Food Insecurity and Level 3 Hypoglycemia in Non–Insulin-Treated Secretagogue Users（iNPHORM, USA）

研究脈絡與講者背景

本場第一位報告者為 Alexandria Ratzki-Leewing, PhD, MSc，任職於 University of Maryland School of Medicine，同時隸屬 Institute for Health Computing。她代表共同作者與 iNPHORM investigator team 報告 iNPHORM study 的進一步結果，主題聚焦於：未使用胰島素、但使用促胰島素分泌劑（secretagogues）的第 2 型糖尿病成人中，食物不安全（food insecurity）與 Level 3 低血糖之間的關聯。

這項摘要獲選為 President-select abstract，研究團隊特別強調，這是針對全美族群、並且專門隔離出「非胰島素治療、使用 secretagogues」這個族群後，評估食物不安全對嚴重低血糖影響的重要分析。

講者揭露：曾接受 Abbott、Dexcom、Novo Nordisk、Sanofi、Vertex 的顧問或 advisory honoraria；其雇主 University of Maryland Baltimore 與 Western University 曾接受 Sanofi 的研究支持。

投影片列出的共同作者包括 Jason E. Black, PhD；Anna Kahkoska, MD, PhD；Yu Kuei Lin, MD。

Level 3 低血糖的定義與臨床後果

為了建立共同語言，報告首先回到 severe hypoglycemia / Level 3 hypoglycemia 的定義。2017 年，International Hypoglycemia Study Group 與 American Diabetes Association（ADA） 以及 European Association for the Study of Diabetes（EASD） 合作，重新分類低血糖事件。

其中 Level 3 hypoglycemia 指的是：
伴隨嚴重精神狀態或身體狀態改變，以致於需要專業或非專業人士協助才能恢復的低血糖事件。這一定義重點不在某個固定血糖數值門檻，因此 沒有指定 glycemic threshold；判斷核心在於事件嚴重度與是否需要他人協助。

Level 3 低血糖的影響並不只是一個短暫血糖事件。既有研究已充分顯示，嚴重低血糖會造成多層面的身體、心理、社會與臨床後果，包括：

急性嚴重症狀，例如 昏迷（coma）、癲癇發作（seizure）；
可能誘發 意外與外傷；
造成對低血糖的恐懼（fear of hypoglycemia）；
引發其他心理壓力與臨床影響；
降低病人參與自我管理行為（self-management behavior）的程度；
影響社交關係，也影響糖尿病患者的重要他人或照顧者；
長期與 認知功能受損或下降 相關；
與 心血管併發症、甚至 早發死亡（premature mortality） 相關。

相關文獻基礎涵蓋加拿大糖尿病臨床指引、Frier、Aronson、Gilsanz、Leiter、Peyrot、Ratzki-Leewing、Mojdami、Gómez-Guijarro、Alkabbani、Ye、Zhao、Seaquist 等研究，支持 Level 3 低血糖在生理、心理社會與長期預後上的廣泛影響。

Secretagogues 的低血糖風險：不只是胰島素才會造成嚴重低血糖

臨床上談到醫源性低血糖（iatrogenic hypoglycemia）時，許多注意力通常集中在 胰島素（insulin）。然而，另一類藥物同樣具有重要低血糖風險：促胰島素分泌劑（secretagogues）。

Secretagogues 包含：

Sulfonylureas（SU，磺醯脲類）
Meglitinides（格列奈類）

其中 sulfonylureas 是更常使用的類別。這些藥物的核心機轉是：刺激胰臟分泌胰島素，而且這種刺激可獨立於當下血糖濃度或碳水化合物攝取狀況之外。因此，即使病人沒有足夠進食、延遲進食或跳餐，藥物仍可能推動胰島素釋放，進而增加低血糖風險。

一項包含 43 個試驗 的 network meta-analysis 顯示，sulfonylureas 與其他降血糖藥物相比，和 超過 3 倍的嚴重低血糖勝算增加 相關。相對地，在較現代的治療選項中，像 SGLT2 inhibitors（SGLT2i）、GLP-1 receptor agonists（GLP-1 RA） 以及 DPP-4 inhibitors（DPP-4i），與 sulfonylureas 相比，低血糖風險約低 40% 到 57%。

