Old and New Tools to Understand Cardiovascular Risk：Edwin Bierman Award Lecture—糖尿病中的低心肺適能與微血管機制

開場、獎項脈絡與講者介紹

本場 session 由 Rodica Pop-Busui 開場。她以 Oregon Health and Science University 教授、同時也是 American Diabetes Association（ADA）Medicine and Science 前任主席的身分，正式開啟這場聚焦於 cardiovascular risk、diabetes、exercise physiology 與 microvascular biology 的演講。接著她邀請 ADA Cardiovascular Outcome Interest Group 主席 Dr. Richard Pratley 上台，介紹本年度 Edwin Bierman Award 得主。

Richard Pratley 說明，Cardiovascular Interest Group 每年負責遴選 Edwin Bierman Award 得主。Edwin Bierman 是早期將 diabetes 與 cardiovascular disease 之間關聯推向學術與臨床核心的先驅，也培育了許多重要學者；此獎項正是為紀念他的貢獻而設立。

今年的得主是 Dr. Jane E-B Reusch。Pratley 半開玩笑地說，Jane 傳給他的 CV 內容龐大到「讓手機變重」。Jane Reusch 是 medicine、bioengineering、integrative physiology 教授，也是 Ludeman Family Center for Women’s Health Research 的 associate director。她長年研究 type 1 diabetes、type 2 diabetes 與 cardiovascular disease / vascular disease，在 ADA 與國際間獲得多項肯定，並持續獲得 VA 與 NIH 等研究資助。Pratley 特別強調，最令他印象深刻的不只是她自己的科學貢獻，而是她多年來培育大量年輕研究者，透過 mentorship 擴大了 diabetes 與 vascular disease 領域的影響力。

獎狀內容表彰 Jane Reusch 對於 diabetes 與 macrovascular complications 的知識與治療 所做出的傑出貢獻。

Jane E-B Reusch, MD 的正式講題為 “Impaired Cardiorespiratory Fitness in Diabetes: Pursuit of an important question with an evolving toolkit”。她的職銜包括 University of Colorado School of Medicine、Division of Endocrinology, Metabolism and Diabetes 教授，Amy Davis Chair in Diabetes and Women’s Health，Ludeman Family Center for Women’s Health Research associate director，並隸屬 Rocky Mountain Regional VA Medical Center。

揭露事項包括：研究支持來自 VA、NIH、ADA、AHA；另有 Minimed speaker’s bureau、ADA/AHA “Know Diabetes by Heart” 相關參與、AHA Diabetes Committee，以及她近年開始使用 AI / NotebookLM 作為工具。

從 Edwin Bierman 到 physician scientist：一個重要問題與不斷演化的工具箱

Jane Reusch 一開始先感謝團隊多年工作的肯定。她表示這個獎項既令人謙卑，也有些意外，因為這代表的是整個團隊二十多年來共同努力的成果。

她接著談到自己對 Edwin Bierman 的認識：Bierman 是 Bob Eckel 的 mentor；她最近也得知 Bierman 同樣是 George King 的 mentor。對 Jane 而言，Bierman 是「model physician scientist」的典範。她記得自己第一次在 Carmel 的 AFMR meeting 發表演講時，Bierman 是會後第一批向她提問的人之一。這個記憶也呼應她整場演講的主軸：追問一個重要問題，但隨著時代與工具演進，不斷調整研究方法；而任何真正重要的問題，都需要一整個 village 共同回答。

她將自己的職涯描述為「從對科學的熱愛，到成為 physician scientist」的旅程。她常在 career development lecture 中說，physician scientist 是「世界上最好的工作」。

Jane 成長於紐約州西部，先在 Buffalo 南方與 Chautauqua Lake 一帶，童年時便在湖邊尋找 crayfish 等生物，展開早期的自然觀察。之後她搬到 Niagara Falls 附近的 Lewiston。七年級時，她剛好進入一個實驗性的 science discovery curriculum：學生在七年級就做 physics，製作電池、讓小車跑起來。教材上雖然寫著這類活動「for boys」，但她笑說自己「missed that memo」，於是身為女孩仍決定追求科學。

到了 Notre Dame，她主修 biology，也短暫涉獵 theology。她曾到 Upper Peninsula Michigan 研究湖泊，這些湖泊看似美麗，卻受到 acid rain 的影響。她的第一個科學獎項來自研究 Trichoptera，尤其是 elusive Helicopsyche；她開玩笑說，如果有人會後想聊，可以再談更多。

真正將她拉入 diabetes research 的，是醫學院時一堂關於 carbohydrate metabolism 的課。那堂課讓她覺得這是她聽過最迷人的科學。當時她的父親也剛在 1980 年代初期發展出 type 2 diabetes，於是她開始想：自己真的想研究 diabetes。她決定成為 endocrinologist，並以 diabetes research 作為職涯核心。

她以一張代謝示意圖呈現當時吸引她的系統：pancreas 的 insulin secretion、liver 的 glucose production、muscle 與 fat 的 glucose uptake、intestine 的 glucose absorption，以及 brain / nervous system 對整體 blood glucose regulation 的參與。

