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Residual β-Cell Function Confers Glycemic Benefit beyond Automated Insulin Delivery in New-Onset Type 1 Diabetes
ADA2026

Residual β-Cell Function Confers Glycemic Benefit beyond Automated Insulin Delivery in New-Onset Type 1 Diabetes

2026-06-05

1062-OR｜Residual β-Cell Function Confers Glycemic Benefit beyond Automated Insulin Delivery in New-Onset Type 1 Diabetes

講者：Anna Lam, University of Alberta
主題：在新發病第 1 型糖尿病（new-onset T1D）中，殘餘 β 細胞功能是否能在自動胰島素輸注（automated insulin delivery, AID）之外，進一步帶來血糖控制效益？

開場、揭露與核心臨床問題

本場次最後一位講者為 University of Alberta 的 Dr. Anna Lam。她首先感謝 ADA 提供機會分享研究結果，並強調這些資料仍屬於未發表且初步（unpublished and preliminary）的分析；雖然現場可以拍照，但資料與結論後續仍可能修正。

揭露事項包括：曾任 Vertex Pharmaceutical advisory board（已結束）、研究經費來自 Diabetes Canada 與 CIHR、曾參與 Sanofi speaker’s bureau；本次呈現資料為 unpublished data。

這項工作的出發點，是現代第 1 型糖尿病管理正處於快速演進的時代：一方面，糖尿病科技快速進步，特別是 hybrid closed-loop / automated insulin delivery systems（AID）；另一方面，疾病修飾治療（disease-modifying therapies）也開始進入臨床，例如能延緩第 3 期 T1D 的免疫治療。

在臨床與資料中，新診斷 T1D 病人使用 hybrid closed-loop systems 後，血糖控制往往已經相當好。因此產生一個很實際的問題：

在 AID 技術已經可以顯著改善血糖控制的時代，我們是否仍需要追求 β 細胞保存或 disease-modifying therapies？
換句話說，若病人已使用 AID，保留 C-peptide、保留內生性 β 細胞功能，是否仍有可量測的血糖效益？

背景文獻支持此問題的重要性：AID systems 已在 randomized controlled trials 與 real-world studies 中證實可改善 T1D 血糖控制；teplizumab 是第一個核准用於延緩 stage 3 T1D 的 disease-modifying therapy；而在新發病 T1D 中，C-peptide preservation 與 HbA1c 改善呈比例相關。相關文獻包括 Stahl-Pehe et al., eClinicalMedicine 2025；Fan et al., Diabetes Metab 2025；Considine & Sherr, Diabetes Technol Ther 2024；Taylor et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2023。

因此，本研究的明確目標是：

檢驗新發病 T1D 病人即使使用 AID，殘餘 C-peptide 是否仍能帶來額外血糖控制效益。

研究設計：整合兩項新發病 T1D AID 隨機試驗

為了回答這個問題，研究團隊整合了兩項已完成的 randomized controlled trials（RCTs）。這兩項試驗都在新發病第 1 型糖尿病兒童與青少年中，比較 hybrid closed-loop automated insulin delivery 與 standard care，且都具備回答本研究問題所需的關鍵資料：CGM 資料與 C-peptide 資料。

兩項試驗分別是 CLOUD 與 CLVer：

  • CLOUD trial

    • 收納年齡 10–17 歲
    • 於 T1D 診斷後 21 天內進入研究
    • 使用 Cambridge model algorithm 作為 hybrid closed-loop 系統核心演算法

  • CLVer trial

    • 收納年齡範圍較廣，為 7–17 歲
    • 於 T1D 診斷後 31 天內進入研究
    • 使用 Tandem 或 Medtronic hybrid closed-loop systems
      Medtronic 系統包括 670/780 系列；兩項試驗分別可對應 Boughton et al., New England Journal of Medicine 2022，以及 McVean et al., JAMA 2023。

