The SURPASS-CVOT Retinopathy Substudy: Retinal Status after Treatment with Tirzepatide or Dulaglutide in Patients with Type 2 Diabetes and Risk for Progressive Retinopathy

講者：David M. D'Alessio 醫師 (Duke University)

研究背景與動機

糖尿病視網膜病變（Diabetic Retinopathy, DR）是美國及全球導致失明與視力受損的主要原因之一。學術界與臨床上早已證實，糖尿病視網膜病變主要是由慢性高血糖（Chronic Hyperglycemia）所驅動，而透過治療降低糖化血色素（HbA1c）能有效減少視網膜病變的發生率與惡化程度。

然而，在臨床上存在一個特殊的現象（主要發現於第 1 型糖尿病，但也見於第 2 型糖尿病患者）：快速校正高血糖（Rapid Correction of Hyperglycemia）有時會伴隨視網膜病變的早期暫時性惡化（Transient Early Worsening），特別是增殖性糖尿病視網膜病變（Proliferative DR, PDR）。

Tirzepatide 是一種雙重 GIP/GLP-1 受體激動劑（Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonist），在臨床試驗中展現出極為強效且快速降低 HbA1c 的能力。SURPASS-CVOT 主試驗旨在評估 Tirzepatide 相較於 Dulaglutide 在伴有確診心血管疾病（ASCVD）的第 2 型糖尿病患者中，對於主要不良心血管事件（MACE）的長期影響（追蹤期達四年）。由於該高風險受試族群中，許多人同時合併有糖尿病視網膜病變，因此本子研究（Retinopathy Substudy）的目的，在於評估 Tirzepatide 對於已有視網膜病變或處於高進展風險的患者之視網膜安全性（Retinal Safety）。

Slides 延伸補充：

• 講者利益衝突揭露（Slide 13）：David D'Alessio 醫師擔任 Arrowhead Pharmaceuticals 諮詢顧問，並擔任 Eli Lilly and Company 的科學顧問委員會成員、特設諮詢顧問，以及 SURPASS-CVOT 與 TRIUMPH-OUTCOMES 執行委員會的共同主席。此外，他亦服務於 Sun Pharmaceuticals 與 Third Rock Ventures, LLC 的科學顧問委員會。
• 背景補充（Slide 14）：本子研究將 Tirzepatide 與已知具有良好視網膜安全性數據的 GLP-1 受體激動劑 Dulaglutide 進行活性對照比較（Active Comparator Test），以確立其安全性。

研究設計與方法

SURPASS-CVOT 主試驗共隨機分配了約 13,000 名患者。由於此為高血管風險族群，若使用安慰劑（Placebo）對照將不符合臨床倫理，因此採用活性對照藥物 Dulaglutide。

• 治療組（Tirzepatide）：每週一次，劑量逐步遞增（2.5 mg $\rightarrow$ 5 mg $\rightarrow$ 7.5 mg $\rightarrow$ 10 mg $\rightarrow$ 12.5 mg $\rightarrow$ 15 mg）至患者的最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose, MTD）。
• 對照組（Dulaglutide）：每週一次 1.5 mg（採模擬劑量遞增以維持雙盲）。Dulaglutide 1.5 mg 已在過去研究中證實能降低 MACE 事件。

視網膜病變子研究（Retinopathy Substudy）設計

研究團隊從整體試驗中篩選出 920 名自願接受更密集眼科追蹤的患者。

• 納入標準：
  1. 基線（Baseline）時任一隻眼睛已有糖尿病視網膜病變（DR）或黃斑部水腫（Macular Edema）的證據；或
  2. 第 2 型糖尿病病程 $\ge$ 15 年，且篩選時 HbA1c $\ge$ 8.0%（$\ge$ 64 mmol/mol）的高風險患者。
• 眼科評估項目：
  • 視力檢查（Visual Acuity Check）
  • 散瞳眼底檢查（Dilated Fundoscopic Examination）
  • 標準眼底照相（Standard Retinal Fundus Photographs）
  • 由中央實驗室進行盲態的 ETDRS 分級（Central, Blinded ETDRS Grading）
• 評估時間點：基線（0週）、第 24 週，以及第 12、18、24、36 個月（3年）。

Slides 延伸補充：

• 評估量表轉換（Slide 17）：本研究採用早期治療糖尿病視網膜病變研究（ETDRS）嚴重度量表（參考自 ACCORD 眼睛研究）。評估時會將單眼分級的嚴重度（Eye-Level DRSS Severity Level，介於 10 至 85 級）轉換為患者個體層級的 ETDRS 量表（Person-Level ETDRS Scale，介於 1 至 18 級），以綜合評估雙眼的病變嚴重程度。