她早期的 academic training 在 Dr. Boris Draznin 指導下展開。她回顧 1990–2005 年間，自己是一位 MD scientist with no lab experience，但懷抱改變 diabetes trajectory 的願望。Boris Draznin 告訴她：作為 MD scientist，她需要同時做一個 basic project 與一個 clinical project。她的 basic project 從 glucose transport 開始。

早期科學問題：insulin action、CREB 與 cardiovascular health

Jane 第一個真正屬於自己的科學問題是：如果 insulin resistance 影響全身，那麼 insulin action 的 nuclear targets 是什麼？哪些核內標靶可能在 insulin resistance 中造成問題？

當時她的實驗室正在研究 phosphatases，因此她提出假說：insulin 可能會讓某個 transcription factor 去磷酸化。這個 transcription factor 當時名為 cyclic AMP response element binding protein（CREB）。然而實驗結果完全相反：insulin 並沒有讓 CREB 去磷酸化，而是讓 CREB 在與 cyclic AMP 相同的位置被磷酸化。她選擇「follow the data」，這個意外結果開啟了她接下來約十年的探索。

她的實驗室最後建立出一個重要觀點：CREB 對 cardiovascular health 是基本且重要的調控因子。CREB 在 diabetes、hypertension、dyslipidemia 等疾病狀態中會被 downregulated。從細胞表面到 CREB，可以透過多種 signaling cascades 傳遞訊號；CREB 又會與 transcriptional cascade 中多種蛋白互動，調控 survival、differentiation 與 metabolic adaptation。

CREB 可受到 cAMP、growth factors、Ca²⁺、angiotensin II（ATII）、endothelin-1（ET-1）、IL-1、TNFα、thrombin 等訊號調節。其下游與 survival 相關的基因包括 bcl-2、IAP-2、BDNF、IRS-2、antioxidant enzymes；與 metabolic adaptation 相關者包括 PGC-1、TFAM、NRF-2、mitochondrial complex I genes。CREB 透過 CBP、POLII、TFIID 等 transcriptional machinery，在 CRE/TATA 區域調節轉錄。

她說，之所以在今天提到這段看似不是主軸的歷史，是因為這系列工作中一篇重要 vascular paper 發表在 ATVB，也就是 Edwin Bierman 所代表的 vascular / cardiovascular research 傳統之一；因此在 Bierman Award Lecture 中必須納入。

今日主題：Lifestyle as Medicine，尤其是 physical activity

Jane 接著正式轉入本場演講主軸：她的團隊如何理解 lifestyle as medicine，特別是 physical activity / exercise 在 diabetes 與 cardiovascular risk 中的角色。

生活型態治療被整理為三個核心面向：reduce sedentary behavior（整天 move more, sit less）、increase physical activity（規律運動以建立 strength 與 endurance）、以及 medical nutrition therapy（個別化飲食計畫以促進健康）。她將 lifestyle as medicine 稱為「ultimate combination therapy」。

為什麼一個研究 cardiovascular disease 的實驗室會如此專注於 physical activity？原因是：一個人的運動能力與心肺適能（cardiorespiratory fitness, CRF）不論在何種疾病背景下，都能強烈預測 premature mortality。 若 fitness 很低，壽命會縮短。

經典資料來自 Myers 等人在 New England Journal of Medicine 2002;346:793–801 的研究：心肺適能以 METs 分層時，低適能族群（例如 <5 METs）在多種風險背景下死亡相對風險顯著較高；較高適能（>8 METs）則與較低死亡風險相關。圖中比較的風險因子包括 hypertension、COPD、diabetes、smoking、BMI ≥30、total cholesterol >220 mg/dL 等。

她進一步強調，exercise physiology 本質上就是 systems biology。現代科學很重視 multiomics，而她的團隊也希望做 multiomics；但 exercise capacity 本身已經是一個整合性表型，牽涉 lung、red blood cells、heart、skeletal muscle、mitochondria 等多個系統。從完全不動到開始活動，身體必須啟動整套 oxygen transport 與 energy utilization system。當這些系統被啟動，整體健康與 cardiometabolic health 會改善。

CRF 可視為 systemic health 的 barometer，涉及 pulmonary ventilation、hemoglobin concentration、oxygen transport system、blood volume and cardiac output、peripheral blood flow、aerobic metabolism 等環節。常用表達方式包括 metabolic equivalents（METs） 與 maximal oxygen uptake（VO₂max / VO₂peak），可依體重或 fat-free mass 校正。

然而，diabetes 患者往往很少運動。真正的問題是：what is stopping people with diabetes?

糖尿病患者為何運動困難？從年輕女性到青少年族群的發現

Jane 回顧她與 Dr. Judy Regensteiner 及 pediatric endocrinology 的 Dr. Kristen Nadeau 長期合作所提出的問題。

當時她還是偏 bench scientist，Judy Regensteiner 找她討論，希望研究 younger women with type 2 diabetes 的 exercise physiology 與 exercise capacity。Jane 的反應是：「好，那就做吧。」結果令人驚訝：與 sedentary obese controls、sedentary lean controls 相比，患有 type 2 diabetes 的女性，在腳踏車測試中的 peak cardiorespiratory fitness 低到接近 frailty range；而這些女性只有約 40 歲。