該 network meta-analysis 來自 Sohn 等人，發表於 Diabetes, Obesity and Metabolism 2023；分析比較九大類降血糖治療，包括 SGLT2i、GLP-1 RA、DPP-4i、TZD、insulin、SU、meglitinide、alpha-glucosidase inhibitors、metformin 與 placebo。表格中 RR <1 代表列方向治療較有利，並以顏色標示顯著降低或增加的嚴重低血糖風險。

Secretagogues 仍廣泛使用：低成本背後的「成本悖論」

儘管有較新、較不易引發低血糖的治療選項，secretagogues 在美國與英國仍然被廣泛使用。報告引用一項近期研究，檢視 2013 到 2021 年 metformin 單一治療後的第二線治療起始（second-line initiation following metformin monotherapy）。研究發現，大約 43% 的第二線起始治療仍是 sulfonylurea，比例明顯高於其他第二線藥物類別。

換句話說，在美國整體糖尿病族群中，約 17% 的人仍持續使用 sulfonylurea，即使其低血糖風險已被充分認識，且已有較安全的藥物可選。

這引出一個重要的 cost paradox（成本悖論）。Secretagogues 常被使用的主要理由之一，是它們便宜。以 generic secretagogue 來看，每月費用大約只有 4 美元。但正因為便宜，這類藥物可能被不成比例地使用在最脆弱的族群中，例如：

社經地位較低者；
保險給付不足或保險覆蓋較差者；
醫療與生活資源較匱乏者。

在這種經濟資源匱乏背景下，病人同時更可能面臨 食物不安全（food insecurity），例如：

跳餐；
延遲用餐；
減少餐量；
攝取不足量的碳水化合物。

這時 secretagogues 的藥理機轉就產生危險的錯配：藥物刺激胰島素分泌，但身體內沒有足夠葡萄糖或碳水化合物進入循環，於是 insulin up + no glucose on board → glucose down，低血糖風險被放大。

研究背景整理指出，secretagogues 低成本約每月 4 美元，且較常用於低社經地位或保險不足族群；食物不安全約影響 20%–32% 的美國成人。相關資料引用 Davies 等 ADA/EASD 共識報告、Shin 等 Diabetes Care 2021、Mosley-Johnson 等 PLoS One 2022，以及 Dong 等 Nutrition 2023。

研究缺口：過去尚未專門隔離此族群

在既有文獻中，食物不安全與低血糖的關係已有一些研究，但多半有以下限制：

研究族群混合了胰島素使用者與 secretagogue 使用者；
或主要聚焦胰島素治療族群；
很少專門隔離出「第 2 型糖尿病、未使用胰島素、但使用 secretagogues」的族群。

也就是說，在這場報告之前，尚無研究專門量化：
食物不安全對非胰島素治療、使用 secretagogues 的第 2 型糖尿病成人之 Level 3 低血糖風險的影響。

既有相關研究包括 Seligman 等 Arch Intern Med 2011，以及 Karter 等 J Gen Intern Med 2024，但並未專門針對 non-insulin-treated secretagogue users 隔離分析。

iNPHORM 研究設計與資料來源

為了填補上述缺口，研究團隊使用 iNPHORM study 資料。這是一項 美國全國性、12-wave panel survey。資料蒐集包含：

Screener；
Baseline；
之後 12 個月的每月 follow-up questionnaires。

研究收集的資訊包括：

受試者基本特徵；
社會人口學與臨床變項；
Level 3 hypoglycemia 事件頻率；
用藥暴露，包括胰島素與 secretagogues。

受試者來自一個 probability-based internet panel，涵蓋美國全境。這個 panel 被設計來反映美國在地理分布、種族分布與態度分布上的樣貌。整個 panel 約包含：

10,000 名第 1 型糖尿病患者
58,000 名第 2 型糖尿病患者

納入條件包括：

年齡 18 到 90 歲；
自我報告有第 1 型或第 2 型糖尿病診斷；
過去一年使用胰島素及／或 secretagogues；
過去一年居住於美國。

排除條件包括：

目前懷孕或過去一年懷孕；
同時參與介入性臨床試驗。

iNPHORM 樣本目標數為 N=521；研究 panel 由 Ipsos Interactive Services 管理與託管。研究方法曾發表於 Ratzki-Leewing 等 JMIR Research Protocols 2022。

