專家面對面：甲狀旁腺挑戰性病例 (Meet the Professor: Challenging Parathyroid Cases)
講者： Dolores Shoback 教授 (美國加州大學舊金山分校) 會議： 2026 亞太內分泌學會議 (Taipei, Taiwan)
導言
Shoback 教授首先感謝邀請，並表示很高興能與老朋友和新朋友分享 UCSF 中心的一些經驗。由於時間只有 30 分鐘，將快速介紹兩個真實的、極具挑戰性的病例。
講者資訊與揭露 (Speaker Bio & Disclosure)：
- Dolores Shoback MD，美國加州大學舊金山分校 (UCSF) 醫學教授。
- 利益衝突揭露： 其中心參與了兩種 PTH 替代療法 (PTH replacement therapies) 的臨床試驗，以及一種用於治療低甲狀旁腺功能症 (hypoparathyroidism) 的鈣受體拮抗劑 (calcilytic therapy) 的開發。
病例一：X-連鎖低磷酸鹽性佝僂病 (XLH) 合併三級甲狀旁腺功能亢進症
1. 病人背景與病史 (Patient Background & History)
這是一位 76 歲男性，患有遺傳性的 X-連鎖低磷酸鹽性佝僂病 (X-linked hypophosphatemic rickets, XLH)。
- 孩童時期： 呈現典型的佝僂病症狀和身材矮小。當時接受了高劑量的維生素 D 和磷酸鹽 (phosphate salts) 治療以促進生長，並進行了多次截骨術 (osteotomies) 來矯治骨骼彎曲。
- 成人時期： 曾因血磷極低和非特異性的關節疼痛接受過一段時間的磷酸鹽治療。值得注意的是，他從未接受過 FGF23 單克隆抗體 (Burosumab) 的治療。
- 既往病史： 患有潰瘍性結腸炎 (ulcerative colitis)，已進行結腸切除術 (colectomy)。雖有袋炎 (pouchitis) 病史，但目前病情處於非活動期。
- 家族史： 強烈陽性。他的兄弟、母親、兩個女兒和一個孫女都患有 XLH。
2. 生化指標演變與診斷 (Biochemical Evolution & Diagnosis)
病程發展： 大約在 2014 年 (65 歲)，當他正在服用磷酸鉀時，其 PTH 水平開始緩慢上升，此時他的腎功能尚屬正常。
五年追蹤 (2018-2023) 生化數據分析： 在接下來的五年裡，患者的 PTH 水平持續顯著升高，達到正常上限的 5 到 10 倍（UCSF 正常範圍為 18-90 pg/ml），且從未回落至正常範圍。
- 血鈣 (Serum Calcium)： 開始上升並持續處於高檔 (高達 11.0 mg/dL)。
- 血磷 (Phosphate)： 持續偏低 (低至 2.0 mg/dL)。
- 1,25-雙羥維生素 D (1,25-D)： 處於正常範圍的偏低檔。
診斷與初步治療： 當 PTH 達到近 500 pg/ml 時，患者開始接受 Cinacalcet (鈣敏感染，一種 calcimimetic therapy) 治療，但因耐受性差而未能持續。腎臟影像檢查顯示患者有雙側多發性腎結石。 根據高 PTH 和高血鈣的生化表現，加上腎結石，診斷為三級甲狀旁腺功能亢進症 (Tertiary hyperparathyroidism, 3° HPT)。
⬇️ Slides 延伸說明：病例一詳細生化數據與病理結果
表一：2018-2023 年生化檢查追蹤 (正常範圍：PTH 18-90 pg/ml, Ca 8.8-10.3 mg/dL, Phos 2.5-4.5 mg/dL)
| PTH (pg/ml) | Ca (mg/dL) | Phos (mg/dL) | 1,25-D (pg/ml) | 治療/備註 |
|---|---|---|---|---|
| 276 | 10.4 | 2.0 | 33 | 開始 Cinacalcet，耐受性差 |
