第二型糖尿病 CGM 低血糖中，低血糖症狀與心率反應相關性不佳：Hypo-METRICS study

開場、資料性質與研究問題

本場報告由來自英國 Leicester Diabetes Research Centre 的 Dr. Vaios Koutroukast 代表 Hypo-RESOLVE consortium 呈現，主題是：在接受胰島素治療的第二型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）患者中，CGM 偵測到的低血糖事件裡，病人主觀低血糖症狀與心率反應之間的相關性很差。

本研究題名為 Poor correlation between hypoglycemic symptoms and heart rate response in CGM hypoglycemia in T2D; Hypo-METRICS study，屬於 Hypo-METRICS / Hypo-RESOLVE 計畫的一部分；Hypo-RESOLVE 獲 Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking 支持，grant agreement No. 777460，資金來源包含 EU Horizon 2020、EFPIA，以及 T1D Exchange、JDRF、International Diabetes Federation、Helmsley Charitable Trust 等合作支持。

研究資料仍屬未發表資料，因此報告中特別請聽眾避免在社群媒體分享。
揭露事項包括：KelCon GmbH 支付 ATTD 2024 旅宿費、YDEF-Lilly scholarship 支持參與 EASD 2024 與 ATTD 2026，以及 EASD Robert Turner course 部分由 Lilly 資助。

低血糖時 epinephrine 在 counterregulatory response 中的角色

低血糖的生理反應首先要從 epinephrine（腎上腺素） 在低血糖 counterregulatory response（CRR，反調節反應）中的角色談起。

在接受胰島素治療的糖尿病患者中，醫源性高胰島素血症（iatrogenic hyperinsulinemia）可能導致胰臟 α 細胞對低血糖的反應功能性變鈍，使 glucagon（升糖素）分泌下降。當 glucagon 反應不足時，epinephrine 便成為推動低血糖反調節反應的主要荷爾蒙。

這一點呼應早期經典研究：Bolli et al., Diabetes 1982;31(7):641–647，指出 insulin-treated diabetes 中 hypoglycemia 時 glucagon response 受損，因此 epinephrine 反應在維持 counterregulation 上更為關鍵。

低血糖不只是血糖數值下降，也可能引發全身性壓力反應。低血糖可誘發 pro-inflammatory（促發炎） 與 procoagulant（促凝血） 反應，且這種效應在接受胰島素治療的糖尿病患者以及健康對照者中，至少可持續一週。這些效應與低血糖誘發的 epinephrine 上升有關。

因此，CRR 雖然對恢復 euglycemia（正常血糖）至關重要，但它同時也代表一種生理壓力，可能與心血管事件風險增加有關。

相關背景文獻包括 Verhulst et al., Diabetes 2022;71(12):2716–2727，描述低血糖後持續性發炎與凝血反應；Cryer, Diabetes Care 2012;35(9):1814–1816；Seaquist et al., Diabetes Care 2012;35(2):409–414；以及 Zoungas et al., New England Journal of Medicine 2010;363(15):1410–1418，均支持低血糖、壓力反應與心血管風險之間的臨床重要性。

在神經內分泌反調節反應之後，病人通常會出現症狀反應，包含兩大類：

Autonomic symptoms（自主神經症狀）：如冒汗、顫抖、心悸、飢餓感等；
Neuroglycopenic symptoms（神經缺糖症狀）：如混亂、說話困難、頭暈、認知功能下降等。

不過，真實世界中的低血糖症狀並不總是與 CGM 偵測到的低血糖一致。Hypo-METRICS study 已顯示，在接受胰島素治療的糖尿病患者中，至少 50% 由 CGM 偵測到的低血糖事件是無症狀的；即使血糖低於 54 mg/dL，且患者本身仍有完整低血糖察覺能力（intact awareness），仍可出現這種不一致。

Hypo-METRICS 相關發表 Divilly et al., Diabetes Care 2024;47(10):1769–1777，顯示 sensor-detected hypoglycemia（SDH）與 person-reported hypoglycemia（PRH）之間存在明顯不重疊；換言之，大量 CGM 低血糖事件並未被病人以症狀形式回報。

從 hyperinsulinemic hypoglycemic clamp 到真實世界 CGM 低血糖

低血糖病理生理傳統上多以 hyperinsulinemic hypoglycemic clamp 研究。這是一種實驗研究技術：以固定速率輸注 insulin，同時以可變速率輸注 glucose，藉此在受控條件下使血糖逐階下降。