研究終點（Study Outcomes）

• 主要終點（Primary Outcome）：比較兩組在 36 個月時，發生糖尿病視網膜病變進展的比例。定義為：
  • 在個體層級 ETDRS 嚴重度量表上惡化 $\ge$ 2 級（ETDRS2+）；或
  • 在 36 個月前因視網膜病變惡化而必須接受臨床治療（如雷射光凝固術、玻璃體內注射等）。
• 次要終點（Secondary Outcomes）：
  • 首次發生糖尿病視網膜病變進展的時間（Time to First Occurrence of DR Progression）。
  • 任一隻眼視力持續惡化 $\ge$ 3 行（15 個字母）的時間（Time to First Sustained Worsening of Visual Acuity）。
• 額外分析（Additional Analyses）：
  • 比較在第 24 週時，HbA1c 降幅 $\ge$ 2% 與 $<$ 2% 的患者之間，其 ETDRS2+ 進展率是否有差異。
  • 分析第 24 週 HbA1c 變化量與第 1 年 ETDRS 量表變化量之間的相關性。

基線人口統計學與臨床特徵

子研究（N=920）與 SURPASS-CVOT 整體人群（N=13,165）相比，呈現出明顯更長病程與更高眼病變比例的特徵：

• 平均年齡：兩組皆為 64.1 歲。
• 男性比例：子研究為 64.3%，整體為 71%。
• 糖尿病視網膜病變比例：子研究高達 76.6%，而整體僅為 30.2%。
• 糖尿病平均病程：子研究為 19.9 年，整體為 14.7 年。
• 平均 HbA1c：子研究為 8.69%，整體為 8.39%。

在子研究內部的隨機分配中，兩組的基線眼科狀態分布大致平衡：

• 無視網膜病變（但屬高風險）：Tirzepatide 組 21.2%，Dulaglutide 組 25.5%。
• 非增殖性視網膜病變（NPDR）：Tirzepatide 組 65.4%，Dulaglutide 組 65.8%。
• 增殖性視網膜病變（PDR）：Tirzepatide 組 15.2%，Dulaglutide 組 10.6%。
• 黃斑部水腫：Tirzepatide 組 13.8%，Dulaglutide 組 12.7%。

主要與次要研究結果

1. 糖尿病視網膜病變進展（主要終點）

在第 36 個月時，兩組發生 ETDRS 惡化 $\ge$ 2 級或接受臨床介入治療的比例相當：

• Tirzepatide 組：21.3% (n=95)
• Dulaglutide 組：23.3% (n=107)
• 統計學分析：勝算比（OR）為 0.89（95% CI: 0.59–1.19, p=0.478）；風險差（Risk Difference）為 -2.05%（95% CI: -7.94% 至 3.84%, p=0.494），無統計學顯著差異。

在首次發生 $\ge$ 2 級進展的時間（Kaplan-Meier 累積發生率分析）方面：

• 風險比（Hazard Ratio, HR）：0.82（95% CI: 0.64–1.03），兩組曲線高度重疊，無顯著差異。

2. 臨床介入與視力變化

• 臨床介入事件：包括雷射光凝固術（Laser Photocoagulation）、玻璃體內注射（Intravitreal Injections，如抗 VEGF 藥物）、玻璃體出血（Vitreous Hemorrhage）或玻璃體切除術（Vitrectomy）。兩組在這些個別事件的發生率上均無顯著差異，且需要進行玻璃體切除術或面臨嚴重視力喪失的案例極少。
• 視力持續惡化時間：兩組在視力惡化 $\ge$ 3 行的累積發生率曲線上完全重合。
• 基線無視網膜病變者的變化：對於基線時無 DR 的高風險患者，其平均 ETDRS 分數在 36 個月期間保持穩定，且兩組間無任何藥物間差異。

血糖降幅與視網膜狀態的關聯性分析

本研究的一大重點在於探討「血糖快速且大幅下降是否會導致視網膜病變惡化」。

1. 血糖變化趨勢

子研究患者的基線 HbA1c 平均超過 8.5%。

• Tirzepatide 組：展現出極為強效且快速的降糖效果，在第 24 週達到最低點（Nadir），降幅高達約 2%。
• Dulaglutide 組：亦有顯著的血糖下降（約 1%），兩組的血糖改善效果在 36 個月期間皆維持穩定。

2. 相關性分析（Correlation Analysis）

研究團隊分析了第 24 週時的 HbA1c 變化量與第 1 年時 ETDRS 分數變化量的關係：

• Tirzepatide 組：相關係數 $r = -0.009$ (p=0.875)
• Dulaglutide 組：相關係數 $r = -0.001$ (p=0.990)
• 結論：兩者之間完全沒有線性相關性。