在早期 premenopausal women 研究中，lean control、obese control 與 T2D 組年齡大致為 36–42 歲；T2D 組 HbA1c 約 9.0 ± 0.4%。VO₂peak 在 lean control 約 25.7 ± 4.9 mL/kg/min，obese control 約 21.8 ± 2.3 mL/kg/min，T2D 約 17.3 ± 3.8 mL/kg/min。這些結果出自 Regensteiner 等人 Diabetes Care 1999;22:1640–1646，並在 Regensteiner / Reusch Medicine & Science in Sports & Exercise 2015;47(1):58–65 中延伸整理。

她們也在這些女性中進行 formal supervised exercise training。訓練後，T2D 女性的 cardiorespiratory fitness 有改善，但改善後仍只接近 sedentary obese control 的水平，表示 diabetes 本身帶來額外限制。

此外，VO₂peak 通常男性高於女性，部分原因是體型與 muscle mass 差異；但 diabetes 造成的 VO₂peak deficit 在女性中更明顯。之後 Kristen Nadeau 加入，團隊發現類似 deficit 也存在於 youth with obesity and type 2 diabetes，以及 type 1 diabetes，並且與 insulin resistance 相關。

青少年研究中，控制組、obese、T2D、T1D 的 effort 指標相近，例如 RER 約 1.13–1.18、peak heart rate 約 177–188 beats/min，顯示低 VO₂peak 並非單純因為測試努力不足。Nadeau 等人的資料發表於 JCEM 2009;94:3687–3695 與 JCEM 2010;95:513–521。

因此，團隊面前出現一個重要研究問題：在久坐的 diabetes 患者中，存在一個會降低 longevity 的 exercise capacity defect。Jane 特別說，在科學受到壓力、研究充滿挑戰的年代，如果要做研究，就必須問一個真正重要的問題。

她們的大問題是：

What are the physiological mechanisms leading to decreased exercise capacity in diabetes?

目標不是只描述現象，而是希望理解機制後，能改善 exercise function，進而改善 diabetes 患者的 longevity。

研究策略被定位為 translational research：在人、細胞與動物之間來回驗證；最終目標是 durably improve CRF。

Team science：回答大問題需要一整個 village

Jane 立即強調，這樣的大問題不是單一實驗室能完成的。它需要 clinical research、preclinical research、exercise physiology、vascular biology、imaging、metabolism 等多種專長。她感謝許多 senior colleagues、trainees、collaborators 與研究參與者。

團隊核心包括 Jane Reusch、Judy Regensteiner、Kristen Nadeau、Tim Bauer、Irene Schauer、Amy Huebschmann、Melanie Cree Green、Danny Enge、Alex Barker、Petter Bjornstad、Erin Englund、Kerrie Moreau、Eugene Wolfel、Vera Fridman、Sri Raghavan、Layla Abushamat、Sungho Park、Mary Whipple 等；preclinical team 包括 Dwight Klemm、Pete Watson、Leslie Knaub、Amy Keller、Mason McClatchey、Becky Scalzo、Sara Hull、Lori Walker、Kendall Hunter、Matt Miller、Monique Lloyd、Nick Birdsey、Adam Chicco、Sylvia McCune、Russ Moore、Chrystelle Garat、Nick Hulett、David Ramirez 等。合作與資助來源涵蓋 VA、NIH、ADA、JDRF、AHA、LFCWHR 與 industry；Boris Draznin 是重要 mentor。

低 CRF 與 insulin resistance / endothelial dysfunction：從人體 clamp 到 rosiglitazone

團隊首先發現：diabetes 中低 cardiovascular fitness 與 insulin resistance、endothelial dysfunction 相關。於是問題變成：能否利用這些關聯，一方面理解 exercise intolerance 的 biology，另一方面介入並把 physiology 推回較健康狀態？

與 Kristen Nadeau 團隊合作產生的人體資料顯示，exercise capacity 與 insulin clamp 測得的 glucose disposal 有非常緊密的關係。Jane 強調：這是 human data，不是 rodent data；這種觀察令人驚訝，也把 insulin sensitivity 指向可能驅動 dysfunction 的核心因素。

在 proof-of-concept 圖中，VO₂/kg 與 glucose disposal（mg/kg/min）之間相關係數達 R = 0.822，p < 0.0001，顯示 insulin-mediated glucose disposal 越好，exercise capacity 越高。

這是在 1990 年代末到 2000 年代初。作為 clinician，Jane 自然想到：「我們不是有藥可以改善 insulin sensitivity 嗎？」於是她們研究 premenopausal women with and without diabetes，給予 rosiglitazone 四個月。結果顯示 exercise capacity 改善；更有趣的是，在 exercise onset 時原本遲緩的 kinetics 也改善。她解釋，exercise onset 時身體必須快速提升 heart rate 與 oxygenation，以符合新的 workload；這個 kinetic 改善讓她非常感興趣。

rosiglitazone 試驗使用 4 mg/day，placebo 與 treated 組各約 N=10。Treated 組 VO₂max 由約 19.8 ± 5.3 提升至 21.2 ± 5.1 mL/kg/min，absolute VO₂max 由約 1902 ± 603 提升至 2074 ± 585 mL/min；O₂ pulse 也改善。研究發表於 Regensteiner、Bauer、Reusch Diabetes Care 2005;28(12):2877–2883。值得注意的是，改善發生在可能伴隨 weight gain 的 TZD 治療背景下。