| 499 | 11.0 | - | 43 | |
| 504 | 10.6 | - | - | |
| 302 | 10.5, 10.7 | - | - | |
| 489 | 10.1 | 2.2 | - | |
| - | - | 2.1 | - | Suspected 3° HPT |
手術與病理結果： 常規影像檢查（超音波和 Sestamibi 掃描）未能定位，懷疑有多腺體病變。由於病情持續惡化且對藥物治療不耐受，患者接受了次全甲狀旁腺切除術 (subtotal parathyroidectomy, 術中切除 3.5 個腺體)。
- 病理報告： 切除的 3 個大腺體和 1 個片段顯示高度細胞增殖 (>90-95% cellularity)。
- 腺體重量： 總重量約為 2.5 克 (右上 1.2g, 右下 0.5g, 左上 0.1g, 左下 0.7g)，是正常甲狀旁腺組織總量（約 150 mg）的 10 倍以上。
- 手術同時將第四個腺體的一部分進行了冷凍保存 (cryopreservation)。
3. 手術結果評估與術後急性期管理 (Surgical Outcome & Post-op Management)
術中 PTH 監測 (Intraoperative PTH, io-PTH)： 演講者展示了術中 PTH 的變化：
- 基線 (Baseline)： 425 pg/ml。
- 隨著各腺體被切除，PTH 開始下降。
- 切除最後一部分組織後，最後三個數值分別為 84、60 和 49 pg/ml。
教授與聽眾互動：
- Q1: 手術成功了嗎？ (Shoback 教授指出這代表 PTH 下降了 88%) 現場約一半聽眾認為成功。
- Q2: 恢復室觀察 8 小時後，他安全可出院了嗎？ 現場無人舉手同意。Fellows 也提出過此疑問，但患者最終並未出院。
指南的依據： 演講者引用了第二屆國際低甲狀旁腺功能症工作坊 (2nd International Workshop on Hypoparathyroidism) 的指南（Khan AA et al, JBMR, 2022）。
- 關鍵問題： 術後早期的血鈣和 PTH 水平在預測低甲狀旁腺功能症方面的準確性如何？
- 指南建議 (強烈建議，中等證據)： 術後 12 至 24 小時測量的血鈣和 PTH 可以預測誰不會發展成低甲狀旁腺功能症。
- 如果 PTH > 10 pg/ml (術後 12-24 小時)，則不太可能發生低甲狀旁腺功能症，無需給予超過每日建議攝取量 (RDA) 的鈣或維生素 D。
- 如果 PTH < 10 pg/ml，大多數人仍會恢復，但需要密切關注和支持性治療。
因此，僅根據術後幾小時的 io-PTH 數據（雖然下降了 88%，最後值為 49 pg/ml）無法決定出院，需要更晚的時間點數據。
術後急性併發症： 在半夜（術後約 15 小時），患者醒來感到麻木、刺痛、出汗和心悸。
- 凌晨 01:51 的數據：總鈣 8.3 mg/dL (從術前下降)，PTH 下降至 7 pg/ml。
- 生化表現顯示 PTH 在手術後持續下降。
術後病程與管理：
- 術後第一天 (POD 1)： 血鈣持續下降至 8.0, 7.9 mg/dL。患者出現低鎂血症 (hypomagnesemic) (1.5-1.7 mg/dL)。醫療團隊開始給予口服鈣、口服鎂和骨化三醇 (calcitriol)。但到了傍晚，血鈣進一步降至 7.1 mg/dL，症狀加劇，因此開始靜脈滴注鈣劑 (calcium drip)。
- 術後第二天 (POD 2)： 鈣劑滴注持續到隔天晚上。雖然血鎂終於回到安全範圍（2.0-2.3 mg/dL），但在血鈣極低的情況下，重複測量的 PTH 仍然非常低（4 pg/ml）。
- 診斷： 團隊認為這是骨飢餓綜合徵 (hungry bone syndrome) 和急性術後低甲狀旁腺功能症 (acute post-surgical hypoparathyroidism) 的結合。
