Adipose Insulin Resistance as a Driver of Metabolic Dysfunction：脂肪細胞胰島素阻抗如何驅動全身代謝失衡

講者背景與主題定位

本段演講由 Philipp E. Scherer, PhD 主講；他是德州大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas）Touchstone Diabetes Center 的教授與主任。Scherer 長期研究細胞與全身能量恆定（cellular and systemic energy homeostasis），尤其聚焦於脂肪細胞（adipocyte）。他的研究團隊是最早描述 adiponectin（脂聯素） 與 endotrophin 的團隊之一；這兩種脂肪組織分泌因子具有廣泛生理作用，至今仍是多個研究團隊持續深入探討的重要分子。Scherer 自 2007 年起任職於 UT Southwestern，已發表超過 500 篇論文，引用次數超過 120,000 次。

本場講題完整脈絡為「Insulin Resistance: A Cause or Consequence of Metabolic Dysfunction?」之下的「Adipose Insulin Resistance as a Driver of Metabolic Dysfunction」，於 ADA Scientific Sessions 2026、New Orleans 場次中進行。

Scherer 一開始即指出，脂肪細胞層級的胰島素阻抗與胰島素敏感性是他非常熟悉、也非常關心的議題；不過這場演講並非他的「例行版本」，幾乎每一張投影片都是為這場討論新做的。他將主軸放在一個核心問題：為什麼我們應該在 2026 年特別關心脂肪細胞的胰島素敏感性？

為什麼脂肪細胞胰島素敏感性在 2026 年格外重要？

在 2026 年談代謝疾病，不能不談 incretins，尤其是 GLP-1 receptor agonists、GIP/GLP-1 雙重致效劑等治療帶來的巨大轉變。這些藥物不只改善糖尿病表型，也影響了現在常被統稱為 cardio-renal-metabolic syndrome（心腎代謝症候群） 的多重疾病現象。

這個疾病群涵蓋：

diabetes
obesity
MASH（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）
heart failure，特別是 HFpEF
chronic kidney disease
sleep apnea
osteoarthritis

Scherer 強調，若只在有限時間內抓住這些療效背後最核心的共同機制，他會說：weight loss（體重下降）是最關鍵的驅動因素之一。在多數情況下，如果沒有體重下降，許多對其他器官的好處會大幅減弱；雖然仍有少數例外，但對他這場演講而言，最重要的是：當我們談到體重下降，就必須回到脂肪細胞本身，因為體重下降時發生根本轉變的組織，就是脂肪組織與脂肪細胞。

心腎代謝疾病圖像中還包含 hypertension、heart disease、kidney disease、neurodegenerative diseases 等較廣義的肥胖相關或代謝相關疾病；這些疾病被放在同一張病理網絡中，強調肥胖與脂肪組織功能異常不只是血糖問題，而是跨器官、跨系統的慢性疾病驅動因子。

從「憤怒的脂肪細胞」到「健康的脂肪細胞」：體重下降真正改變的是脂肪細胞功能

Scherer 用一個帶有幽默感的方式形容脂肪細胞的狀態轉換。他提到自己有點「沉迷」於 AI 生成圖像，就像早期 PowerPoint 可以讓物件飛進畫面並加上音效時一樣，現在兩分鐘內就能用 ChatGPT 生成新的示意圖。他用一張圖呈現所謂 angry insulin-resistant adipocyte phenotype：一個「憤怒」、發炎、纖維化、胰島素阻抗的脂肪細胞。

這種脂肪細胞表型與多種心血管、腎臟、肝臟代謝問題高度相關。相反地，當體重下降時，原本「憤怒」的胰島素阻抗脂肪細胞可以轉變成一個比較「快樂」且對全身有益的代謝參與者。也就是說，脂肪細胞不只是造成問題的來源，最後也可能成為解決問題的關鍵。

這裡的核心轉變是 insulin sensitivity（胰島素敏感性）。體重下降後脂肪細胞會發生許多變化，但 Scherer 認為最重要的驅動因素之一就是脂肪細胞胰島素敏感性的改善。有些人稱這種現象為 metabolic flexibility（代謝彈性），但本質上仍可視為一種胰島素敏感性表型。