接下來的科學問題是：insulin action 如何連結一個複雜的 cardiorespiratory / metabolic challenge？ 運動需要 pulmonary ventilation、oxygen transport、cardiac output、peripheral blood flow、skeletal muscle metabolism 與 mitochondria 協調運作；insulin action 怎麼可能影響這整個系統？

Jane 回到自己 insulin signaling 的根源，尋找 insulin action 與 exercise effect 在 skeletal muscle 的交會點。她提出假說：在 insulin resistance 中，insulin signal 到 nitric oxide synthase（NOS，尤其 nNOS / eNOS 相關路徑） 的能力受損；而 exercise 需要刺激 NOS，因為 NO / NOS 既是 PGC-1α 的上游調節者，影響 mitochondrial dynamics / biogenesis，也是 vasodilatory nitric oxide 產生的關鍵。

概念路徑可整理為：insulin → Akt → NOS → NO，影響 vascular reactivity、nutrient blood flow；exercise 透過 AMP/ATP、NAD⁺、pAMPK、CREB、PGC-1α、SIRT1 / SIRT3 促進 mitochondrial biogenesis 與 exercise capacity。這個節點把 insulin sensitivity、vascular reactivity、mitochondrial function 與 exercise capacity 串在一起。

她們做了許多針對 insulin–NOS 的實驗；雖然今天沒有時間全部展示，但結果顯示，不論藥理性抑制或 genetic deletion NOS，都能模擬 diabetes 中觀察到的 exercise phenotype。

GLP-1：跳過 insulin–NOS 缺陷的可能方法，從動物到人體

身為 clinician，Jane 再次問：「如果問題在 NOS，有沒有辦法跳過 insulin action 到 NOS 這個受損連結？」當前許多 session 都在討論的一個解法就是 GLP-1。

GLP-1 receptor 是 G-protein coupled receptor，會透過 cyclic AMP 與 PKA pathway 傳訊，這正好是 Jane 早期熟悉的領域；GLP-1 訊號也能刺激 NOS。

她的 postdoc Dr. Amy Keller 提出：可以在動物模式中操弄 GLP-1。她們獲得資源使用 DPP-4 inhibitor，藉此提高 endogenous GLP-1 levels。實驗採用 saxagliptin，在一個 weight-matched insulin-resistant animal model 中測試，這個模型是 Goto-Kakizaki（GK）rat，可模擬 T2D。Jane 補充，後來她們不再使用此模型，因為難以取得 female animals，無法研究 sex differences。

她們的目標是測試：GLP-1 manipulation 是否能克服 exercise deficit。

Jane 也開玩笑說，不管你喜不喜歡 rats，rat 有個令人討厭的特點：牠們一週就可以 exercise train，遠比人類快得多。GK rat 單純 exercise training 幾乎沒有反應；但若將一週 exercise training 與 saxagliptin 結合，就能刺激 AMP kinase、NOS、PGC-1α，並誘導 mitochondrial protein subunits。當訓練延長到三週時，saxagliptin 與 exercise training 對 exercise training response 有協同增強作用。

動物資料中，GLP-1 manipulation 影響 vascular mitochondrial content 與 exercise capacity。相關蛋白包括 pAMPK、nNOS、cytochrome c、VDAC-1；跑步距離在 saxagliptin + exercise 條件下增加。為驗證是否透過 GLP-1 receptor，團隊使用 GLP-1 receptor antagonist Ex(9–39)，結果 antagonism 會削弱 exercise training effect。相關研究包括 Keller 等 J Cardiovasc Pharmacol 2015;65(2):137–147 與 Scalzo 等 Physiological Reports 2018;6(13):e13754。

後續也有其他研究團隊報告類似結果，令 Jane 對這些觀察更有信心。

但她們是 translational lab，一旦有 idea，就想盡快帶回 humans。於是她們研究 GLP-1 相關藥物在人類 T2D 中的效果，包括早期的 sitagliptin 或 exenatide。結果與 TZD 改善 insulin sensitization 不同：first-generation GLP-1 receptor agonist 單獨使用時，改善了 cardiac 與 central arterial stiffness / vascular function，但並未單獨提高 VO₂peak。

人體研究整理指出：早期 GLP-1 RA alone（未合併 exercise）在 T2D 患者中 did not impact VO₂peak，但影響 cardiac and vascular function。相關資料見 Scalzo Journal of Diabetes and Its Complications 2017 / 2019。

這不代表她們放棄 GLP-1。Jane 認為 GLP-1 很可能讓 exercise training 更有效；但若要真正追問機制，就需要新的策略。於是她們將焦點轉向 microvasculature：也許微血管才是 insulin-sensitive target，能把 insulin action 與 exercise tolerance 編織在一起。

理論模型轉向微血管：心臟、骨骼肌與 microvascular function

團隊的理論模型是：type 2 diabetes 造成 decreased exercise capacity；其中可能有 heart defect，也可能有 skeletal muscle defect；但 newly diagnosed diabetes 的共同特徵之一，是對 microvascular bed 的攻擊。

因此，她們先在人類做研究，研究對象包括有無 diabetes 的族群。

右心導管、運動與肺毛細血管楔壓：心臟舒張壓力異常

第一個研究非常不尋常。團隊說服 40 多歲健康女性接受 right heart catheterization，以量測 wedge pressure；肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure, PCWP）可反映左心 filling pressure。她們將受試者帶到 clinical research center，讓她們在插著 catheter 的情況下騎腳踏車運動。

