腸促胰素：從理論到實踐，探索新視野
AOCE2026

腸促胰素：從理論到實踐，探索新視野

2026-03-22

腸促胰素基礎熱力學：從理論到實踐，探索新視野

AOCE 2026 專題演講

講師：矢部大介 教授（Prof. Daisuke Yabe, 京都大學 Graduate School of Medicine）

一、 背景：亞洲型 2 型糖尿病的獨特性與 AOCE 2026 主題

演講者首先開場，強調糖尿病已是全球最嚴重的健康威脅之一，而全球超過一半的糖尿病患者居住在亞洲地區，且此數字預計將持續上升。這呼應了 AOCE 2026 在台北舉辦的重要性，旨在應對亞洲地區日益增長的內分泌與糖尿病挑戰。

亞洲 2 型糖尿病（T2DM）具有獨特的病理生理特性，與西方人口有顯著差異，這需要智慧化的診療策略（Smart ENDO）：

  • 肥胖與胰島素抵抗的解釋力有限：
    • 投影片 1 數據顯示，雖然美國的肥胖盛行率（BMI > 30）遠高於印度、台灣、韓國等亞洲國家，但亞洲國家的 T2DM 盛行率卻與美國相當。
    • 這表明，肥胖及隨後的胰島素抵抗可能無法完全解釋亞洲人 T2DM 的病理生理學。
  • β 細胞功能障礙是關鍵：
    • 演講者指出，許多調查已剖析此問題，比較了亞洲與高加索（Caucasian）族群中 β 細胞功能障礙與胰島素抵抗的貢獻。
    • 結論是：亞洲人的 T2DM 通常歸因於 β 細胞功能障礙，這使得亞洲人在較低的 BMI 水平下就易患上糖尿病。
    • 投影片 2 中的「胰島素分泌指數（Insulinogenic Index）」圖表清晰比較了高加索人、日本人、中國人與韓國人。結果顯示，與高加索人相比，亞洲族群（即使是糖耐受正常者 NGT）的早期胰島素分泌均普遍顯著降低（Yabe D, et al. Lancet: DE 2016）。這是治療亞洲 T2DM 需要改善的關鍵問題。

二、 腸促胰素（Incretins）的生物學功能與臨床發現

如何治療這種β細胞功能受損？線索來自對腸促胰素的研究。這部分內容展示了內分泌學從基礎生物學向下一代療法（Next ERA）的轉化。

1. 腸促胰素的重要性：

  • 演講者展示了一項動物研究（投影片 3），缺乏腸促胰素的小鼠在葡萄糖耐受測試中，其早期胰島素分泌（15-30分鐘）受到嚴重破壞。
  • 投影片 3 圖表顯示，缺乏腸促胰素組（Incretin-deficient，綠線）的血糖曲線顯著高於控制組，而胰島素水平在進食初期未能及時上升。這證實了早期胰島素分泌很大程度上依賴於腸促胰素。因此，增強腸促胰素分泌可能緩解受損的早期胰島素分泌。

2. 腸促胰素的組成與作用： 腸促胰素（投影片 4）包括兩種主要的腸道激素：GLP-1（類葡萄糖轉受體肽-1）和 GIP（胃抑制肽）。它們對多種營養素產生反應而分泌，並作用於胰腺 β 細胞以促進胰島素分泌。

  • GLP-1 的多重益處：除了促進胰島素分泌（投影片 4 顯示生理功能為「生理濃度下：無/少延遲胃排空，藥理濃度下：顯著延遲」），GLP-1 還能延遲胃排空並抑制食慾。這些效應對於管理 T2DM 和肥胖非常有利。
  • GIP 的爭議角色：演講者指出，早期的動物研究表明，當動物攝取高脂肪飲食時，GIP 會促進脂肪堆積。因此，許多人曾認為 GIP 難以作為 T2DM 和肥胖的治療工具。（後續有針對此點的修正論述）。
  • 投影片 4 總結了兩者的生物功能：GIP 主要負責加強胰島素分泌（在慢性高血糖中減少）；而 GLP-1 則具有增強胰島素分泌、延遲胃排空和抑制食慾的三重作用，且兩者的功能在慢性高血糖狀態下都會降低（Your Opin Pharmacol, 2013）。