「健康、胰島素敏感」脂肪細胞的圖像包含：能回應 insulin、glucose uptake 增加、lipid storage 維持平衡、低發炎狀態、組織柔軟且功能正常，對應到 metabolic health、energy balance 與較穩定的荷爾蒙環境。相反地，「憤怒、發炎、胰島素阻抗且纖維化」脂肪細胞則表現為 insulin response 下降、glucose uptake 降低、lipid overflow 導致 ectopic fat、慢性發炎，包含 TNF-α、IL-6、MCP-1 等 inflammatory mediators，以及 cross-linked collagen 增加造成的 fibrosis；這些變化導向 metabolic dysfunction、insulin resistance 與疾病風險上升。

脂肪細胞的胰島素敏感性會不會「外溢」影響全身代謝？

接著 Scherer 提出第一個實驗性核心問題：脂肪細胞的胰島素阻抗或胰島素敏感性，是否真的能外溢到全身代謝？

他的回答非常明確：絕對可以。

為了測試這件事，他的團隊使用了 PTEN 作為工具。PTEN 是 phosphatase，可以終止或抑制 insulin signaling；因此，如果在特定組織過度表現 PTEN，就可以造成胰島素阻抗；反之，如果在特定組織移除 PTEN，就可以增強胰島素敏感性。

胰島素訊號路徑可簡化為 insulin binding insulin receptor，經由 IRS 與 PI3K 產生 PIP3，進一步活化 Akt；PTEN 則將 PIP3 去磷酸化回 PIP2，因此是 PI3K-Akt insulin signaling 的重要煞車。移除 PTEN 相當於放開這個煞車，使 Akt 訊號更容易被 insulin 啟動。

成熟脂肪細胞中增強胰島素敏感性，足以改善全身代謝

Scherer 團隊早年發表過一篇研究，使用 adipocyte-specific PTEN knockout 的系統，證明只要在脂肪細胞層級增強胰島素敏感性，就足以帶來全身代謝改善。

在這些模型中，移除脂肪細胞的 PTEN 後，小鼠的 oral glucose tolerance test（OGTT） 明顯改善。更關鍵的是，在 OGTT 過程中觀察 insulin levels，會發現 insulin 濃度非常低。這代表小鼠在處理葡萄糖負荷時不需要分泌大量 insulin，即可維持良好的血糖處理能力；這是脂肪細胞胰島素敏感性提升後反映到全身層級的一個重要指標。

這項研究發表於 Nature Communications，題為「Selective enhancement of insulin sensitivity in the mature adipocyte is sufficient for systemic metabolic improvements」，作者包含 Thomas S. Morley、Jonathan Y. Xia 與 Philipp E. Scherer，DOI: 10.1038/ncomms8906。圖中 AiPKO 小鼠在高脂飲食背景下呈現改善的 OGTT 曲線，且 glucose bolus 後 insulin levels 明顯低於對照組，支持「成熟脂肪細胞胰島素敏感性提升即可改善全身代謝」這一結論。

從全脂肪細胞 PTEN knockout 到皮下脂肪專一性操控

為了進一步釐清是哪一類脂肪組織或哪一個細胞階段在驅動全身效應，Scherer 團隊又設計了更精細的模型。他們從出生起即在所有脂肪細胞中移除 PTEN 的 constitutive knockout，轉向 inducible model。這種誘導式模型允許研究者先讓小鼠接受高脂飲食挑戰，再啟動 PTEN 移除；也可以利用 doxycycline 的時間窗，在胎兒發育階段短暫誘導 Cre 表現。

其中一個設計是：只在子宮內最後一週暴露於 doxycycline，誘導 Cre 移除 PTEN；出生後停止 doxycycline。由於不同脂肪庫的形成時序不同，最後成熟小鼠中主要是 subcutaneous adipocytes（皮下脂肪細胞） 缺乏 PTEN，而其他脂肪細胞大多仍保有 PTEN。

結果顯示：只改善皮下脂肪組織的胰島素敏感性，就足以產生全身有益效應。

這些小鼠有較佳的 OGTT；雖然 body weight 與對照組相當，但在 OGTT 中 insulin levels 幾乎呈現平坦且極低的曲線，顯示全身 insulin sensitivity 大幅提升。