在 clamp-induced hypoglycemia 中，通常可觀察到一個相對有序的反應序列：

血糖下降；
epinephrine 上升；
低血糖症狀出現；
心率（heart rate, HR）產生變化。

典型 clamp 設計可將血糖由約 90 mg/dL 逐階降至 60 mg/dL，再降至約 47 mg/dL，以觀察不同低血糖深度下的荷爾蒙、症狀與心血管反應。

然而，真實世界與 clamp 實驗不同。在日常生活中，CGM 或 sensor 偵測到的低血糖事件常常是無症狀的；即使 CGM 顯示低血糖，也未必伴隨可察覺症狀、epinephrine 上升或心率變化。換句話說，在 real life 中，以下問題仍不清楚：

sensor-detected hypoglycemia 是否一定伴隨 epinephrine rise？
若有 epinephrine rise，是否一定會轉化成 heart rate change？
heart rate response 是否可作為 symptomatic hypoglycemia 的 proxy？
什麼情境下 CGM 低血糖會有症狀，什麼情境下不會？

真實世界的 CGM 情境可見到例如 sensor glucose 顯示 58 mg/dL，病人可能回報 headache、sweaty、shaky、hungry、confused、dizzy、grumpy 等症狀；但也可能完全無症狀。這正是本分析想回答的核心：同樣是 CGM 低血糖，symptomatic 與 asymptomatic event 是否具有不同 HR / epinephrine surrogate pattern？

因此，本研究進行 post-hoc analysis，利用 Hypo-METRICS study 的資料，評估：

低血糖時 heart rate response 是否能作為 epinephrine rise 的 surrogate marker，並與低血糖症狀相關；同時探索影響這種關係的因素。

Hypo-METRICS study 與分析資料來源

本分析使用 Hypo-METRICS study 中 326 位接受胰島素治療的第二型糖尿病患者資料。研究在歐洲 9 個研究中心進行，追蹤期間為 10 週。

研究參與者使用研究用的 blinded CGM sensor，並持續使用自己平常的血糖監測方式。參與者同時配戴 Fitbit Charge 4 tracker，用於取得：

睡眠與清醒狀態；
活動量；
heart rate 資料。

這裡特別重要的是，研究並非單純以「午夜到早上 6 點」作為夜間時段，而是以 Fitbit 實際偵測到的睡眠/清醒狀態來分類。這比 clock-based nighttime period 更接近日常生活狀態，因為每個人的睡眠時間與作息可能不同。

參與者也透過專門設計的 Hypo-METRICS app 回報所有 symptomatic hypoglycemia episodes。

低血糖事件定義

Sensor-detected hypoglycemia（SDH） 定義為 sensor glucose 低於某一門檻值並持續一段時間，例如低於 70 mg/dL。

依 ATTD consensus guideline，SDH 通常定義為 glucose reading below threshold（例如 <70 mg/dL）持續超過 15 分鐘；Hypo-METRICS 研究中亦採用此概念。

Person-reported hypoglycemia（PRH） 則定義為符合以下任一條件：

病人自覺有低血糖症狀，且症狀在攝取碳水化合物後緩解；
自我量測血糖低於 72 mg/dL。

72 mg/dL 約等於歐洲常用單位 4.0 mmol/L。

本次分析特別聚焦於 level 2 hypoglycemia，也就是 sensor glucose 低於 54 mg/dL 的事件。

54 mg/dL 約等於 3.0 mmol/L，因此相關分析中也以 PRH + SDH <3.0 mmol/L events during waking hours 表示。

分析流程：如何連結 CGM 低血糖、症狀、活動量與心率

分析方法的核心是把 CGM glucose trace、step count、heart rate trace 與病人回報的低血糖事件對齊。

在資料圖像上，sensor glucose trace 以藍色顯示於上方，step count 以綠色顯示於中間，heart rate trace 以紅色顯示於下方。灰色區塊代表睡眠時間，白色區塊代表清醒時間。研究團隊圈選 level 2 SDH event，並以垂直線對齊該事件開始前後的 heart rate。

低血糖起始時間（onset of hypoglycemia） 定義為：在每一個 SDH event 中，sensor glucose 第一次下降到 <54 mg/dL 的時間點。

接著，研究團隊判定每一個 SDH event 在同一時間附近是否有病人回報的 PRH event；藉此可將 SDH 分為 symptomatic 或 asymptomatic。

為了使 heart rate 更接近 epinephrine / autonomic response，而非活動造成的心跳增加，研究進一步排除活動量可能干擾的事件：

若低血糖開始前 30 分鐘或後 30 分鐘內 step count 超過 100 steps，該事件排除；
因睡眠會鈍化低血糖時的 epinephrine response，因此僅納入清醒期間的事件；
排除 impaired awareness of hypoglycemia（IAH）的患者。

IAH 以 Gold score 判定；Gold score ≥4 定義為 impaired awareness of hypoglycemia，因此本次主要分析族群為 NAH（normal awareness of hypoglycemia）。

最後，研究計算低血糖 onset 前 30 分鐘與後 30 分鐘的平均 heart rate，並以兩者差值作為 ΔHR（change in heart rate）。