4. 慢性期管理與自體移植 (Chronic Management & Autotransplantation)
尋找原因： 術後隔天，醫療團隊與外科醫生會面。外科醫生表示手術順利，在原位留下了第四個腺體的一塊大且有活力 (viable) 的片段，且血流供應完好。因此，最初認為這可能是該殘留腺體片段受到了 「震驚」(stunning) 。
優化口服藥物方案 (術後 2-3 週)： 在接下來的兩到三週內，團隊努力優化口服藥物方案。
- 生化狀態： 鎂和磷水平雖然穩定（鎂高達 2.5 mg/dL），但血鈣仍在低檔徘徊（6.8-7.4 mg/dL），直到服用高劑量藥物後才勉強達到 10.4 mg/dL。
- PTH 狀態： PTH 水平始終處於檢測限以下 (<6 pg/ml)。
- 高負荷的藥物治療： 患者需要非常積極、全天候的藥物治療方案，包括每 4 到 6 小時服用 500-750 毫克檸檬酸鈣 (calcium citrate)，每天三次骨化三醇 (0.5 mcg)，以及鎂補充劑。患者每天需要服用多達 20 顆藥丸，才能維持在症狀輕微的低甲狀旁腺狀態。
冷凍組織自體移植： 由於患者的 PTH 水平從未恢復，且外科醫生在次全甲狀旁腺切除術中常规進行組織冷凍保存，因此在初次手術後約 5 個月，醫療團隊請求外科醫生進行冷凍保存腺體片段的自體移植 (autotransplantation)。
⬇️ Slides 延伸說明：甲狀旁腺組織冷凍保存與自體移植的文獻分析
演講者引用了一項來自美國密蘇里州聖路易斯的近期研究系列（Frye CC et al, JAMA Surg, 2024）。
研究概況：
- 時間跨度： 17 年。
- 樣本量： 進行了近 600 例甲狀旁腺手術，並對這些患者的甲狀旁腺組織進行了冷凍保存。
- 移植病例： 在這 17 年中，僅有 10 名 患者因慢性低甲狀旁腺功能症接受了自體移植。Shoback 教授指出，考慮到手術量，這是一個非常小的數字。
移植結果 (N=10)：
- 完全功能恢復 (fully functional)： 20% (2 名) 患者，完全停止藥物治療。
- 部分功能恢復 (partially functional)： 50% (5 名) 患者，停止了部分藥物。
- 無功能 (non-functional)： 30%。
- 整體改善： 約 70% 的移植患者狀況得到改善。
經濟與臨床分析： 該研究進行了經濟學分析，得出結論：
- 儘管只有少數人受益，但考慮到低甲狀旁腺功能症的「常規護理 (usual care)」和高發病率對患者造成的沉重負擔，冷凍保存整個群體組織的成本與這少數患者獲得的益處相比，仍然是合理的。
- 建議： 手術後應儘早移植，這有助於降低成本，且移植物的效果更好。這被認為是一項具有成本效益 (cost-effective per QALY) 的干預措施。
移植後的後續追蹤： 回到本病例。患者在自體移植後繼續服用同樣數量的藥丸。
- 表二：移植後生化數據追蹤 (PTH 正常範圍 18-90 pg/ml)
| 日期 | PTH (pg/ml) | Ca (mg/dL) | Albumin (G/dL) | 備註 |
|---|---|---|---|---|
| 12/29/23 | <6 | 8.6 | 4.2 | 移植後持續服用高負荷藥物 |
| 1/11/24 | <6 | 8.4 | 4.4 | |
| 6/24 | <6 | 8.6 | 4.4 | 進行低血鈣挑戰 |
| 8/7/24 | 6 | 7.1 | 3.9 | 挑戰後，PTH 仍未回升 |
在接下來的幾個月裡，未見甲狀旁腺激素分泌恢復的跡象。在 2023 年 6 月，團隊降低了他的鈣和骨化三醇劑量，試圖通過低血鈣挑戰 (hypocalcemic challenge) 來刺激 PTH 分泌。然而，即使血鈣降至 7.1 mg/dL，PTH 也僅微幅升至 6 pg/ml，從未出現強勁的反彈。
