發生率高，壽命顯著縮短。
低 GH/IGF-1 模型 (如 GHR Knockout)： 雖然脂肪量高（Adipose tissue increased），但對胰島素敏感（Insulin Sensitive），癌症發生率低，且壽命較長。

Slides 延伸補充：不同小鼠品系的表現型比較

Laron Mouse (GHR-/-) / Ames / Snell / lit-lit 小鼠： 這些品系均表現出「血清 GH/IGF-1 低或 GH 作用受阻」、「胰島素敏感性增加」、「癌症發生率降低」以及「壽命延長 (Aging/Longevity 增加)」的一致特徵。

bGH (牛生長激素轉基因鼠)： 相反地表現出高胰島素阻抗與高癌症率。

4. 人類先天性 GH 缺乏/抗性模型

4.1 Laron 綜合症 (厄瓜多爾隊列)

由 Guevara-Aguirre 醫師追蹤的厄瓜多爾 Loja 地區 Laron 綜合症（GHR 突變，GH 抗性）隊列研究顯示：

這些患者對癌症與糖尿病具有極強的保護力。
在 22 年的追蹤（1994-2011）中，原本無癌症病例，近期僅描述了一例卵巢惡性腫瘤死亡。
機制：雖然他們肥胖，但對胰島素非常敏感。
實驗顯示，使用 Laron 患者的血清培養細胞，DNA 斷裂較少，細胞凋亡（Apoptosis）增加（這有助於清除受損細胞），並表現出與長壽相關的基因變化。

Slides 延伸補充：Laron 患者的細胞保護機制

DNA 損傷保護： GHRD (GH Receptor Deficiency) 血清處理過的細胞，在 H2O2 壓力下 DNA 損傷顯著減少。

促進凋亡： IGF-1 會防止受損細胞凋亡，而缺乏 IGF-1 (Laron 患者) 則允許受損細胞走向凋亡，從而避免癌變。

遺傳影響差異： 厄瓜多爾隊列對糖尿病的保護作用似乎與特定的基因型有關，因為在以色列或土耳其的 Laron 隊列中並未觀察到同樣程度的糖尿病保護。

4.2 巴西 Itabaianinha 隊列 (GHRH-R 突變)

由 Manuel Aguiar Oliveira 醫師追蹤的巴西家族性孤立性 GH 缺乏症（IGHD）隊列：

這些人壽命極長（有活到 103 歲的案例）。
癌症發生率低於當地對照組，但並非完全免疫。
記錄中有 5 例癌症，其中包含接受過 GH 治療的案例。
結論：即使是極微量的 GH/IGF-1（非完全缺乏），在易感個體中仍可能發生癌症。

Slides 延伸補充：癌症發生率比較統計 根據 Zvi Laron 的匯總分析 (Steuerman et al., 2011)：

Laron 患者 (n=230)： 0 例癌症 (0%)。

GHRH-R 突變 (n=79)： 3 例癌症 (3.8%)。

相比之下，這些患者的第一等親屬 (First degree family members) 癌症率顯著較高 (如 Laron 親屬為 8.3%, p<0.001)。這證實了 GH/IGF-1 缺乏確實提供了某種程度的癌症保護。

5. 流行病學證據 (Epidemiology)

5.1 一般人群研究

早期的前瞻性研究（1990s-2000s）及 Meta-analysis 顯示：

高正常範圍（High-normal）的 IGF-1 與乳癌、前列腺癌、大腸直腸癌風險增加有關。
低 IGFBP-3 則與癌症風險增加有關（IGFBP-3 被視為保護因子）。

5.2 EPIC 研究 (歐洲 23 中心)

近期大規模的 EPIC 研究（>50 萬人）發現：

高正常範圍 IGF-1 與以下癌症相關：乳癌（50 歲以上，受體陽性）、分化型甲狀腺癌、低級別膠質瘤、聽神經瘤。

Slides 延伸補充：Meta-Analysis 具體數據

前列腺癌 (Prostate)： IGF-1 最高分位數 vs 最低分位數，相對風險 (RR) 為 1.38。

停經後乳癌 (Postmenopausal Breast)： RR 為 1.30。

大腸直腸癌 (Colorectal)： RR 為 1.14。

肺癌： 則呈現相反趨勢或無顯著關聯。這些數據的限制在於難以轉化為臨床干預措施（因為數值都在正常範圍內）。

6. 肢端肥大症 (Acromegaly) 與癌症

6.1 歷史爭議與現況

自 1957 年 Mustacchi & Shimkin 的報告以來，關於肢端肥大症是否增加癌症風險一直存在爭議。回顧 1957-2018 年的 23 個系列研究，結論是「一團混亂（Big Mess）」：

有的研究顯示無增加，有的顯示增加，有的僅在女性或男性增加。
原因：這是在用一種罕見疾病（肢端肥大症）去分析一種常見疾病（癌症）。干擾因素太多（年齡、監測偏差 Active Screening bias）。