症狀評分：autonomic 與 neuroglycopenic symptoms

在 Hypo-METRICS app 中，參與者於低血糖事件時回報症狀，症狀分成：

4 個 autonomic symptoms；
4 個 neuroglycopenic symptoms。

每個症狀以 0–4 分評估強度：

0 = not at all；
4 = very much。

app 介面中可見症狀強度評估範例，例如「During your hypo did you have difficulties speaking?」或「During your hypo did you feel confused?」，並以 a little bit、somewhat 等方式對應症狀嚴重度。

本分析之後將症狀整合為：

autonomic symptom score（AS）；
neuroglycopenic symptom score（NS）。

本分析評估的變數

研究關心的不只是 heart rate 是否變化，而是 heart rate 變化是否與低血糖特徵或症狀強度相關。因此分析下列變數間的相關性：

ΔHR：SDH onset 前後平均 heart rate 的改變；
Autonomic symptom score；
Neuroglycopenic symptom score；
SDH duration：sensor-detected hypoglycemia 持續時間；
SDH nadir：該 SDH event 中最低 sensor glucose 值；
Glucose rate of change：低血糖開始前 30 分鐘的 glucose 下降速度；
Frequency of hypoglycemia：每週 SDH rate。

相關矩陣中，SDH duration 以 minutes 表示，nadir 亦可用 mmol/L 呈現；glucose rate of change 則以 mg/dL/min 表示。

研究族群：T2D、正常低血糖察覺、清醒期間、PRH + SDH <54 mg/dL

最終符合本次子分析條件的族群為 33 位第二型糖尿病患者，這些人均屬於：

接受胰島素治療的 T2D；
normal awareness of hypoglycemia（NAH）；
分析事件發生於清醒期間；
事件為 PRH + SDH <54 mg/dL。

這 33 位參與者的男性與女性比例接近，其中 55% 使用 CGM 系統。

族群特徵如下：年齡中位數 62 歲（Q1, Q3：56, 72）；糖尿病病程 19 年（14, 24）；女性 45%（15 人）；HbA1c 7.2%（6.9–7.6）；CGM 使用者 55%（18 人）。

在這個族群中，共辨識出 43 個符合條件的 symptomatic level 2 SDH events，即 PRH + SDH <54 mg/dL 且符合清醒、低活動量等條件的事件。

這些事件的整體特徵如下：

SDH duration 中位數為 26 分鐘；
最低 glucose 中位數為 52 mg/dL；
每週 SDH frequency 中位數為 0.1 episodes；
低血糖前平均 HR 約 75 bpm；
低血糖期間平均 HR 約 77 bpm。

更完整的事件層級資料為：autonomic score 中位數 1（IQR 6）；neuroglycopenic score 中位數 0（IQR 1）；SDH duration 26 分鐘（IQR 20）；SDH nadir 52 mg/dL（IQR 0）；weekly SDH rate 0.1（IQR 0）；average HR before hypo 75.2 bpm（IQR 16）；average HR during hypo 77 bpm（IQR 13）。

Heart rate response：平均上沒有顯著改變，但個體差異很大

首先觀察低血糖前後 average HR 的變化分布。ΔHR 的分布圍繞在中位數 -1.07 bpm 左右；換言之，在本分析資料集中，整體上並沒有發現低血糖時 heart rate 有顯著上升。

更重要的是，heart rate response 的變異非常大：

約一半 SDH events 顯示 HR 上升；
約一半 SDH events 顯示 HR 下降。

這表示即使是清醒期間、排除顯著活動量、且排除 impaired awareness 的 symptomatic level 2 low glucose events，heart rate 仍未呈現一致方向的反應。

此結果與傳統 clamp study 中「低血糖 → epinephrine 上升 → HR 改變」的線性假設形成對比。真實世界的 SDH 事件並不一定伴隨可預期的 heart rate rise。

相關矩陣：ΔHR 與低血糖症狀相關性很差

接著進一步檢視各變數之間的相關性。相關矩陣將每個變數排列於上方與右側，對角線上的分布圖呈現各變數的樣本分布，左下方散布圖則呈現兩兩變數之間的關係；每格中的數字為 correlation coefficient。

研究重點放在 ΔHR 與低血糖嚴重度、頻率、下降速度與症狀分數之間的關聯。整體而言，ΔHR 與下列變數之間的相關係數多落在絕對值 0 到 0.16 之間，代表 poor correlation：

SDH nadir；
SDH frequency；
glucose rate of change；
autonomic symptom score；
neuroglycopenic symptom score。

SDH duration 與 ΔHR 之間僅呈 weak correlation，相關係數約 0.26。即使如此，這種強度仍不足以支持 HR 作為可靠代理指標。

相關矩陣中，autonomic score 與 neuroglycopenic score 彼此之間呈高度相關，correlation 約 0.760，表示症狀群本身會共同變化；但這些症狀分數與 HR change 的相關性仍很低，凸顯「病人有症狀」與「心率有反應」並非同一件事。