本分析的暴露、結果與統計方法

本次分析使用前瞻性收集資料，聚焦於：

社會人口學與臨床變項；
Level 3 hypoglycemia 頻率；
食物不安全暴露。

食物不安全的測量

食物不安全只使用一個 baseline 問題評估，詢問受試者：

「在過去 12 個月內，你是否曾因為沒有足夠金錢購買食物，而減少餐量或跳餐？」

答案為二分法：是／否。

這個問題後來成為研究的重要臨床訊息：即使只用如此簡單的一題，也能辨識出一群 Level 3 低血糖風險明顯升高的人。

分析樣本

本分析樣本限定為：

第 2 型糖尿病；
使用 secretagogues；
未使用胰島素；
至少完成一次 follow-up；
complete cases。

統計分析

研究使用 multivariable negative binomial regression，評估食物不安全與 Level 3 hypoglycemia 發生率之間的關聯。研究團隊使用 directed acyclic graph（DAG） 選定混雜因子。

調整變項包括：

年齡；
最高教育程度；
家庭年總收入；
居住狀況，特別是是否有伴侶同住；
種族；
rurality（居住地城鄉性）；
出生時指定性別（sex assigned at birth）；
婚姻狀態。

統計模型使用 generalized estimating equations（GEE）；follow-up duration 被納入 offset，以處理不同追蹤時間下事件率估計。

主要結果：分析樣本特徵

iNPHORM longitudinal panel 共包含 1,206 名受試者。其中，本次分析納入 339 名符合條件者：第 2 型糖尿病、使用 secretagogues、未使用胰島素，且至少完成一次 follow-up。

此分析樣本的基本特徵如下：

平均年齡約 55 歲；
約一半為男性；
第 2 型糖尿病病程中位數為 10 年，IQR 為 12 年。

更精確的描述為平均年齡 54.8 歲、標準差 13.2；男性 172 人，占 50.7%；第 2 型糖尿病病程中位數 10 年、IQR 12 年。

在整體樣本中，約 19% 的人報告過去一年曾經歷食物不安全。

粗略分析：食物不安全者的 Level 3 低血糖明顯較多

在未調整的 crude analysis 中，食物不安全暴露者與未暴露者之間的 Level 3 hypoglycemia 差異相當明顯。

Incidence proportion：追蹤期間至少一次 Level 3 事件

食物不安全者中，追蹤期間至少發生一次 Level 3 hypoglycemia 的比例約為未暴露者的兩倍。

具體數字為：食物不安全暴露者 34.4% 在追蹤期間至少有一次 Level 3 event；未暴露者為 18.9%。

Incidence rate：每人年事件率

若看事件率，差距更大。食物不安全暴露者的 Level 3 hypoglycemia 事件率接近未暴露者的 6 倍。

具體數字為：暴露者 12.3 events per person-year；未暴露者 2.1 events per person-year。

這表示食物不安全不只增加「是否曾發生事件」的比例，也可能與反覆、密集發生的嚴重低血糖事件相關。

調整後分析：食物不安全使 Level 3 低血糖事件率約增加 2 倍

接著進入 multivariable adjusted analysis。模型調整了前述 DAG 指定的混雜因子，包括年齡、教育、收入、居住狀況、種族、城鄉性、出生時指定性別與婚姻狀態。

結果顯示：
在第 2 型糖尿病、未使用胰島素但使用 secretagogues 的成人中，食物不安全暴露者的 Level 3 hypoglycemia 事件數約為未暴露者的 2 倍。

調整後 incidence rate ratio（IRR）為 2.1，95% CI 1.4–3.1，p<0.001。

換句話說，即使考慮社會人口學與臨床相關混雜因子，食物不安全仍與 Level 3 低血糖發生率顯著增加相關。

臨床意義：一個簡單問題即可找出高風險族群

這項研究的第一個關鍵意義，是它首次在美國全國性 cohort 中，專門針對：

第 2 型糖尿病成人；
未使用胰島素；
使用 secretagogues；

量化食物不安全對 Level 3 hypoglycemia 的影響。

結果清楚顯示：食物不安全使 Level 3 hypoglycemia 事件率加倍。

更重要的是，研究使用的篩檢方式非常簡單，只需詢問：

「在過去 12 個月內，你是否曾因為沒有足夠金錢購買食物，而減少餐量或跳餐？」

這一題就足以辨識出一群 Level 3 低血糖風險顯著較高的病人。因此，這個問題具有高度臨床可行性與行動性。

但這並不代表臨床上一定要逐字照念這句問題。更核心的概念是：在使用 secretagogues 的病人中，醫療團隊應主動理解病人是否有穩定取得食物的能力，並將這件事納入用藥安全討論。