3. 亞洲人 GLP-1 反應降低的臨床發現： 演講者分享了早期與德國團隊合作的研究，比較高加索與日本受試者對口服葡萄糖耐受測試（OGTT）的腸促胰素反應。

  • 發現：兩族群的 GIP 反應相似。
  • 關鍵發現：日本人的 GLP-1 反應大約只有高加索人的一半。
  • 投影片 5 的對比圖表（RIA 法測量活性 GIP 和 GLP-1，Vollmer et al. Diabetes 2008）直觀地展示了這一顯著差異。這項發現極具意義，因為這可能解釋了亞洲人口中觀察到的早期胰島素分泌減少的原因。

三、 從營養療法到進食順序策略：亞洲智慧的實踐

基於亞洲人 GLP-1 分泌不足的發現，當時尚無相關藥物，醫療團隊轉向探討智慧化（Smart）的營養療法來增加內源性 GLP-1。

1. 營養素對 GLP-1 的影響：

  • 研究發現，蛋白質和脂肪（而非碳水化合物）能有效增強 GLP-1 分泌（投影片 6-7）。魚類或肉類可增強 GLP-1 分泌，進而延遲胃排空並減少食慾。
  • 一項交叉試驗（投影片 7）讓患者在兩天分別先吃米飯後吃鯖魚（Rice first），或先吃魚後吃米飯（Fish first）。
  • 結果： 「先吃魚」能顯著增強活性 GLP-1 分泌（30分鐘時達到峰值）、延遲胃排空（80分鐘時 50% 排空），並緩解餐後血糖上升。 投影片 7 詳細記錄了 Glucose、GLP-1 和 Gastric emptying（胃排空率）隨時間變化的曲線（Yabe H, Diabetes Care, 2016）。

2. 蔬菜（膳食纖維）的作用機制差異：

  • 研究也探討了膳食纖維。雖然在碳水化合物前攝取膳食纖維（蔬菜）也能改善餐後血糖波動（投影片 8），但演講者指出，這對 GLP-1 分泌或胃排空沒有影響。
  • 投影片 8 表格對比了不同預加載（Preload）食物的效果：PUFA（多元不飽和脂肪酸，如魚）和 SFA/MUFA（飽和/單不飽和脂肪酸，如肉）能顯著增加 GLP-1/GIP ↑↑ 並延遲胃排空；而膳食纖維則僅改善餐後血糖波動（Improved），對腸促胰素和胃排空「無影響（No change）」。這表明纖維改善血糖可能透過物理阻隔吸收等其他機制。

3. 進食順序（Meal Sequence）在日常生活的實踐： 演講者將研究轉化為具體的臨床建議：先吃蔬菜和蛋白質，最後吃碳水化合物。（投影片 9-12）。

  • CGM 驗證效果：利用連續血糖監測（CGM）評估不同進食順序（投影片 10）。即使是無糖尿病的受試者，攝取牛肉丼飯（Beef-bowl，紅線）也會導致血糖顯著上升。而如果將順序改為先吃烤牛肉（蛋白質/脂肪）再吃米飯（Beef-plate and rice，藍線），餐後血糖波動得到顯著改善。
  • 長期減重效果：在一項針對預糖尿病患者的 6 個月臨床試驗中（投影片 11），比較了傳統營養指導與「進食順序」指導（先蔬菜，再魚/肉，5分鐘後吃米飯）。
    • 結果：進食順序組（Meal sequence，藍條）在體重變化（ΔBodyweight）和能量攝入（ΔEnergy intake）的下降幅度顯著大於傳統組（p < 0.05）。
    • 演講者認為，這歸功於 GLP-1 對大腦的作用，抑制了能量攝入。
    • 這證實了 *進食順序策略能抑制能量攝入、減輕體重，有助於預防糖尿病（Mean ± SEM; p < 0.05 compared to conventional）。
  • 飲食文化的巧合：演講者有趣的提到（投影片 13），這種理想的進食順序（蔬菜開胃菜 -> 魚/肉 -> 碳水化合物）其實在 日本懷石料理（Kaiseki） 甚至法式全餐（French Full Course）中都有體現。但在日常生活中，應持之以恆地堅持這種順序。投影片 12 總結：智慧化飲食（預加載纖維減少吸收，預加載蛋白質/脂肪增加腸促胰素）在糖尿病管理中起關鍵作用。