同一矩陣也顯示低血糖前平均 HR 與低血糖期間平均 HR 高度相關，correlation 約 0.921，代表個體本身 baseline HR 特徵對 during-hypo HR 有很大影響；這也可能使 ΔHR 更難單純反映 epinephrine response。

其他臨床相關關係：SDH duration 與 nadir / frequency 的關聯

除了 ΔHR 與症狀的關係外，研究也觀察到幾個較有臨床意義的低血糖事件特徵之間的關係。

第一，SDH nadir 與 SDH duration 呈中度負相關，correlation coefficient 約 -0.53。這代表低血糖最低點越低，事件通常持續越久；或反過來說，持續時間較長的 SDH events 可能更容易達到更低的 glucose nadir。

第二，每週 SDH <54 mg/dL events 的頻率與 SDH duration 呈弱正相關，correlation coefficient 約 0.31。也就是低血糖頻率較高者，其單次低血糖事件持續時間可能也略長，但此關聯僅屬 weak positive correlation。

這些關係比 ΔHR 與症狀之間的關係更具臨床解讀空間，因為它們描述的是低血糖事件本身的嚴重度與負擔；然而，它們仍無法解釋為何某些低血糖事件有症狀、某些沒有症狀，也無法讓 heart rate 成為可靠的 symptomatic hypoglycemia surrogate。

結果總結：真實世界中 HR 不是 symptomatic SDH 的可靠代理

整體結果可歸納為四點：

未觀察到低血糖時有顯著 heart rate change
在符合條件的 symptomatic level 2 SDH events 中，低血糖前後 HR 平均值並未呈現一致或顯著變化。
ΔHR 變異很大
部分事件 HR 上升，部分事件 HR 下降，整體分布約在 -1 bpm 附近，缺乏穩定方向性。
ΔHR 與低血糖生理特徵僅呈弱或很弱相關
即使考慮 SDH duration、nadir、weekly frequency 或 glucose rate of change，相關性多數仍很差。
HR changes during SDH 與 autonomic / neuroglycopenic symptoms 相關性很差
症狀強度與心率反應並未同步變化，因此 HR 不適合用來判斷一個 CGM 低血糖事件是否 symptomatic。

臨床與生理意義：低血糖感知是 biopsychological process

本研究的結論是：在真實世界中，低血糖感知並不是單純由荷爾蒙反應決定的線性過程。雖然 epinephrine 在低血糖 CRR 中具有核心角色，但病人是否感覺到低血糖、是否回報症狀、症狀強度如何，牽涉更複雜的 biopsychological process（生物心理過程）。

除了 hormones 之外，可能還有其他因素參與症狀表現，例如：

Interoception（內感受）：個體感知身體內部訊號的能力；
Inattention to hypoglycemic symptoms（對低血糖症狀的注意不足）：即使身體已有某些訊號，患者未必注意、辨識或將其解讀為低血糖。

這一方向也呼應近年對 hypoglycemia awareness 的心理生理研究，例如 Matus et al., Diabetes Care 2025;48(1):101–105，探討 interoception 與低血糖感知之間的關係。

因此，在 real-world CGM setting 中，本分析不支持使用 heart rate 作為 symptomatic sensor-detected hypoglycemia 的 surrogate marker。即使 HR 可被穿戴裝置連續收集，也不能簡單地用 HR change 來推測低血糖是否有症狀，或推測病人是否感受到低血糖。

最後，研究團隊感謝 Hypo-METRICS trial 的所有 602 位參與者，以及協助促成研究的資助者與合作單位。

Take-home Summary

在 insulin-treated T2D 中，低血糖時 glucagon response 常受損，因此 epinephrine 成為主要 counterregulatory hormone。
傳統 clamp study 中常見「低血糖 → epinephrine rise → 症狀 → HR change」的序列，但真實世界 CGM 低血糖並不一定如此。
Hypo-METRICS 資料顯示，許多 CGM-detected hypoglycemia 是 asymptomatic，即使 <54 mg/dL 也可能沒有症狀。
本 post-hoc analysis 聚焦 T2D、normal awareness、清醒期間、低活動量、PRH + SDH <54 mg/dL events。
43 個符合條件事件中，低血糖前後 HR 沒有顯著一致改變；ΔHR 分布變異很大，約半數上升、半數下降。
ΔHR 與 autonomic symptoms、neuroglycopenic symptoms、SDH nadir、frequency、glucose rate of change 等相關性均很差。
真實世界中，低血糖症狀感知是複雜 biopsychological process，可能受 interoception 與注意力等因素影響。
臨床結論：heart rate 不應被視為 symptomatic sensor-detected hypoglycemia 的可靠 surrogate marker。