診斷： 此時距離手術已過去約 11 個月，雖然有些患者可能需要數年才能恢復，但根據目前的生化表現，這極有可能是永久性低甲狀旁腺功能症。
5. 創新的 PTH 替代療法：Palopegteriparatide (Transcon PTH)
轉機： 幸運的是，患者當時有機會加入一種名為 Transcon PTH (Palopegteriparatide) 的早期研究計劃。這是一種專為治療慢性低甲狀旁腺功能症而設計的藥物。
⬇️ Slides 延伸說明：Palopegteriparatide (Transcon PTH) 的作用機制與臨床療效
藥物機制： Transcon PTH 是一種緩釋前體藥物 (sustained-release prodrug)。
- 結構： 活性 PTH 1-34 (一小段橙色螺旋) 被包裹在一個特定的 PEG 載體 (peg carrier) 中。
- 釋放： 每日一次注射後，在人體正常的 pH 值和體溫下， linker 會發生裂解 (linker cleavage)，從而緩慢釋放活性 PTH。釋放出的 PTH 與受體結合發揮作用，載體分子則通過腎臟清除。
- 藥代動力學特性： 這種設計可以提供穩定的、在生理範圍內的 PTH 水平，持續 24 小時。其血藥濃度分佈類似於持續輸注 (infusion-like profile)，藥物半衰期長 (T ½ 60 小時)，在數天後達到穩定狀態 (Karpf DB et al, JBMR, 2020)。
四年期臨床 Phase 2 研究結果 (Chromic Treatment Data)： 演講者展示了針對患有低甲狀旁腺功能症的成年人進行的 2 期研究數據（Rubin MR et al, ASBMR 2025/JBMR 2026）。
-
血鈣 (Mean Serum Calcium)：
- 在四年 (214 週) 的治療期間，患者的平均血鈣（白蛋白調整後）持續穩定維持在正常範圍的低檔，且數據點分佈非常緊密。
- 在第 214 週時，98% 的患者擁有正常的血鈣水平。
-
24 小時尿鈣 (Mean 24-hr Urinary Calcium)：
- 這是低甲狀旁腺功能症中最難控制的參數之一。
- 尿鈣水平從基線的約 400 mg/24 hr，在治療的前幾個月內迅速下降並正常化，在多數患者中維持在 100 到 200 mg 之間（不論男女正常範圍），且持續四年。
-
主要終點 (Primary Endpoint)：
- 研究定義的主要終點是：維持正常血鈣、完全脫離活性維生素 D (independence from active vitamin D) 以及完全脫離治療劑量的鈣鹽補充 (therapeutic doses of calcium salts)。
- 在第 214 週 (4 年) 時，91% 的患者仍能達到此主要終點。
病例一的治療結果： 在術後約 11 個月（移植物無功能），患者開始使用 Transcon PTH。
- 表三：開始 Palospegteriparatide 治療後的病程 (正常範圍：Ca 8.8-10.3 mg/dL, Phos 2.5-4.5 mg/dL)
| 日期 | 血鈣 (mg/dL) | 血磷 (mg/dL) | 肌酐 (mg/dL) | 治療與行動 |
|---|---|---|---|---|
| 4/16/25 | 8.3 | - | - | 基線 (Baseline)。服用高劑量鈣、骨化三醇、鎂。 |
| 4/25 | - | - | 1.63 | 開始 Palospegteriparatide 18 mcg/d。開始減少其他藥物。 |
| 5/10 | 8.7 | 2.3 | 1.63 | 藥物持續減少。 |
| 8/4 | 8.2 | 1.9 | 1.41 | 藥物已大幅減少。Palospeg 劑量提高至 21 mcg/d。 |
| 9/8 | 8.3 | 2.1 | 1.42 | 藥物持續減少。 |
| 9/11 | 8.3 | - | 1.38 | Palospeg 劑量提高至 24 mcg/d。 |