四、 腸促胰素基礎藥物治療（DPP-4 抑制劑與 GLP-1RA）

隨後演講轉向下一代（Next ERA）藥物治療。投影片 14 展示了腸促胰素和糖尿病治療策略的機制圖。DPP-4 抑制劑和腸促胰素受體激動劑（Incretin RA）能強效增強胰腺 β 細胞的胰島素分泌，具有降血糖效果（Seino Y, JDI 2010; PBMB 2011）。

1. 亞洲人的卓越療效：

  • 演講者強調，這些藥物在亞洲人口中比其他族群更有效。
  • 投影片 15 引用了統合分析，明確顯示在 DPP-4 抑制劑（DPP-4i）和 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）的治療中，亞洲人主導（Asian Dominant）組的 HbA1c 降低幅度（Weighted Mean Difference, WMD）均顯著大於非亞洲人主導組。DPP-4i 分別降低 -0.92% vs -0.65%；GLP-1RA 分別降低 -1.16% vs -0.83%。這表明這些藥物能有效改善亞洲 2 型糖尿病的核心特徵——β細胞功能受損。

2. DPP-4 抑制劑的機制與安全性：

  • 機轉：DPP-4 抑制劑透過增加內源性 活性（Intact） 腸促胰素（GIP 和 GLP-1）水平來改善餐後胰島素分泌率，緩解餐後血糖升高（投影片 16）。
  • 低血糖風險低：DPP-4 抑制劑具有獨特性，即其增強胰島素分泌和抑制升糖素（Glucagon）的作用是葡萄糖依賴性的。
    • 演講者展示了低血糖鉗夾測試（Hypoglycemic clamp test，投影片 17）數據：當葡萄糖水平在低血糖階段（2.5mM，綠線）時，DPP-4 抑制劑不再具有促進胰島素分泌的作用，也不再抑制升糖素。D et al. DOM 2017。
    • 這使得 DPP-4 抑制劑具有極低的低血糖風險，非常適合用於老年糖尿病患者。
  • 臨床試驗驗證：在老年 2 型糖尿病患者的隨機臨床試驗（START-J 研究，投影片 18）中，DPP-4 抑制劑與低劑量磺醯尿類（SU）藥物顯示出相似的 HbA1c 降低療效，但DPP-4 抑制劑組的低血糖發生率極低，顯著優於 SU 組（104週時 p=0.001）。

3. GIP 在 DPP-4 抑制劑療效中的關鍵角色（最新研究 Findings）： 演講者分享了實驗室的最新數據（投影片 19-20），挑戰了傳統認為 GLP-1 是主要介導者的觀點。

  • 研究利用 GIP 受體敲除小鼠（Gipr -/-）。
  • 驚人的發現：在普通小鼠（Gipr+/+）中，DPP-4 抑制劑（Anagliptin）降糖效果顯著（投影片 20，黑色曲線 vs Gipr-/- 藍色曲線）；但在 GIP 受體敲除小鼠中，DPP-4 抑制劑的降糖作用完全消失（n.s., not significant）。
  • 相反地，在相同的 GIP 敲除小鼠中，給予 GLP-1 受體激動劑（Dulaglutide）仍然有效（投影片 20），顯示其 GLP-1 信號傳導仍然完好。Kubota S., Kubota T., JDI。
  • 結論： 活性內源 GIP 對於慢性 DPP-4 抑制劑治療的降糖效果至關重要。 這意味著，雖然同為腸促胰素療法，DPP-4i（主要依賴內源 GIP）與外源性 GLP-1RA 的作用機制並不相同（投影片 20 天平圖：GIP 對比 GLP-1）。

4. 飲食習慣對 DPP-4 抑制劑療效的影響：

  • 基於 GIP 在高脂肪飲食下促進脂肪堆積的特性（投影片 21），演講者推測：如果在使用 DPP-4 抑制劑（這會增加 GIP）的同時攝取高脂肪飲食，可能會導致能量累積在脂肪，增加胰島素抵抗，最終使藥物的降糖效果下降。
  • 研究分析顯示（投影片 21），在接受 DPP-4 抑制劑治療 6 個月後血糖惡化（HbA1c-deteriorated，紅線）的患者，其體重增加，且飽和脂肪（Saturated fat）的攝取量顯著增加（p < 0.01）。Iwasaki M, Yabe D et al, JDI 2012; Kuwata H, Yabe D et al, JDI 2018。
  • 這提醒臨床醫生，在處方 DPP-4 抑制劑時，需要高度重視飲食指導，特別是限制飽和脂肪的攝取。尤其是年輕一代更喜歡高飽和脂肪飲食，胰島素抵抗正成為治療目標（投影片 22 顯示日本 2010 年代的糖尿病病理生理已出現延遲性胰島素高分泌特徵，JDIC 2015）。

