優化免疫調節以改善第1型糖尿病患者β細胞替代療法之成效
(Optimizing Immunomodulation to Improve Outcomes of Beta Cell Replacement Therapy in Patients with T1D)
本試驗的完整標題為：針對第1型糖尿病患者，使用抗 CD40L 單株抗體 (Tegoprubart) 作為無鈣調磷酸酶抑制劑 (Calcineurin Inhibitor-Free) 免疫抑制之胰島移植安全性與有效性評估先導性研究（初步結果）。共同研究者包含 John J. Fung 等人。
首先，非常感謝大會的邀請，讓我有機會在這裡發表我們的初步研究結果。一開始，我要特別感謝被譽為「胰島移植之父」的 Camillo Ricordi 博士，他是促成本次臨床試驗的核心人物。這個計畫源自於他的構想，他不僅從 The Cure Alliance 確保了資金來源，也號召了 Breakthrough T1D（前身為 JDRF）來支持這項研究，對此我們深表感激。同時，他也聯繫了 Eledon 藥廠，而 Eledon 為本試驗免費提供了 Tegoprubart 藥物。另外，我也要感謝負責執行機制研究（Mechanistic studies）的 Norma Kenyon 博士，她是來自邁阿密大學糖尿病研究所（Diabetes Research Institute）的專家，今天我也會展示她的一些研究成果。
做個利益迴避聲明（Disclosure）：我目前擔任幾家公司的顧問，包含 Eledon、Seraxis、Sana、Sernova、Sanofi 以及 NovoNordisk，同時也是 Vertex 贊助之臨床試驗的科學指導委員會成員。
第1型糖尿病的現狀與挑戰
我們都知道，胰島素治療是目前的標準照護（Standard of care）。然而，我們常會遇到一種情況：「如果」儘管有最頂尖糖尿病專科醫師的指導、儘管病患付出了最大的努力、儘管病患每天測量血糖高達 10 到 15 次、接受了最好的糖尿病衛教，甚至使用了最先進的胰島素幫浦與連續血糖監測儀 (CGM)，他們的血糖控制依然非常糟糕，那該怎麼辦？從長達 24 小時的監測圖表可以發現，這類患者的血糖會在小於 40 mg/dL 到高達 400 mg/dL 之間劇烈震盪，極度難以維持在 70 到 150 mg/dL 的目標範圍內。
對於這些病患，我們能提供什麼選擇？我們可以提供全胰臟移植（Whole pancreas transplantation），這能立即逆轉糖尿病。但它有明顯的缺點：這是一項大型手術，**需要進入加護病房 (ICU)、漫長的住院與恢復期、需要進行腸道吻合術，且有 10% 的風險會發生立即性血栓導致移植物喪失，還有 20% 的機率因為出血或腸道滲漏需要再次手術。**此外，病患還必須承受終身免疫抑制劑的毒性。
因此，全胰臟移植只提供給經過嚴格篩選的第1型糖尿病患者：
胰島移植程序與免疫抑制的瓶頸
為了解決這個問題，**胰島移植（Islets Transplantation）**被開發為全胰臟移植的「微創」替代方案。程序是這樣的：
**和所有移植一樣，這項程序同樣需要進行術前血液配對與陰性交叉比對（Negative X-match）測試。**然而，患者仍然需要服用抗排斥藥物，免疫抑制劑的毒性是限制這項療法廣泛應用的最大阻礙。
目前最主要的抗排斥藥物是 Tacrolimus（塔克莫司）。雖然它在預防排斥反應上非常有效，但具有顯著的毒性副作用，包含：
在過去三十年裡，我們一直致力於尋找替代的免疫抑制劑。
抗 CD40L 單株抗體 (Tegoprubart) 的發展背景
抗 CD40L 單株抗體 (Anti-CD40L mAb) 是一種共刺激阻斷劑（Co-stimulation blockade），最初就是作為 Tacrolimus 的替代品而開發的。在腎臟與胰島移植的臨床前試驗中，它被證實是安全且強效的免疫調節劑。然而，不幸的是，在超過 26 年前的首次臨床應用中，病患發生了血栓栓塞事件（Thrombo-embolic events），導致相關臨床試驗被全面叫停。
經過了漫長的時間，製造商對該分子進行了修飾。現在，這個不再具有血栓栓塞活性的改良版抗體終於可以重新用於臨床測試，也就是由 Eledon 藥廠生產的 Tegoprubart。