結果顯示，T2D 女性在運動時 PCWP 明顯上升，較 controls 高。這提示可能存在 diastolic dysfunction 或 cardiac filling pressure abnormality。不過 Jane 很難接受這些人真的有如此強烈的 intrinsic cardiac stiffness，於是她想：會不會其實是 heart perfusion 的問題？

作為 physician scientist 的美妙之處在於，臨床上本來就有方法看 myocardial perfusion。她們對一部分受試者進行 perfusion assessment。結果 controls 在壓力下有漂亮的 myocardial perfusion 增加；但 diabetes 女性沒有相同反應。這暗示問題更像 microvascular perfusion problem，而不只是 intrinsic cardiac stiffness。

她們檢查 cardiac output，發現無法解釋觀察結果。T2D 組有一些 systemic vascular resistance 增加，但也不足以完整解釋。

運動 hemodynamics 資料中，controls 與 T2D 的 peak cardiac output 大致 preserved；但 T2D 的 VO₂peak 較低，PCWP 較高。例如 controls VO₂peak 約 22.3 ± 4.2 mL/kg/min，T2D 約 18.7 ± 2.3 mL/kg/min；運動時 PCWP 可達約 23.6 ± 3.9 mmHg，高於 controls 約 16.7 ± 3.7 mmHg。研究出自 Regensteiner 等 Medicine & Science in Sports & Exercise 2009;41(5):977–984。

Advanced cardiac MRI 與 central arterial stiffness

為了更細緻理解 diabetes 中的 subclinical cardiac dysfunction，團隊現在使用 advanced cardiac MRI。Jane 特別預告 Dr. Sungho Park 當天下午的 abstract，並提到與 Alex Barker、Erin Englund、ACTIVE lab、CADENCE 等合作。

advanced cardiac MRI 方法包括 4D flow data、short-axis cine、endocardial contour、mitral valve tracking、E-wave / A-wave flow、intraventricular flow、vorticity 等分析，可偵測 subclinical cardiac dysfunction。相關工作見 Park 等 Cardiovascular Diabetology 2025;25(1):7。

同樣的技術也用來研究 central arterial stiffness。團隊使用 2D phase-contrast MRI、4D flow MRI、tonometry / SphygmoCor 等方式量測 pulse wave velocity（PWV）與 aortic stiffness。Layla Abushamat 主導的一篇研究發現，若仔細比較 uncomplicated diabetes 與 obesity，最清楚的差異是 ascending aorta stiffening。

Jane 解釋其生理意義：正常情況下，心臟搏動產生的壓力波應在血管樹中逐步被 dampen，因此到達 skeletal muscle 等 end organs 時，perfusion 應相對連續。但當 central arterial stiffness 增加，壓力會沿血管系統一路提高，向後增加 heart 負荷，也向前影響 muscle perfusion。

central arterial stiffness 增加會使 circulatory bed 中壓力傳遞放大；示意中 pressure waveform 從 left ventricle、aorta、large artery、small artery、arteriole 到 capillary 的 dampening 受損。比較 lean、overweight 與 T2D 時，PWV / aortic stiffness 隨 obesity 與 diabetes 增加；T2D 可伴隨 E/A velocity ratio 下降至約 1.0、end-diastolic volume index 約 55.4 mL/m²，並有約 31% end-diastolic volume reduction 的描述。

然而，這一系列心臟與大血管研究讓團隊學到的是：diabetes 中確實可見 increased central arterial stiffness、較小且較硬的 heart，但這些仍不能完全解釋 observed exercise defect。下一個拼圖必須轉向 skeletal muscle。

骨骼肌：in vivo 粒線體功能障礙、灌流異常與「mitochondrial paradox」

為研究 skeletal muscle，團隊使用 Doppler、microvascular perfusion imaging，並用 MRI / MRS 與 muscle biopsy 量測 mitochondrial function。

她們觀察到，在 T2D 中有 decreased phosphocreatine production、increased time to produce ATP、以及 decreased oxidative phosphorylation。這代表在活體條件下，肌肉能量轉換確實異常。

以 ³¹P-MRS 量測的 in vivo mitochondrial dysfunction 顯示，T2D 有較低 phosphocreatine recovery / production（例如 VPCr 相關指標，p = 0.003）、較長 ADP time constant（p = 0.008）、較低 oxidative phosphorylation（p = 0.007）與 Qmax 變化（p = 0.046）。研究發表於 Diabetes 2018;67(7):1369–1379。

然而，當她們做 muscle biopsy，使用 Oroboros 等方法看 ex vivo mitochondrial respiration，卻沒有看到足以解釋整體表型的巨大差異；fiber types 也沒有明顯改變。也就是說，活體中 mitochondria 看起來功能不佳，但離體肌肉 biopsy 並沒有呈現同等程度的 intrinsic mitochondrial defect。

這形成所謂 mitochondrial paradox：in vivo dysfunction 顯著存在，但 biopsy 中 mitochondrial content / respiration 只有 modest impairment，fiber type 分布也未顯著改變。這迫使研究焦點從「粒線體本身壞掉」轉向「氧氣與血流是否能在正確時間到達粒線體」。