此模型利用 rtTA/TRE-Cre/loxP 系統與 doxycycline 控制 Cre 活性；在胚胎期 E14 到出生前後的短暫誘導，使 PTEN deletion 主要保留於皮下脂肪細胞。圖中在高脂飲食 6–8 週後進行 OGTT，SQ iKO 小鼠血糖曲線下降較佳，而 glucose bolus 後 insulin levels 顯著低於 control；body weight 差異不顯著。

皮下脂肪胰島素敏感性提升會重新分配脂肪：類似 PPARγ agonist / thiazolidinedione 表型

Scherer 特別指出，皮下脂肪細胞胰島素敏感性提升後，雖然總體體重沒有明顯差異，但脂肪分布出現重分配：皮下脂肪增加，而 visceral fat / gonadal fat 相對下降。

這個現象讓人聯想到 PPARγ agonists，也就是 thiazolidinediones（TZDs） 的典型表型。TZDs 可改善胰島素敏感性，但常伴隨體重增加；其中一個重要特色就是脂肪從較有害的內臟脂肪庫轉向較安全的皮下脂肪庫儲存。Scherer 認為這些 PTEN 操控模型呈現出非常類似的脂肪重分配現象。

組織重量分析中，SQ iKO 小鼠的 subcutaneous fat depot 比例上升，而 gonadal/visceral fat depot 比例下降；BAT、SQ、GON 等脂肪庫被分別量測為總體重百分比。這支持「脂肪細胞胰島素敏感性」不只是改變血糖曲線，也會改變脂質儲存位置與脂肪庫分布。

當研究時間延長，這個表型仍然維持。不同時間點的 OGTT 中，SQ iKO 小鼠的 insulin levels 仍持續低且平坦，反映胰島素敏感性改善並非短暫現象。

在第 4、8、12 週的追蹤中，subcutaneous adipocyte-specific PTEN elimination 小鼠於 OGTT 期間的 plasma insulin 均顯著低於 control，顯示這種低胰島素需求與高胰島素敏感性可長期維持。

棕色與米色脂肪細胞：BAT 胰島素敏感性也能影響全身，但小鼠模型權重較大

接著 Scherer 將同樣的概念延伸到 brown adipose tissue（BAT）。使用不同的 inducible promoter，在棕色脂肪細胞層級移除 PTEN、提升 insulin sensitivity，也可以觀察到全身 insulin sensitivity 改善。

不過他對這部分持較審慎態度。他認為 BAT 胰島素敏感性在小鼠中可能扮演比人類更大的角色，因此這組資料雖然有力，但可能較偏向 preclinical mouse model 的現象。即便如此，單獨在 brown adipocytes 中增強 insulin sensitivity，仍足以帶來全身 glucose tolerance 與 insulin sensitivity 的改善。

這個模型被稱為 BIPKO mouse，即 Brown/beige adipose Inducible PTEN KO，設計為 UCP1-rtTA × TRE-Cre × Pten flox/flox。UCP1 promoter 使 manipulation 聚焦於 brown/beige adipocytes；高脂飲食下，BIPKO 小鼠 OGTT 曲線改善，glucose bolus 後 plasma insulin 較低，圖中 glucose tolerance 改善接近統計顯著，並伴隨 insulin response 降低。

前脂肪細胞層級是否也能決定全身胰島素敏感性？

Scherer 隨後提出下一個問題：如果不只操控成熟脂肪細胞，而是在 precursor fat cell / pre-adipocyte（前脂肪細胞） 層級改變 insulin sensitivity，是否也能影響全身？

為此，他們使用 PDGFRβ-Cre 相關模型，包含 inducible 與 constitutive 版本。PDGFRβ promoter 在脂肪組織中的前驅細胞群中具有活性。實驗設計是先讓小鼠接受高脂飲食，再誘導前脂肪細胞中 PTEN 的移除；隨著時間推進，越來越多這些 PTEN-deficient precursor cells 被招募並分化為成熟脂肪細胞。

結果顯示，在這樣的時間過程中，OGTT 逐漸改善；同時 insulin levels 明顯下降。也就是說，即使最初只是在 precursor cell compartment 操控 PTEN，當這些細胞逐步進入成熟脂肪細胞池，也能對全身 insulin sensitivity 產生明顯效應。