Tegoprubart 首次的臨床測試應用於腎臟移植。一項比較 Tegoprubart 與標準 Tacrolimus 的 Phase 2B 多中心臨床試驗（N=120，各 60 人）的追蹤結果在去年底發表。結果非常令人振奮：證明了 Tegoprubart 療法的安全性與有效性，且完全沒有 Tacrolimus 典型的心神經毒性、腎毒性與致糖尿病效應。這項優勢在活體腎臟捐贈受試者，以及接受較低品質腎臟植入（KDPI > 35）的病患身上更為顯著。
芝加哥大學臨床試驗方案設計
基於上述成果，我們決定在胰島移植中測試同一種藥物。我們的試驗方案如下：
病患特徵與初步臨床成果
到目前為止，我們總共移植了 12 位病患。他們的特徵如下：
成功案例：平穩脫離胰島素
我們來看看追蹤時間最長的病患 #2：這是一位 31 歲女性，BMI 21，移植前每天需要 60 單位胰島素。她接受了 326,000 IEQ（約 6,775 IEQ/kg）的胰島。 在注入胰島後，細胞需要一些時間在肝臟中穩定植入。為了保護它們在植入期免受代謝壓力，我們會繼續提供一些胰島素。我們通常從移植前需求量的 50% 開始給予，然後逐漸調降。這位病患在一個月後完全停止了胰島素支持，並且已經保持近兩年（20 個月）無需施打胰島素。她的 HbA1c 從術前的 8.5 穩定下降並維持在 4.7 到 5.4 的優異範圍內。 我們每六個月會進行一次混合膳食耐受性測試 (MMTT) 來驗證胰島移植物的穩定性。**數據顯示，她的 MMTT 葡萄糖峰值在 30 分鐘時僅約 140 mg/dL，且在 1.5 年的測試中，60 分鐘時的血糖有顯著的下降趨勢；同時 MMTT C-peptide 峰值最高可達約 2.5 pmol/ml。**這證明了胰島移植物的功能保持得非常穩定。
還有三位病患也依循完全相同的軌跡（這三位分別是病患 #4、#5 與 #7）。他們在第一次移植後的 4 到 5 週**（病患 #5 為 7 週）**就停止了胰島素注射，並維持著穩定的胰島功能，目前分別追蹤了 8 個月、7 個月，以及最近一位追蹤了 3 個月。他們三位的 HbA1c 皆從術前的 7.3~8.7 顯著下降，最終穩定維持在 5.1 到 5.9 之間。
移植物功能的進展：第 30 天對比第 75 天
在追蹤過程中，我們會在第 1 個月（Day 30）和第 75 天進行 MMTT 測試，以評估胰島植入功能，並藉此決定病患是否已經準備好停用胰島素，或者是否需要第二次移植。 我們從測試中學到一件重要的事：比較 Day 30 和 Day 75 的數據，Day 75 在 MMTT 測試中的葡萄糖峰值（Peak glucose）出現了下降，同時 C-peptide 的峰值也隨之下降 (例如 C-peptide 峰值從近 3.8 降至 2.6，葡萄糖曲線也變得更平緩穩定)。這告訴我們，隨著時間推移，患者的胰島素阻抗降低了（或者說胰島素敏感性提高了），而且胰島的功能在一路直到第 75 天時，都還在持續改善。
近期病患的進展與臨床決策
這是一位最近的病患 #11 （41歲女性，BMI 23，術前胰島素 55 單位，接受了 6,016 IEQ/kg 劑量，HbA1c 從 7.6 降至 5.8）。她最近回來做第 1 個月的 MMTT 測試，葡萄糖峰值大約是 140 mg/dL。提醒一下，MMTT 測試會讓病患攝取 50 克的碳水化合物，如果一餐 50 克碳水只能讓血糖升到 140，我通常就認為病患已經準備好了（標準是低於 160）。因此我們停掉了她的胰島素，同時也觀察到非常漂亮且穩定的 C-peptide 表現（約 1.7 pmol/ml）。
另一位是病患 #9 （39歲女性，BMI 22，術前胰島素 40 單位，劑量 6,109 IEQ/kg）。在第 1 個月時，她的葡萄糖峰值大約達到 200 mg/dL。顯然她還沒準備好。所以我們讓她繼續維持每天 8 單位的胰島素支持，但她卻發生了低血糖。因此我們決定給她一個機會，停用胰島素，我們也確實看到她依然有著很高的 C-peptide 分泌**（峰值達 2.9 pmol/ml）**。在第 7 週時我們正式停用胰島素，她的 HbA1c 從 7.5 降到 5.3。從 CGM 的 24 小時連續截圖可以看到，她現在的血糖非常平穩地維持在 100 到 150 之間，完全低於 200 的警戒線。她現在狀況非常好。
高 BMI 與高胰島素需求病患的挑戰（導入 GLP-1 促效劑）