NIRS：運動開始時 deoxyhemoglobin 與 VO₂peak 關係在 T2D 中消失

於是，團隊再次轉向 perfusion。她們使用 near-infrared spectroscopy（NIRS） 觀察 oxyhemoglobin、deoxyhemoglobin 與 total hemoglobin 的動態。

正常 exercise onset 時，total hemoglobin 應增加，oxyhemoglobin 會下降，deoxyhemoglobin 會上升；而 deoxyhemoglobin accumulation 與 VO₂peak 應有非常緊密的關係。但在 diabetes 患者中，這個訊號變得非常 disorganized。這些資料來自團隊優秀研究生 Mason McClatchey。

NIRS 資料中，controls 的 [HHb] accumulation 與 VO₂peak 有顯著關係（R² = 0.49, p = 0.0036）；T2D 中此關係幾乎消失（R² = 0.04, p = NS）。資料見 McClatchey、Bauer、Regensteiner、Schauer、Huebschmann、Reusch JDC 2017。

這使團隊提出問題：若 skeletal muscle blood flow 不均，oxygen 是否真的限制了 skeletal muscle function？

因為研究團隊位於 Colorado，高海拔環境使她們自然想到：那就給受試者 oxygen，增加 oxygen availability，看能否修正 defect。結果她們確實提高 oxygen tension；但意外的是，perfusion 也增加了。

Jane 以臨床角度解釋：如果給人 oxygen，而組織真的需要氧氣，會出現 vasodilation；如果不需要，則可能 vasoconstriction，因為 oxygen 非常 reactive，不該送到不需要的地方。因此，oxygen supplementation 導致 perfusion 增加，暗示肌肉原本處於 hypoxic 狀態。

更重要的是，給氧後 10 分鐘內，in vivo mitochondrial function 立即改善。這代表 mitochondria 本身並沒有在 10 分鐘內變好；只是氧氣供應改善，使其功能得以表現。這強烈支持：在 T2D 中，限制可能位於 oxygen delivery / microvascular perfusion，而非純粹 mitochondrial intrinsic failure。

氧氣補充可 bypass muscle hypoxia，並改善 ³¹P-MRS 所見 oxidative flux，包括 VPCr、Ox Phos、Qmax 與 ADP time constant 等指標。這些資料同樣整理於 Diabetes 2018;67(7):1369–1379。

血流如何被量測與調控：glycocalyx、flow heterogeneity、rarefaction 與 metaboreflex

團隊接著回到更基礎的問題：skeletal muscle 中 blood flow 是如何量測與調控的？

diabetes 中可能造成 microvascular deficit 的機制很多，包括：

• degraded glycocalyx
• flow heterogeneity
• capillary density rarefaction
• abnormal myogenic response
• shear stress-dependent response 異常
• autonomic / neural regulation 異常

Jane 提到，她們需要更好的工具來研究整棵 vascular tree。與 Dr. Erin Englund 合作後，團隊能同時觀察 large vessel function、arterial and venous waveforms、blood flow、oxygen extraction，並更精準理解 muscle-specific oxygen delivery / utilization。

新型 MRI / flow 方法包括 vPIVOT、PIVOT、OxFlow 等，可同時量測 velocity、phase、arterial and venous waveforms、muscle bed-specific perfusion、oxygen extraction、SvO₂、T2* 等。這些工具的價值在於能評估 flow shunting、non-nutritive flow、local VO₂ 與 oxygen flux。

這些方法也可能幫助理解 metaboreflex mechanism。正常情況下，運動時身體應增加 sympathetic tone，提高 heart rate 與 blood pressure，並使不活動肌群 vasoconstrict；同時，在活動肌群中因 local metabolites 的作用產生 vasodilation，讓血流導向正在工作的肌肉。

但如果 diabetes 患者已經有 increased sympathetic tone 或 baseline vasoconstriction，就可能無法再正常調節 perfusion。Jane 表示，她們在 obese controls 與 T2D 中都看到 mild autonomic dysregulation；其他研究團隊也報告類似 metaboreflex abnormalities。這可能是未來更深入研究的重要方向。

metaboreflex 在 diabetes 與 heart failure 中可能受限，導致 exercise 時無法有效將血流送往 ischemic active muscle。自主神經測試中，heart rate variation with respiration 與 Valsalva ratio 在 T2D / overweight controls 間有差異，p 值分別約 0.0067 與 0.0052；相關資料見 Journal of Hypertension 2023;41(11):1775–1784。

肌肉不是只有肌纖維：ECM、周邊結構與 insulin action

除了血管調控，團隊也想深入 skeletal muscle 內部與周邊結構。骨骼肌不是只有 skeletal muscle cells；它還包含 capillaries、pericytes、nerve、extracellular matrix（ECM）等。ECM 特別重要，因為它能改變 insulin action。

骨骼肌微環境包含 muscle fiber、capillary、pericyte、nerve、extracellular matrix、GLUT4 translocation machinery，以及 subsarcolemmal / intermyofibrillar mitochondria、lipid droplets、glycogen、sarcoplasmic reticulum、transverse tubules 等結構。相關背景可見 Trends Endocrinol Metab 2015;26(7):357–366 與 Nat Rev Mol Cell Biol 2023;24(9):607–632。