PDGFRβ-PTEN flox/flox 模型在高脂飲食 4 週後誘導，並於第 2、4、6、12 週追蹤 OGTT 期間 insulin levels；male 與 female 小鼠皆可觀察到 MIPKO 組 insulin response 下降，支持前脂肪細胞來源的新生脂肪細胞也能重新塑造全身胰島素敏感性。

移植實驗確認：少量脂肪組織就能傳遞正向或負向代謝表型

Scherer 也指出，使用 PDGFRβ promoter 時總會有一個顧慮：這個 promoter 雖然主要標記脂肪組織前驅細胞，但也可能在脂肪組織其他位置或其他細胞類群中有活性。因此，為了確認這真的是脂肪組織本身造成的現象，他們常會進行 fat transplantation experiments（脂肪移植實驗）。

他提到，即使做過很多次、在許多不同情境中都看過類似結果，他仍然常常驚訝於：只需要移植非常少量的脂肪組織，就能把一個正向或負向的代謝表型傳遞給受體小鼠。

在這個模型中，若將含有 PTEN-deficient precursors 的皮下脂肪移植到受體小鼠，這些前驅細胞之後會產生成熟的 PTEN-deficient adipocytes，進而使受體小鼠 insulin sensitivity 改善。這進一步支持：上述代謝改善是脂肪組織現象，而非其他組織中 promoter 活性造成的假象。

脂肪移植實驗中，在 doxycycline 前後追蹤受體小鼠 OGTT 與 serum insulin；血糖曲線早期差異可能不大或未達顯著，但 insulin response 已呈下降趨勢，顯示移植脂肪中的 PTEN-deficient precursor/adipocyte lineage 可降低宿主處理葡萄糖時所需的 insulin 量。

反向操控：用 hyperactive PTEN 製造脂肪組織胰島素阻抗

Scherer 強調，他們不只可以「移除 PTEN」來提升 insulin sensitivity，也可以反過來「增加 PTEN 活性」以製造 insulin resistance。為此，他們建立了 hyperactive PTEN / ePTEN 模型。這是一種比原生 PTEN 活性更強的突變版本，可用 inducible 系統在特定組織中表現。

TRE-ePTEN mouse 可與不同 tissue-specific promoter-rtTA mouse 搭配，使研究者能在目標組織中過度表現 PTEN。ePTEN 是帶有六個 point mutations 的 enhanced PTEN，文獻來源為 Nguyen et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(26):E2684–E2693。

用這個模型可在任意目標組織中誘發 insulin resistance。例如在脂肪組織中表現 ePTEN 後，以 insulin stimulation 後的 phosphorylated Akt（p-Akt）作為 readout，可見 Akt phosphorylation 明顯下降，代表 insulin signaling 被削弱。類似操作也可在肝臟進行。

在 subcutaneous adipose tissue 與 liver 中，insulin injection 後 0、5、15 分鐘追蹤 p-Akt；ePTEN 表現使 insulin-stimulated Akt phosphorylation 降低，而 total Akt 作為 loading / pathway reference。這直接證明 ePTEN 可在目標組織中有效降低 insulin signaling。

當脂肪組織的 insulin resistance 被人為增加，這種變化也會外溢到整個系統。至此，正向與反向操控的結果互相呼應：
單獨操控脂肪細胞 insulin sensitivity，無論提升或降低，都足以影響全身代謝狀態。

Scherer 並未聲稱脂肪組織是唯一參與者；其他組織當然也可能重要。但他的資料支持一個強結論：只操控 adipose tissue insulin sensitivity 就足以驅動全身代謝改善或惡化。

第二個核心問題：insulin 本身會不會造成 insulin resistance？

演講最後一段轉向本場 symposium 的核心問題之一：What causes insulin resistance? 更具挑戰性的版本是：Does insulin cause insulin resistance?