| 3/2026 | 8.8 | - | 1.33 | 治療約 1 年，狀況良好。 目前僅服用少量 ( modest, 800 mg/d) 鈣補充劑，無骨化三醇，無鎂補充劑。 |
這是一個非常成功的轉型，患者從每天 20 顆藥丸的生活中解放出來。
6. 結語與討論 (Final Comments & Discussion)
關於 XLH 與甲狀旁腺功能亢進症： 演講者指出，照顧 XLH 患者的醫生都知道，繼發性甲狀旁腺功能亢進症 (2° HPT) 是該疾病常見的併發症。
- 原因： 繼發性 HPT 通常是長期磷酸鹽治療的結果。此外，由於 XLH (PHEX 基因缺陷) 導致的高 FGF23 水平，使得 1,25-雙羥維生素 D 水平偏低，這可能消除了對 PTH 分泌的正常抑制機制。
- 進展： 雖然繼發性 HPT 常見，但通常不會進展到需要手術的程度。
- 三級 HPT (3° HPT)： 演講者在其職業生涯中僅見過 4 例 XLH 患者進展為需要手術的三級 HPT。因此，這是一個罕見的情況。
- 常見的三級 HPT 案例： 大多數見於終末期腎病 (ESRD) 患者或腎移植後的患者。
現場 Q&A：
-
聽眾分享案例： 一位聽眾分享了一個腫瘤引起的全骨軟化症 (TIO) 案例。由於無法完全切除腫瘤，患者長期患有低磷血症。5-6 年後，患者發展出頸部腫塊。最初以為是 TIO 腫瘤，但細胞學檢查無法確定。手術後證實為一個巨大的甲狀旁腺，患者在切除該最大腺體後狀況良好。由於患者有長期補充鈣、磷和維生素 D 的病史，且合併有某種阻止腎臟排出過多磷的腎臟病變，因此術後血磷和血鈣都維持得不錯，幸運地不需要使用 PTH 替代療法。不幸的是，該患者最終因腹膜透析時上腔靜脈破裂而去世。這個案例發表在 20 年前的日本雜誌 JBMM 上。
- Shoback 教授回應： 這真是一個了不起且令人印象深刻的病例。
-
聽眾提問 1：使用 PTH 替代療法時，是否擔心他的血磷問題？如果血磷難以控制，會考慮使用 Burosumab (FGF23 抑制劑) 嗎？
- Shoback 教授回應： 會考慮。但目前為止，我們還沒有看到顯著惡化的低磷血症。我認為部分原因是隨著低甲狀旁腺功能症的治療，他的腎功能也發生了變化（肌酐從 1.63 降至 1.33 mg/dL）。所以目前還不需要使用 Burosumab。
-
聽眾提問 2：鈣受體拮抗劑 (Calcilytics) 是否有潛力刺激自體移植的腺體？
- Shoback 教授回應： 該藥物尚未上市。目前的鈣受體拮抗劑研究尚未在術後低甲狀旁腺功能症患者中進行正式測試，但理論上是有可能的。
病例二：MEN1 綜合徵合併多次甲狀旁腺手術與嚴重腎結石病史
在時間有限的情況下，演講者繼續介紹第二個病例。
1. 病人背景與基因鑑定 (Patient Background & Genetics)
這是一位 33 歲男性，已知患有 1 型多發性內分泌腫瘤綜合徵 (Multiple Endocrine Neoplasia Type 1, MEN1)。
基因鑑定 (2024 年)： 患者在 2024 年進行了基因檢測。演講者風趣地表示，過去需要寫信詢問遺傳學顧問，但現在可以詢問人工智慧 (AI)。
- AI 檢索結果 (演講者在投影片中展示了 AI 生成的 MEN1 基因變異綜述)：
- 變異 (Variant)： c.1183C>T (p.Gln395* 或 p.Gln395Ter)。這是一個無義突變 (nonsense mutation)。
- 影響： 導致蛋白質合成早期終止。原本在氨基酸位置 395 的谷氨酸 (glutamine) 變成了一個終止密碼子，導致產生一個截斷的、非功能性的腫瘤抑制蛋白（正常的蛋白質長度為 610 個氨基酸）。
- 臨床意義： 在 ClinVar 資料庫中被分類為致病性生殖細胞突變 (pathogenic germline mutation)。這會導致腫瘤抑制蛋白失活，引起家族性腫瘤綜合徵。