受 Sarah Lessard 等人的工作啟發，實驗室學生 Nick Hulett 對 gastrocnemius 的 ECM 進行 survey。她們看到先前報告過的 modest increases in collagen；在 single-leg exercise training study 中，ECM 對訓練的反應不大。

真正出乎意料的是 insulin action 與 elastin 的關係：僅以 gastrocnemius 中的 elastin 測量，就能看到與 whole-body insulin action 的關聯；collagen 也呈現類似 inverse relationship 的趨勢。此外，VO₂peak 與 elastin、phosphocreatine energetics 與 ECM burden 之間也有顯著關係。簡言之，肌肉周邊 ECM architecture 可能與 insulin sensitivity、exercise capacity、muscle bioenergetics 互相牽連。

ECM survey 中測量 collagen area / mass、hyaluronic acid、elastin、proteoglycans、dystrophin、wheat germ agglutinin 等。GIR（glucose infusion rate，clamp-derived insulin action）與 elastin/CSA 的關係達 R² = 0.4259，p = 0.0010；collagen density 與 GIR 的關係趨勢 p 約 0.0989。VO₂peak 與 elastin/CSA 的關係 p 約 0.0363；phosphocreatine energetic 指標與 ECM markers 也相關。資料出自 Hulett 等 Metabolites 2025;15:655。

這些結果讓團隊形成一個更整合的模型：diabetes 中存在 vascular inflexibility。在 systemic level，heart perfusion 不能正常增加，metaboreflex 變鈍；在 cellular / tissue level，能量與氧氣無法在正確時間、正確地點送達，並且 signaling 也不恰當。這不只是 heart 或 skeletal muscle 單一器官的問題，而是 circulation、microvasculature、autonomic regulation、ECM architecture 與 metabolism 的共同失調。

早期偵測與介入：supervised exercise training 的異質性

即使建立了這個模型，仍有一個重要問題：在 newly diagnosed type 1 diabetes、type 2 diabetes，以及 adults / youth 中，哪些 abnormal aspects 真正 relevant？如果早期偵測到，能不能透過介入改變它們？

團隊因此設計兩個大型研究，一個已完成，一個仍在進行。研究在 baseline 進行大量 assessment，包含前述 cardiopulmonary、vascular、microvascular、mitochondrial、insulin sensitivity 等端點；接著進行 supervised graded aerobic exercise training；訓練後再重複測量所有重要 endpoints。

VA MIXED（Metabolism, Insulin Sensitivity and Exercise in Diabetes）研究流程包括：baseline H&P、EKG/labs、treadmill familiarization；insulin clamp；VO₂peak；cardiovascular assessments；exercise dynamometry；4D flow CMR、2D PC-MRI 與 MRS 量測 exercise 中 blood flow 與 oxygen extraction；之後進行 exercise training；post-training 再測 VO₂peak、muscle biopsy、insulin clamp、cardiovascular assessments、exercise dynamometry 與 MRI assessment。

如所有 exercise physiologist 所熟知，運動訓練反應高度異質。有些人 VO₂peak 大幅改善，有些人幾乎不改善。若 insulin sensitivity 與 VO₂peak 有緊密關係，理論上 VO₂peak 改善者應該同時 insulin sensitivity 改善；但結果並非如此。VO₂peak 與 insulin sensitivity change 的關係變得 discombobulated，就像先前觀察到的 flow heterogeneity。若只看 insulin sensitivity 改善者，血糖是否改善也同樣 heterogeneous。

VA MIXED interim analysis 顯示，VO₂peak 對 exercise training 的 change 可從負值到明顯正值，約跨越 -4 到 +7 mL/kg/min 的範圍；GIR 與 A1c 的變化也高度分散。也就是說，training response 並不是單一端點即可描述。

然而，當團隊檢查 skeletal muscle mitochondria 時，所有接受良好 exercise training exposure 的人都呈現 mitochondrial function 改善。這使 Jane 提出一個新的解讀：有些人以 VO₂peak 改善作為主要 response；有些人則以 mitochondrial biogenesis、insulin sensitivity 或其他 metabolic adaptation 作為 response。成功有很多種樣貌，端看你測量的是哪一個 endpoint。

vastus lateralis muscle biopsy 的 mitochondrial respiration 資料顯示，3 個月 exercise training 後，carbohydrate SUIT、lipid SUIT、max uncoupled respiration 等多項指標出現 exercise effect。這支持「即使 VO₂peak 不一定大幅上升，骨骼肌 mitochondria 仍可能適應」。

endpoint mapping 的概念是：某位 patient 可能走「vascular adaptation route」，另一位可能走「metabolic adaptation route」；clinical improvement 可透過不同 physiological pathways 達成。因此 responder status 必須依照特定 physiological endpoints 定義，而不是單靠 VO₂peak。

回到 insulin action：REACH 研究與 cardiac / skeletal muscle insulin-mediated perfusion

Jane 說，目前正在與 Zhenqi Liu 團隊以及 Judy Regensteiner 合作，重新回到 insulin action，專門研究 insulin 對 heart 與 skeletal muscle microvascular perfusion 的調節。因為 insulin 本來就應該調控 muscle 與 cardiac perfusion；若 vascular insulin resistance 存在，就可能造成 substrate delivery、oxygen delivery 與 nutrient blood flow 的障礙，進而降低 exercise capacity。