Scherer 介紹了一個非常有用的小鼠模型：Kir6.2 mutation model。Kir6.2 是 β cell KATP channel 的組成之一。這裡使用的是 Kir6.2 V59M 突變，會干擾 insulin release。此 transgene 受 doxycycline-responsive promoter 控制，且具有很好的 dose responsiveness，因此可透過 doxycycline 劑量精細調控突變表現程度。

他的目標不是讓小鼠變成高血糖，而是建立一個「insulin release 有上限」的狀態：也就是限制高脂飲食或肥胖時正常會出現的大量 insulin 分泌，但盡量避免 hyperglycemia。換句話說，這個模型讓 insulin 成為 rate-limiting factor，同時不讓血糖失控。

模型策略為 Mip-rtTA × TRE-Kir6.2(V59M)，在 doxycycline 存在下使 Kir6.2(V59M) 於 β cell-specific rtTA/TRE 系統中表現。這讓研究者能以 dox 劑量控制 β cell insulin secretion ceiling，而不是完全破壞 β cell 功能。

限制 insulin availability 後，小鼠維持正常血糖處理，但 insulin 需求大幅下降

在這些小鼠中，只要謹慎避免 hyperglycemia，它們整體看起來相當正常。OGTT 可維持正常；但是若觀察 OGTT 過程中的 insulin levels，會清楚看到 insulin release 被限制住了。儘管 insulin 分泌較少，這些小鼠仍能以相同效率處理 glucose load，也就是所謂「same bang for the buck」：每單位 insulin 的代謝效果更好。

進一步做 insulin tolerance test（ITT / IPITT），可看到這些小鼠反而更 insulin sensitive。這個結果也可由 clamp study 驗證。

在高脂飲食 9 週、minimal insulin availability 條件下，β-Kir6.2V59M 小鼠於 OGTT 中仍可控制血糖；但 OGTT insulin 曲線明顯低於 control。IPITT 中 glucose 下降幅度較大，支持周邊 insulin sensitivity 增強。

限制 insulin 對肝臟非常有利：脂肪肝與 de novo lipogenesis 降低

Scherer 用非常鮮明的語氣說：在這個模型中，肝臟非常「快樂」。只要不讓 hyperglycemia 發生，限制過度 insulin 分泌可使肝臟呈現極佳狀態：沒有明顯 steatosis，且肝臟本身也更 insulin sensitive。

從 transcriptional analysis 來看，肝臟中 de novo lipogenesis 相關基因全面下降。這支持一個重要概念：慢性高 insulin 不只是 compensatory response，也可能主動推動肝臟脂質生成與脂肪肝。

高脂飲食 9 週且 insulin limited 的肝臟切片顯示 steatosis 減少；肝臟基因表現中 Srebp1c、ChREBP、Scd-1 等 lipogenesis 相關基因下降。這些基因分別連結 insulin/carbohydrate-driven lipogenic transcriptional programs 與脂肪酸去飽和，下降代表 hepatic lipid synthesis 壓力降低。

長期高脂飲食下，insulin rate-limiting 小鼠體重增加較少，肌肉 insulin signaling 較好

若延長高脂飲食暴露，insulin availability 被限制的小鼠會比對照組增加較少體重。Scherer 指出，這並不令人意外，因為 insulin 是主要的 anabolic hormone，會推動能量儲存與體重增加。因此，一旦 insulin 被設為 rate-limiting，體重增加自然受到限制。

同時，這些小鼠在整個過程中維持較低 insulin levels。若逐一檢查各組織，例如 skeletal muscle，並用 p-Akt 這種「poor man’s way」評估 insulin sensitivity，仍可看到 insulin signaling 明顯增強。

在高脂飲食 8 週、limited insulin 條件下，β-Kir6.2V59M 小鼠體重曲線低於 control，血中 insulin 維持在較低水平。肌肉 insulin stimulation 後 p-Akt/AKT readout 顯示 p-Akt 增加，代表 muscle insulin sensitivity 改善。

不只預防，還可能逆轉：降低 hyperinsulinemia 可恢復 insulin sensitivity

Scherer 特別強調，這個模型最令人興奮之處不只是能預防 diabetic phenotype 出現。雖然他沒有時間展示所有資料，但他提到：當小鼠已經肥胖、已經 insulin resistant 之後，若能逐步讓牠們「戒除」hyperinsulinemia，把 insulin levels 拉低，系統性 insulin sensitivity 可以恢復。