尤其 secretagogues 並不是病人「非用不可」的藥物。雖然藥物可近性與負擔能力確實是現實問題，但仍可能有其他治療選項或支持策略可以降低低血糖風險。臨床諮詢應把「病人是否能規律進食」與「藥物低血糖風險」放在同一個安全框架中討論。

致謝與研究支持

iNPHORM 研究是多年合作成果，於 2020–2021 年啟動。研究團隊感謝共同主持人、共同研究者、協作者、統計與專案團隊，以及 International Hypoglycemia Study Group 的合作。

致謝名單包括 Dr. Stewart B. Harris（Co-Principal Investigator）、Dr. Bridget L. Ryan、Dr. GY Zou、Jason Black（Biostatistician）、Susan Webster-Bogaert（Project Manager）、Jim Esler（Research Technician）、Dr. Rozalina McCoy、Dr. Alex Lin、Dr. William Wall，以及 R-L Research Group、Diabetes Alliance。iNPHORM 經費來自 Sanofi Global investigator-initiated grant。

討論與問答

食物不安全是否也影響胰島素使用者？

來自 Sheffield 的提問指出，食物不安全當然也可能影響胰島素使用者，而 iNPHORM 研究本身也納入第 1 型糖尿病患者；因此詢問研究團隊是否已針對第 1 型與第 2 型、使用胰島素者進行類似分析。

回答中說明，研究團隊確實已經進行相關分析，且正在準備一篇 manuscript，會比較：

胰島素使用者；
secretagogue 使用者；
同時使用胰島素與 secretagogue 者。

即使在現代治療環境中，胰島素與 secretagogue 併用仍然存在。

初步觀察顯示，食物不安全與 Level 3 hypoglycemia 的關聯，在 使用胰島素的第 2 型糖尿病族群 中幅度較高；但在第 1 型糖尿病族群中，關聯幅度不一定更高。這可能反映不同糖尿病類型的病人，在教育、諮詢、用藥調整或風險管理上所接受的支持不同。未來需要進一步釐清，特別是在第 2 型糖尿病族群中，是否存在改善治療 titration 與諮詢的機會。

食物不安全發生時間與低血糖事件時間是否相關？

另一位提問者詢問：食物不安全發生的時間點，是否與低血糖被報告的時間點有相關？換句話說，是否能看出「某段時間特別缺乏食物」後，低血糖是否立即增加？

回答指出，這會是一個非常好的分析，但 iNPHORM study 的設計無法進行這種精細時間對齊。此研究是在 baseline 詢問過去一年是否有食物不安全，之後再前瞻性追蹤一年 Level 3 hypoglycemia。因此，分析的是「過去一年食物不安全暴露」與「未來一年 Level 3 低血糖」之間的關聯。

即使如此，這個關聯仍然非常 robust 且具臨床意義。

講者也提到，Seligman 醫師等研究曾觀察「月底」經濟資源耗竭與低血糖風險之間的關係，發現強烈關聯。不過，那類研究使用的是以 healthcare utilization 定義的 severe hypoglycemia，也就是需要醫療照護使用的低血糖事件；而這類事件只占所有 severe events 的約 5%–10%。本研究則直接評估 Level 3 hypoglycemia，因此捕捉到的事件範圍更廣。

過去食物不安全暴露也可能延續成未來食物不安全暴露，進而影響未來低血糖風險。這是未來非常值得設計研究進一步檢驗的問題。

食物不安全與低血糖無感知是否形成高危險組合？

來自 Santa Barbara 的 David Kerr 提到，他們研究約 800 名第 1 型糖尿病患者，使用 USDA short questionnaire 評估食物不安全，發現約 12% 有食物不安全。同時，他們也以 Gold score 評估低血糖 awareness。問題核心是：若一個病人同時有食物不安全與低血糖無感知（hypoglycemia unawareness），可能會是非常危險的組合；iNPHORM 是否也有 hypoglycemia awareness 資料？