3. 亞組分析（HbA1c 降幅 $\ge$ 2% vs. $<$ 2%）

研究人員將患者依第 24 週的 HbA1c 降幅是否達到 2% 進行分組，並觀察其視網膜病變進展率：

• 結果顯示，無論降幅是否大於等於 2%，兩組患者的視網膜病變累積發生率並無差異。這進一步證實，即使在血糖降幅極大（$\ge$ 2%）的患者中，也沒有觀察到視網膜病變惡化風險增加的現象。

專家討論與問答（Q&A）

Q1：關於 ETDRS 量表的應用細節

• Lloyd Aiello 醫師（主席）：本研究使用的 ETDRS 量表是基於「患者個體層級（Person-level）」還是「單眼層級（Eye-level）」？另外需提醒聽眾，在計算平均分數時，ETDRS 並非連續性變數（Continuous Variable）。
• D'Alessio 醫師：本研究使用的是患者個體層級（Person-level）的量表，這能更綜合地反映患者雙眼的整體病變狀況。

Q2：基線時的胰島素使用狀況與 Tirzepatide 的保護作用

• Vida Farhangi 醫師（Florida State University）：這些患者在基線時是否僅使用 GIP/GLP-1 藥物，還是有合併使用胰島素？另外，2026 年 1 月美國眼科學會（AAO）發表了一項回溯性研究（Kovacs & Kiss 醫師），指出 Tirzepatide 對於非增殖性糖尿病視網膜病變（NPDR）的進展具有保護作用，且能減少臨床介入。
• D'Alessio 醫師：在基線時，約有 50% 的患者正在接受胰島素治療，且有 97% 的患者合併使用其他降血糖藥物。這是一群臨床上常見、已使用多種藥物但血糖控制仍不佳的患者。隨著試驗進行，Tirzepatide 組有較多患者減少或停止了胰島素的使用。關於 AAO 發表的保護性數據非常有趣，但本子研究的樣本量與統計檢定力（Power）主要是設計用來評估安全性（非劣性/無惡化），而非證實其優越性（Superiority）。

Q3：黃斑部水腫（DME）與抗 VEGF 治療的微幅差異

• Lloyd Aiello 醫師：數據顯示 Tirzepatide 組的抗 VEGF 注射比例似乎略高。在糖尿病黃斑部水腫（DME）方面是否有觀察到差異？眼科界有報告指出，由於血糖快速控制，短期內視網膜滲漏（Leakage）可能會增加。
• D'Alessio 醫師：本研究中合併黃斑部水腫的患者數量非常少，因此若要將此亞組單獨切出分析，在統計上並不具備實質意義。此外，必須強調本研究沒有安慰劑組，兩組皆為活性對照且皆獲得了顯著的血糖改善，這限制了我們回答此類特定病理機制問題的能力。

Q4：缺乏非 GLP-1 對照組與 FDA 警語的考量

• David Nathan 醫師（Boston）：由於本研究缺乏一個「未使用 GLP-1 且血糖降幅較小」的對照組，而 FDA 仿單上確實有關於「快速降低血糖可能帶來視網膜病變惡化風險」的警告，這點該如何解讀？另外，是否有觀察到非動脈性前部缺血性視神經病變（NAION）的案例？
• D'Alessio 醫師：您的觀點非常正確。雖然缺乏安慰劑組，但若我們觀察整個試驗中患者血糖變化的分布，其實存在極大的個體差異（有些人降幅極大，有些人則幾乎沒有變化）。在如此寬廣的血糖變化光譜中，我們依然沒有看到血糖降幅與視網膜病變惡化之間的任何關聯。這項試驗提供了比以往研究更廣泛的 HbA1c 變化數據，支持了其安全性。至於 NAION，本研究中並未觀察到任何案例，但考量到本子研究的樣本數（N=920），即使真的出現一兩例也難以建立因果關係。

Take-home Summary

1. 視網膜安全性確立：在伴有心血管疾病的第 2 型糖尿病高風險患者中，接受 Tirzepatide 治療 36 個月，其糖尿病視網膜病變的進展風險與 Dulaglutide 相當，未見額外惡化。
2. 無早期快速降糖惡化效應：儘管 Tirzepatide 帶來了快速且強效的血糖下降（平均降幅達 2%），但分析證實 HbA1c 的降幅與視網膜病變（ETDRS 分數）的變化之間無任何關聯性。
3. 臨床決策指引：對於合併有視網膜病變或高風險的第 2 型糖尿病患者，臨床醫師可安全地使用 Tirzepatide 以達到更佳的血糖控制，無需過度擔憂其會加速視網膜病變的進展。兩組患者的視網膜變化皆符合糖尿病視網膜病變的緩慢自然病程。