- 疾病關聯： MEN1 綜合徵，涉及胰腺、垂體和甲狀旁腺的腫瘤。
- 遺傳方式： 常染色體顯性 (autosomal dominant)，通常需要「第二次打擊 (somatic loss of the remaining healthy allele)」才會促進腫瘤發展。
2. MEN1 的臨床表現 (Clinical Manifestations)
患者於 2025 年被轉介至 UCSF 管理其甲狀旁腺功能亢進症。當時，他已經有約 9 年的原發性甲狀旁腺功能亢進症 (primary hyperparathyroidism) 病史。
綜合臨床表現：
- 發病年齡： 24 歲。
- 主要症狀： 反復發作的腎結石。
- 泌尿外科病史： 需要多次泌尿外科手術干預，包括碎石術 (lithotripsy, 2016, 2017) 和多次經尿道鏡取石手術 (2023)。
- 骨骼表現： 曾發生肋骨骨折。腰椎 Z 分數 (Z-score) 為 -4.0。令人驚訝的是，患者從未接受過針對骨骼疾病或低 T/Z 分數的任何治療。
- 其他內分泌腫瘤 (MEN1 關聯)：
- 垂體： 高催乳素血症 (hyperprolactinemia)，目前使用 Cabergoline 治療。最近的垂體 MRI 為陰性（未見腫瘤）。
- 胰腺： 患有一個 1.7 厘米的胰腺神經內分泌腫瘤 (pancreatic neuroendocrine tumor, NET)，位於胰尾。影像學檢查（MRI, 2023 和內窺鏡超音波, 2024）同時顯示腹胰腺區淋巴結增大 (17 x 12 mm)，被認為是一個分化良好的 NET (well-differentiated NET)。
- 相關生化指標： 胃泌素 (Gastrin) 升高 (212, 311 pg/ml, 正常 <100)；嗜鉻粒蛋白 A (Chromogranin A) 顯著升高 (1034, 正常 <87)。這為患者病情的複雜性增添了另一層畫面。
3. 甲狀旁腺手術史與治療失敗 (Parathyroid Surgical History & Treatment Failure)
患者的甲狀旁腺手術史非常坎坷。到 2025 年轉介時，他已經接受了 3 次甲狀旁腺切除術，共切除了 4 個腺體，並進行了自體移植。
- 手術一 (2/2017)： 雙側頸部探索，切除了左上和右下甲狀旁腺。
- 手術二 (6/2017)： 由於第一次手術後血鈣和 PTH 完全沒有變化，幾個月後進行了第二次手術，切除了右上和左下甲狀旁腺。在這次手術中，外科醫生將一個甲狀旁腺的一半移植到了頸部的胸鎖乳突肌 (sternocleidomastoid muscle) 中。
- 漏掉的胸腺切除： 演講者強調，在所有的手術報告中，完全找不到關於胸腺切除術 (thymectomy) 的記載。
術後追蹤 (2017-2023)： 從 2017 年第二次手術完成到 2023 年轉介前，患者從未達到生化治癒 (never achieved biochemical cure)。他持續表現為高血鈣和高尿鈣。
嚴重的腎石症困擾： 患者的生活被不斷發作的結石和泌尿外科程序所佔據。
- 碎石術： 2016, 2017。
- 結石排出： 2020, 2021, 2022, 2023 連續多年有多次結石自行排出的病史。
- 手術取石： 2023 年通過尿道鏡手術移除了 4-5 顆結石。
- 結石成分分析： 羥基磷灰石 (hydroxyapatite)，伴有中等比例的草酸鈣 (calcium oxalate)。
- 泌尿道併發症： 許多取石程序中都需要放置臨時支架，且患者曾患有泌尿道感染。
- 腎功能： 儘管經歷了如此嚴重的結石折磨和多次手術，目前患者仍保留了正常的腎功能。
Shoback 教授詳細描繪了這位 33 歲 MEN1 患者所面臨的複雜和 symptomatic 的局面，突顯了 MEN1 中原發性 HPT 管理的巨大挑戰。
(演講錄音/文字檔在此處中斷)