接下來這三位病患（病患 #1、#3、#6）的情況有些不同且更具挑戰性。他們的 BMI 偏高（大約在 30 左右），且每天需要高達 90 單位的胰島素。我們很好奇能怎麼幫助這些病患。 在第一次移植後，他們的胰島素需求量大幅下降到每天 30 到 40 單位，也就是說，一次移植大約抵銷了 50 到 60 單位的需求。顯然地，他們需要第二次移植。
看到這個結果後，我們立刻修改了試驗計畫，允許高 BMI 的患者使用 GLP-1 促效劑。所以下一位病患 #6 （19歲男性，第一次劑量 5,490 IEQ/kg，第二次劑量 7,200 IEQ/kg）在第二次移植後，我們就允許他開始使用 Mounjaro，而正如預期，他在追蹤 1 年後 HbA1c 從 7.9 降至 4.9，同樣成功達成了無胰島素狀態。
如何判斷需要第二次移植？
看看這位病患 #8 （35歲男性，BMI 25，術前胰島素 35 單位，劑量 6,436 IEQ/kg）。第 1 個月 MMTT 的葡萄糖峰值大約是 180，所以我們繼續給予胰島素支持，等待更好的植入效果。但到了第 75 天，峰值依然是 180 (不過 Day 75 的 C-peptide 峰值變得更敏銳)。病患自己減少了胰島素用量來測試胰島功能，結果 HbA1c 就從 5 攀升到了 5.7。這對我來說就是一個明確的訊號：這個病人只是單純需要更多的胰島細胞。 因此我們決定進行第二次移植，他在一週前剛做完第二次手術，術後立即達成了無胰島素狀態，現在狀況極佳。
再來是病患 #10 （49歲女性，BMI 24，術前胰島素 40 單位，劑量 6,684 IEQ/kg，HbA1c 從 6.9 降至 4 週時的 5.9）。她剛剛做完第 1 個月的 MMTT，葡萄糖峰值也是 180 （C-peptide 在 120 分鐘達到峰值約 2.3 pmol/ml）。我認為她還沒準備好。演講中我雖然提到她目前還需要打很高的胰島素劑量（口誤為 80 單位），但重點是，從她的 CGM 圖表上，我們可以看到在下午或傍晚時，血糖依然有超過 200 甚至逼近 300 mg/dL 的飆升。我們會持續觀察她，看看她最終能自行擺脫胰島素，還是需要第二次移植。不過要強調的是，她移植前的 CGM 圖表顯示她是極度脆弱的脆性糖尿病患，目前的狀況已經比之前好太多了。
最後一位是兩週前剛完成移植的病患（病患 #12：57歲男性，BMI 25，術前胰島素 35 單位，以超高劑量 7,731 IEQ/kg 進行移植）。他正循著相同的良好軌跡前進。我在演講時口誤提到他還需要 80 單位，但根據我們實際的投影片數據紀錄，他在術後第 1 週的胰島素需求量已經降至 11 單位，第 2 週更是降到僅剩 8 單位，而且 HbA1c 正在從 8.2 穩步下降至 7.2。從他的 CGM 截圖來看，血糖水平已經非常好地維持在 100 到 150 mg/dL 之間了。
結論：胰島植入存活率 (Islet Engraftment) 比較
最後，我們利用標準化後的 C-peptide 分泌量（計算 Day 75 MMTT 的 C-peptide 曲線下面積 AUC，除以植入的胰島當量 IEQ），來量化比較胰島的植入存活率。
在圖表左側的條狀圖，是我們本次採用 Etanercept + Tegoprubart (N=8) 的病患群**（包含病患 #5, 2, 1, 3, 9, 8, 4, 6，紅圈代表中位數）**。你可以看到，這組的胰島植入功能遠遠勝過圖表右側使用傳統 Etanercept + Tacrolimus 的平均病患（右側三條數值極低，顯示單次移植後的植入率很差）。
更值得注意的是中間那組（Reparixin + Tacro）。這三根長條代表的是我們團隊**「史上最成功」的三位病患。他們在誘導期使用 Reparixin，維持期使用 Tacrolimus，並在單次移植後，保持了長達 9 年以上的無胰島素狀態**。這代表他們一開始就具備了極佳的胰島功能，才造就了長期的成功。
而我們驚喜地發現：在我們使用 Tegoprubart 的病患中，絕大多數病患的胰島植入存活數據，甚至超越了我們過去「最完美」的那幾個案例！
這項研究初步證實了，優化免疫調節（使用 Tegoprubart 取代具毒性的 Tacrolimus）能顯著提升胰島細胞的存活與功能，為第1型糖尿病的β細胞替代療法帶來了更安全、更有效的全新曙光。非常感謝各位的聆聽。