這是一個非常強烈的觀點：
insulin 雖然具有救命功能，但在慢性過量或藥理性高濃度情境下，可能具有代謝毒性。

Scherer 甚至用相當直接的語氣說，作為 ligand，insulin 可能是我們最不希望以藥理濃度長期注射給患者的分子之一；但臨床上在某些情況下，這仍是目前可行且必要的治療方式。重點並不是否定 insulin 治療，而是提醒：讓 insulin 成為 rate-limiting，而非長期高 insulin exposure，從代謝生理角度看可能是更有利的狀態。

與其他研究的呼應：insulin 越少，敏感性越高？

Scherer 提到，這個結論也受到其他實驗室資料支持。例如 Jim Johnson 的研究曾透過基因方式敲除四個 insulin loci 中的三個，使 insulin genetically rate-limiting；其整體結論與 Scherer 的模型相似：限制 insulin availability 可改善 insulin sensitivity 與代謝狀態。

他也將這個想法連結到 leptin。Scherer 團隊先前在 leptin 上也提出類似概念：less is more。當 leptin 被 clamp 在較低、較受限制的水平，反而可以增強 leptin sensitivity。這啟發了他們後來針對 insulin 的 rate-limiting 模型：若慢性高 ligand exposure 會造成 receptor/pathway resistance，那麼降低 ligand burden 可能反而恢復敏感性。

整體結論：脂肪細胞胰島素敏感性足以維持正常全身代謝，而 insulin 本身可能是 insulin resistance 的主要原因之一

Scherer 最後將兩條主線合併：

第一，脂肪細胞 insulin sensitivity 的操控會外溢到全身代謝。不論是在成熟脂肪細胞、皮下脂肪細胞、棕色/米色脂肪細胞，或前脂肪細胞來源的新生脂肪細胞中，只要提高 insulin sensitivity，就能降低全身處理葡萄糖時所需的 insulin，改善 glucose tolerance 與 systemic insulin sensitivity。反過來，若用 hyperactive PTEN 製造脂肪組織 insulin resistance，也會對全身產生不利影響。

第二，insulin 可以被設計成 rate-limiting，而且這往往是有益的。在不造成 hyperglycemia 的前提下限制 insulin release，可降低體重增加、減少肝臟脂肪生成、改善 muscle insulin signaling，甚至可能逆轉既有的 insulin resistance。這支持一個挑戰傳統直覺的結論：慢性高 insulin exposure 本身可能是 insulin resistance 的驅動因素之一。

結論投影片以兩句話收束：Adipocyte insulin sensitivity is sufficient to sustain normal systemic metabolism；The major cause of insulin resistance is insulin。這並非表示所有 insulin resistance 都只由 insulin 造成，而是強調在慢性營養過剩與肥胖情境下，hyperinsulinemia 可能不只是補償現象，而是會反過來推動 resistance 的核心因素。

最後，Scherer 感謝實驗室同事、博士後研究員與多年來參與這些工作的合作者。

Take-home Summary

脂肪細胞不是被動儲存脂肪的細胞，而是全身代謝健康的主動調節器。
體重下降與 incretin-based therapy 的多器官效益，很大一部分可追溯到脂肪細胞功能與 insulin sensitivity 的改善。
PTEN deletion 在脂肪細胞中提升 insulin signaling，可使全身 glucose tolerance 改善，且 OGTT 時 insulin levels 大幅下降。
皮下脂肪細胞 insulin sensitivity 特別重要；它可促進脂肪從 visceral depot 轉向 subcutaneous depot，類似 TZD / PPARγ agonist 的脂肪重分配效應。
BAT、pre-adipocyte lineage 與脂肪移植實驗進一步證明：脂肪組織本身的 insulin sensitivity 足以塑造 systemic metabolism。
反向使用 hyperactive PTEN / ePTEN 可製造組織 insulin resistance，並證明脂肪組織 insulin resistance 也能外溢造成全身代謝惡化。
在 β cell 中以 Kir6.2(V59M) 限制 insulin secretion，若避免 hyperglycemia，反而可提升 insulin sensitivity、減少肝臟 steatosis、降低 lipogenesis genes、減少體重增加並改善肌肉 Akt signaling。
演講的核心訊息是：
脂肪細胞 insulin sensitivity 足以維持正常全身代謝；慢性高 insulin exposure 可能是 insulin resistance 的主要驅動因素之一。