五、 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）的臨床決策策略

如果我們將 GLP-1 或 GIP 增加到藥理學水平（高於內源水平 10 到 100 倍），可以預期顯著的體重減輕、食慾喪失和改善胰島素抵抗（投影片 23）。

1. 分類與機轉差異（投影片 24）： 目前多種 Incretin RA 已在日本/台灣上市，分為短效和長效：

  • 短效（如 Exenatide 1.4h, Lixisenatide 2.5h）：半衰期短，主要作用為延遲胃排空。
  • 長效（如 Liraglutide 13.5h, Dulaglutide 90h, Semaglutide 168h, Tirzepatide 1週）：半衰期長，主要作用為改善胰島素/升糖素分泌。
  • 演講者提到，為了方便，目前臨床主要使用每週一次的長效製劑。

2. 療效預測因子：殘存的 β 細胞功能（投影片 25-27）： 演講者及其團隊研究表明，長效 GLP-1RA（如 Liraglutide）的療效取決於患者剩餘的 β 細胞功能。

  • 團隊分析日本 2 型糖尿病患者（投影片 26-27），未能達到 HbA1c < 7.0% 目標的患者，其升糖素刺激測試的反應（ΔCPR）較差，反映出殘存的 β 細胞質量不足。切點值團隊確定為 ΔCPR ≥ 2.34（靈敏度 69%，特異性 84%）。
  • 投影片 26-27清晰顯示：在預防 HbA1c 達標方面，ΔCPR > 2.34 組（藍線）顯著優於 ≤ 2.34 組（紅線）。低於此值的患者，一年內需要追加其他抗糖尿病藥物的風險顯著升高（Log-rank p=0.0013）。

3. 針對 β 細胞功能受限患者的策略：基礎胰島素合併治療： 對於 β 細胞功能非常有限的患者， 合併基礎胰島素（Basal Insulin） 是必要的（投影片 28-29）。

  • 基礎胰島素 + GLP-1RA 的週劑量製劑（如與 Semaglutide 比較，投影片 28 Change in HbA1C）能達到更好的 HbA1c 降低效果（儘管體重下降幅度略減）。
  • 改善生活品質（QOL）：投影片 29 顯示，對於使用每日多次注射（MDI）的老年患者，轉用基礎胰島素+GLP-1RA 合併製劑（iGlarLixi），在 HbA1c 或體重上沒有臨床意義的變化，但顯著改善了健康相關的生活品質（DTR-QOL 分數從 63.2 升至 75.1/74.3），減少了社會和日常活動的負擔。

4. GLP-1RA 的食慾抑制與分子量、進食行為的關係（投影片 30-34）： a. 分子量的影響： GLP-1RA（週劑量）可分為小分子量（如 Exenatide 4 kDa, Semaglutide 4 kDa）和大分子量（如 Dulaglutide 60 kDa, Tirzepatide 5 kDa conjugated）。研究（投影片 31 Hwang et al., Nat Metab 2022）表明，小分子量 GLP-1RA 具有更強的食慾抑制和體重減輕效果，因為其更容易透過伸長細胞（Tanycytes）作用於下丘腦（ARC）抑制食慾，而大分子對腦幹（Area postrema）的可及性較差。

  • 臨床證據（PIONEER 10，投影片 32）：小分子 Semaglutide（口服）顯示出劑量依賴性的體重減輕（14mg 組 -3.7 kg），而大分子 Dulaglutide 幾乎沒有減重效果。

b. 進食行為模式的影響： 投影片 34 展望性觀察研究顯示：

  • 外部提示（External Cues）型（綠色）：受食物色香味吸引而進食者，GLP-1RA 的減重效果更好（外部提示分數越高，體重減輕越多）。
  • 情緒性進食（Emotional Eating）型（粉色）：因壓力、憤怒或焦慮而進食者，幾乎沒有反應。這類患者需要行為諮詢等其他支持策略。