這項研究尚未完成，因此她不能提供最終結果。

REACH（Research in Endothelial And Cardiovascular Health）研究聚焦 cardiac and skeletal muscle insulin-mediated perfusion，納入 men and women with and without T2D，並評估有無 exercise training。核心模型為：T2D → vascular insulin resistance → decreased perfusion → cardiac dysfunction / muscle dysfunction → decreased functional exercise capacity。Specific aims 包括 cardiac dysfunction、muscle dysfunction 與 exercise training。NIH MPI 為 Reusch、Regensteiner、Liu。

路徑假說再次回到 insulin → Akt → NOS → NO，影響 substrate delivery、oxygen delivery、nutrient blood flow 與 exercise capacity。Zhenqi Liu 團隊的 preliminary / personal communication 資料顯示，lean 與 obese 族群在 skeletal muscle MBF、cardiac muscle MBF 對 insulin 的反應可能不同，支持 vascular insulin resistance 的重要性。

總結：diabetes 中的 exercise intolerance 是微血管、代謝與結構共同造成的系統問題

Jane 的總結聚焦在幾個核心觀察：

1. 女性與男性 type 2 diabetes 患者都有 exercise intolerance。
   Obesity 會影響 exercise capacity，而 diabetes 會在 obesity 的基礎上進一步推低 exercise function。

2. 低 CRF 與 insulin resistance、endothelial dysfunction 密切相關。
   Human clamp data 顯示 glucose disposal 與 VO₂peak 高度相關；改善 insulin sensitivity 可改善 exercise capacity，但並非所有介入都會單獨提高 VO₂peak。

3. microvascular defect 是重要貢獻者。
   心臟研究顯示 PCWP 運動時上升、myocardial perfusion response 受損；skeletal muscle 研究顯示 oxygen delivery / perfusion disorder 可造成 in vivo mitochondrial dysfunction。

4. 這不是單純 heart 或 skeletal muscle intrinsic defect。
   Cardiac output preserved、biopsy mitochondrial defect modest，皆顯示必須看 perfusion、oxygen extraction、vascular stiffness、autonomic regulation、ECM architecture 與 insulin-mediated blood flow。

5. NOS 與 insulin action 受到不利影響，但有可能被恢復或繞過。
   NOS 連結 insulin signaling、NO-mediated vasodilation、PGC-1α 與 mitochondrial adaptation；GLP-1 / DPP-4 manipulation 在動物中可增強 exercise adaptation，人體中則提示 cardiac / vascular effects，未來可能與 exercise training 結合。

6. exercise training 的反應高度異質，但仍可產生多種有益 adaptation。
   有些人 VO₂peak 改善，有些人 insulin sensitivity 或 mitochondria 改善；臨床上需要更精準地定義 responder profile。

她最後感謝能有機會分享這段旅程，並再次感謝團隊、合作夥伴與所有研究參與者。

問答：減重藥物、運動能力與未來 combination therapy

會後由主持人感謝 Jane 帶來這段精彩的 research journey，並指出這個問題對患者影響深遠。接著開放一個簡短問題。

Luisa Karamori（Cleveland Clinic） 提問：現在有許多幫助 weight loss 的工具，很多患者因為減重後 joint pain 減少，開始能做以前無法做的運動。這些工具應如何與 exercise 結合？又該如何研究，才能最大化患者受益？

Jane 回答，她們一直對 behavioral therapy + pharmacological therapy 的組合很感興趣。這也是為什麼團隊想深入 mechanistic underpinnings：如果能知道限制運動與限制訓練反應的機制，就能讓患者更容易運動，並得到更好的 exercise response。

她特別提到 GLP-1 與 SGLT2 inhibitors。根據 Zhenqi Liu 團隊的資料，她認為這些藥物可能各自增強 muscle 與 heart perfusion，因此令人興奮。不過她也提醒，尤其在強效減重治療時，必須關注 muscle mass 與 muscle health，她們也正在做相關研究。

Take-home Summary

• Cardiorespiratory fitness 是 longevity 的強力預測因子，而 diabetes 患者常有不成比例的低 CRF。
• 在 T2D、T1D、adult 與 youth 中，低 exercise capacity 並非單純因為 effort 不足，而是與 insulin resistance、endothelial dysfunction、microvascular dysfunction 相關。
• Exercise physiology 是 systems biology：肺、血紅素、心臟、大血管、微血管、骨骼肌、粒線體與自主神經都必須協調。
• T2D 中的 in vivo mitochondrial dysfunction 很可能部分源自 oxygen delivery / perfusion limitation，而非單純粒線體 intrinsic failure。
• Microvascular perfusion、vascular insulin resistance、NOS / NO signaling、metaboreflex、central arterial stiffness、ECM remodeling 共同構成 exercise intolerance 的機制網絡。
• GLP-1、SGLT2 inhibitors 與 exercise training 的組合，可能是未來改善 perfusion、exercise response 與 cardiometabolic health 的重要方向，但需同時監測 muscle mass 與 muscle quality。
• Exercise training response 高度異質；未來 precision exercise medicine 需要依照 VO₂peak、insulin sensitivity、mitochondrial adaptation、vascular function 等多端點判斷誰從哪一條生理路徑受益。