Slides 延伸補充：支持 vs. 反對關聯的論點

支持關聯 (For)： 體外/動物實驗證據強；一般人群中 IGF-1 與癌症的關聯；持續高濃度的 GH/IGF-1 理論風險。

反對關聯 (Against)： GH 缺乏者仍會得癌症；垂體腫瘤患者本身可能有基因/表觀遺傳易感性 (非 GH 導致)；肢端肥大症患者預期壽命增加導致老年癌症自然增加。

6.2 死亡率的變化

2008 年後發表的研究顯示，肢端肥大症的總體死亡率已趨於正常（歸功於更好的治療），但癌症死亡率卻相對上升。這被解讀為：患者活得夠久了，因此開始罹患與年齡相關的癌症，而非單純由 GH 過量直接導致。

6.3 甲狀腺癌篩檢

臨床實踐：大部分醫師（73% 投票）僅在有甲狀腺腫或觸診異常時才做超音波，而非對所有病例進行篩檢。
研究數據：講者團隊的研究顯示，肢端肥大症患者雖然甲狀腺體積較大，但在 71 例患者中並未發現甲狀腺癌，反而在對照組（非 GH 腫瘤）中發現了 2 例。這暗示甲狀腺癌風險可能與 GH 過量無直接關聯。

Slides 延伸補充：甲狀腺篩檢建議 目前的共識 (2020) 不支持常規篩檢。僅在有觸診結節或其他風險因子時建議進行甲狀腺超音波。

6.4 大腸直腸癌 (CRC) 篩檢

臨床實踐：投票結果分歧，約 41% 醫師會在診斷時對所有病例做大腸鏡，50% 則依循一般人群指引。
指引混亂：各學會（Acromegaly Consensus Group, Endocrine Society 等）的建議不一致。有的建議診斷時必做，有的建議 40 或 50 歲開始。
結論：目前的共識傾向於依據一般人群或國家指引，除非有特定風險。如果基線大腸鏡正常且 IGF-1 控制良好，可每 10 年追蹤一次。

Slides 延伸補充：臨床案例 1 解析 (32歲男性) 案例描述：32 歲肢端肥大症，有裡急後重 (Tenesmus) 和便血 (Hematochezia)。關鍵點：此時進行大腸鏡檢查不屬於「篩檢 (Screening)」，因為患者是有症狀的 (Symptomatic)。這是診斷性程序。因此，無論年齡或指引如何，都必須進行大腸鏡檢查。WHO 定義篩檢是針對「無症狀的健康人群」。

7. GH 治療與癌症風險 (GH Replacement Therapy)

7.1 兒童癌症倖存者

隨著癌症治療進步，許多兒童癌症倖存者面臨 GH 缺乏的問題。

SAGHe 研究 (歐洲 24,000 人)：將患者分為不同風險組。
- 低風險組 (Group 1a/1b - 孤立性 GHD/SGA)： 死亡率無增加。
- 高風險組 (Group 2/3 - 曾患惡性腫瘤者)： 死亡率增加。
重要發現：死亡率增加與 GH 的劑量無關。這暗示風險來自原本的疾病背景，而非 GH 治療本身。

Slides 延伸補充：SAGHe 風險分組與 SMR 數據

Group 3 (高風險)： 包含所有惡性腫瘤病史者。觀察到的死亡數 334 例 (預期 2.9)，SMR 高達 117.3。

Group 1 (低風險)： SMR 分別為 0.9 與 0.6，顯示治療是安全的。

7.2 成長激素研究學會 (GRS) 共識 (2022)

針對癌症倖存者的安全性共識聲明：

GH 治療與原發腫瘤復發無關。
GH 對第二腫瘤風險的影響，相較於患者本身的因素（如放療、化療）是微乎其微的。
禁忌症：在具有癌症易感綜合症 (Cancer predisposition syndromes) 的兒童中，GH 通常是禁忌的（講者個人認為應絕對禁忌）。
成人癌症倖存者：經審慎評估後可考慮使用。

7.3 成人 GHD 臨床案例 (Case 2)

案例：43 歲男性，巨大泌乳素瘤（Macroprolactinoma），經藥物治療後腫瘤縮小但仍有殘留，出現典型 GH 缺乏症狀（疲勞、記憶力差），確診 GHD。
處置：儘管有殘留腫瘤（Tumor remnant），但在腫瘤控制穩定的情況下，GH 治療並非禁忌。不需要額外的癌症篩檢（不同於一般人群），也不需要因此增加 Cabergoline 劑量。

8. 總結與結論

演講最後再次進行投票，結果顯示認為 GH-IGF 系統「無罪（Not Guilty）」的比例上升至 77%。

關鍵學習點 (Key Learning Points)：

自體/旁分泌 GH 系統在腫瘤發展中的角色比內分泌 GH 更重要。
肢端肥大症的大腸癌風險：充其量只是輕微增加 (Modest at best)，且深受監測偏差影響。
肢端肥大症壽命增加：導致更多與年齡相關（而非 GH 相關）的癌症死亡。
GH 治療安全性：在大多數適應症下是安全的（Reassuring）。
謹慎使用：對於有潛在癌症高風險背景的患者，必須極度謹慎（Extremely judicious）。