回答指出，iNPHORM 確實有 hypoglycemia awareness 資料，未來可考慮進行 mediation analysis 或 subgroup analysis，檢視食物不安全、低血糖無感知與 Level 3 hypoglycemia 之間的關係。

同時也補充，食物不安全在文獻中的盛行率差異很大，取決於測量工具與族群；美國資料中可從 NHANES 約 9%，到其他研究約 38%。本分析中，secretagogue 非胰島素治療第 2 型糖尿病族群為 19%，而其他第 2 型糖尿病族群若使用 USDA questionnaire，可能可達約 32%。

是否有反覆發作的 Level 3 低血糖？

Stephanie Amiel 來自 London，指出這項研究有非常實用的臨床訊息，並詢問是否有人出現 recurrent episodes，也就是反覆 Level 3 低血糖。

回答明確指出：有，絕對有。

研究團隊仍需要更深入檢視事件分布，但目前可見事件率相當高。食物不安全暴露者約有 12 events per person-year。事件分布很可能呈現明顯右偏（right-skewed distribution）：也就是少數同時容易食物不安全、又容易 severe hypoglycemia 的個體，可能發生大量事件，並對整體事件率貢獻很大。

這一點強化了臨床意義：食物不安全不只是增加單次事件風險，也可能標示出一群反覆發生嚴重低血糖的高負擔族群。

臨床篩檢時如何處理污名感？

主持人最後提問：若建議在門診使用這類問題篩檢食物不安全，是否可能造成 stigma 或 felt stigma？病人是否會因被問到「沒有錢買食物」而感到羞愧或被標籤化？

回答指出，這是非常重要的問題，也是研究團隊正在討論的議題。臨床上不一定要逐字使用研究中的問題，但應該要能與病人談論：

是否有穩定取得食物的能力；
是否有跳餐、延遲用餐或餐量不足；
這些生活條件如何與目前藥物風險互動；
若正在使用 secretagogue，如何避免低血糖。

這種對話的關鍵在於 clinician 與 patient 之間的關係與溝通方式。對 secretagogue 使用者而言，這不是一個只能被動接受的風險，因為 secretagogues 不一定是唯一治療選擇。即使 affordability 是限制，仍可能透過治療調整、用藥教育、餐食支持、風險預防或替代方案，降低嚴重低血糖發生。

Take-home Summary

Level 3 hypoglycemia 是需要他人協助恢復的嚴重低血糖事件，不以固定血糖門檻定義，與急性傷害、心理負擔、認知下降、心血管併發症與死亡風險相關。
Secretagogues（sulfonylureas 與 meglitinides） 可在不依賴血糖濃度的情況下刺激胰島素分泌，因此在跳餐、延遲用餐或碳水化合物不足時，會產生明顯低血糖風險。
儘管新型藥物如 SGLT2i、GLP-1 RA、DPP-4i 低血糖風險較低，sulfonylureas 在美國與英國仍被廣泛用作 metformin 後第二線治療；低成本造成「成本悖論」，可能使最脆弱族群承受較高低血糖風險。
iNPHORM 分析顯示，在 第 2 型糖尿病、未使用胰島素、使用 secretagogues 的成人中，約 19% 過去一年有食物不安全。
食物不安全者的 crude Level 3 hypoglycemia 風險明顯較高：至少一次事件比例 34.4% vs 18.9%；事件率 12.3 vs 2.1 events/person-year。
調整後，食物不安全仍使 Level 3 hypoglycemia 事件率約增加 2 倍：IRR 2.1，95% CI 1.4–3.1，p<0.001。
一個簡單問題——過去 12 個月是否因為沒有足夠金錢買食物而減少餐量或跳餐——即可辨識出高風險族群，但臨床應以不污名化、病人中心的方式進行對話。
對使用 secretagogues 的病人，食物取得穩定性應成為用藥安全評估的一部分；必要時應重新考慮治療選擇、劑量調整與低血糖預防策略。