六、 AOCE 2026 智慧 展望：多受體激動劑與心血管效應

這部分內容是 AOCE 2026 主題 "Next ERA" 的最佳詮釋，探討了多激素基礎的未來療法。

1. 多受體激動劑（Multi-receptor Agonists）的崛起（投影片 35-39）： 從單一激素藥理學轉向整合性的腸道激素治療是未來方向。例如：

  • GIP/GLP-1 雙受體激動劑（如 Tirzepatide）。
  • GLP-1/GIP/GCGR 三受體激動劑（如 Retatrutide）。
  • 臨床試驗結果：Tirzepatide（雙激動劑）在糾正受損胰島素分泌和升糖素抑制方面（投影片 36）表現更優，血糖和體重改善也更顯著（Frías JP et al., NEJM 2021; 投影片 38 SURPASS-2：15mg 組體重變化 -12.4 kg，HbA1c 從 8.28% 降至 5.82%）。

2. GIP 的作用：緩解 GLP-1 相關胃腸道副作用（GI AE）： Tirzepatide 是偏倚（Biased）GLP-1 受體激動劑（投影片 37 Dawel et al. Lancet 2020），藥效更強，理論上 GI AE應該更頻繁。但實際與 GLP-1 單激動劑相當（投影片 38 SURPASS-2：GI AE 頻率無統計學差異）。為什麼？

  • 團隊在 AOCE 2026 分享最新機制（投影片 40）：動物的味道依賴測試（Taste avoidance test）和研究（Campbell & Drucker, Diabetes 2025）指出，GIP 受體激動劑激活腦幹中的 GABA能抑制性神經元，這些神經元投射並抑制 GLP-1 受體陽性的穀氨酸能神經元，從而減輕了通常與 GLP-1 受體激動劑相關的厭惡性（GI副作用）效應。

3. 心血管（CV）事件與腸促胰素療法：

  • 亞洲人的卓越 CV 益處（投影片 41-42）：統合分析顯示 GLP-1RA 可降低 MACE（風險比 0.83）、心肌梗死（0.87）、心血管死亡（0.75）和中風（0.80）。投影片 42 展示在亞洲人口中（Asians，RHR 0.84, I²=0.0%），GLP-1RA 對 MACE 的相對效果優於白人（Hasebe M, Yabe D, et al., DOM 2026; Suzuki K, Kadowaki T et al., Nat Genetics 2019）。
  • Tirzepatide 的心血管謎團：投影片 43（ Frías JP et al., NEJM 2021; SURPASS-CVOT研究）：在 SURPASS-CVOT 安全性研究中，比較 Tirzepatide 與 Dulaglutide。儘管 Tirzepatide 顯著改善代謝參數，但其在 MACE 風險降低上未能顯示出優於 Dulaglutide 的卓越性（Hazard Ratio 0.92, 95% CI 0.83-1.01）。
    • 機制探討（投影片 44）：在缺血性心臟病小鼠模型中，GIP 受體激動劑對心臟功能無正負影響。然而，GIP 受體缺陷（Knockout，Gipr -/-）反而具有保護作用（存活率高，圖像顯色較深代表受損較少）。Véniant MV, et al. Nat Metab 2024; Kubota S, Seino Y, Yabe D. JDI in revision。

七、 結語：AOCE 2026 呼籲——平衡創新與獲取

在最後一張投影片（投影片 46）中，演講者呼籲關注智慧化 獲取（Balancing Innovation and Access）。

  • 雖然腸促胰素受體在 T2DM 和肥胖管理方面革命性，但高成本、有限的生產能力和供應鏈限制持續限制了公平獲取。*《刺胳針 (The Lancet)》*本週的文章強調了這一點。
  • 對腸促胰素受體激動劑的過度關注也可能減少基本的、成熟的療法的供應，例如胰島素。這與 AOCE 2026 促進區域內全面、公平、智慧化診療的願景是一致的。
  • 演講者呼籲学术組織（如 ESROC 中華民國內分泌暨糖尿病學會、LCP）與患者群體合作，在台北 AOCE 2026，倡導公平獲取（Smart ENDO）和可持續的治療可獲得性，在創新（Innovation）與舊有藥物撤回（Withdrawal of Older Drugs/Insulins）之間取得平衡。