本分析採用 individual patient-level pooled analysis，將兩個 RCT 的資料合併，並跨所有研究訪視（study visits）整合 CGM metrics 與 C-peptide（CP）資料。為確保 CGM 估計具備基本可靠性，每個分析時間點至少需要 3 天 CGM data。

因為同一位參與者在不同訪視中可能提供重複資料，研究團隊使用 linear mixed-effects models 來處理 repeated measures。模型中主要評估：

  1. AID vs standard care 的治療效果
  2. C-peptide 的效果
    • 可作為 continuous variable
    • 或依 C-peptide strata 分層
  3. Treatment × C-peptide interaction
    • 也就是 C-peptide 高低是否改變 AID 的增益幅度
  4. 在各治療組內檢視 C-peptide 的 simple slopes
    • 用來回答：在 AID 的背景下，C-peptide 是否仍然額外有益？

模型細節包括：fixed effects 為 treatment、log AUC C-peptide 或 C-peptide strata、Treatment × C-peptide interaction，以及 study；random effect 為 participant ID。

合併 cohort：206 位新發病 T1D 兒童與青少年

合併後共有 206 位參與者，其中：

  • Standard care：95 位
  • Automated insulin delivery：111 位

整體參與者平均約 12 歲。講者特別指出，表格中的「time since diagnosis」標示需要更正：它實際上應理解為 time to CGM wear / CGM 配戴時間點，因此會比單純的診斷後天數稍微長一些，約為 31 天。

整體基線特徵大致如下：

整體 cohort：平均年齡 11.9 ± 2.4 歲；男性 116 位（56.3%）；CGM 配戴相關時間點約 30.6 ± 12.1 天；C-peptide AUC 平均 0.63 ± 0.36 nmol/L；起始 HbA1c 10.5 ± 1.6%；體重 45.0 ± 14.9 kg；BMI percentile 55.9 ± 30.5。

兩個治療組在多數基線特徵上相當平衡。唯一較明顯的差異在於體重：AID 組體重較低；但當以身高校正並觀察 BMI percentile 時，這個差異不再顯著。

Standard care 組與 AID 組比較：年齡 12.2 ± 2.3 vs 11.6 ± 2.4 歲；男性比例 58.9% vs 54.1%；C-peptide AUC 0.66 ± 0.40 vs 0.60 ± 0.31 nmol/L；HbA1c 10.4 ± 1.6% vs 10.5 ± 1.6%；體重 47.3 ± 13.8 vs 43.1 ± 15.6 kg，其中體重差異 p < 0.05；BMI percentile 57.8 ± 30.6 vs 54.3 ± 30.4。

這個 cohort 的重要性在於：它同時具有新發病 T1D、AID vs standard care 隨機分派背景、CGM longitudinal data，以及可量化殘餘 β 細胞功能的 C-peptide 資料，因此能直接檢驗「AID 時代是否仍值得保存 β 細胞功能」這個問題。

24 小時 CGM profiles：C-peptide 越高，血糖曲線越接近非糖尿病對照

研究首先觀察 24-hour CGM profiles，並依 C-peptide strata 分層。分層範圍包括：

  • C-peptide < 0.20 nmol/L
  • 0.20–0.50 nmol/L
  • 0.50–0.80 nmol/L
  • ≥ 0.80 nmol/L

在每個 C-peptide strata 中，研究比較 standard care 與 AID 的 24 小時葡萄糖曲線。同時加入兩組外部對照：

  • Established T1D controls：診斷後約兩個 decade 的長期 T1D 病人
  • Non-diabetic controls：非糖尿病健康對照

外部對照資料來源包括非糖尿病對照 Shah et al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2019，以及 established T1D 對照 Hidalgo et al., Data in Brief 2024。

外部對照曲線在所有 C-peptide panels 中保持不變，因為這些外部 cohorts 並沒有 C-peptide 分層資料；相對地，本研究合併 cohort 有 C-peptide data，因此能依殘餘 β 細胞功能分層。

整體趨勢非常清楚：

  1. 在 低 C-peptide 時，standard care 與 AID 的曲線差距較大。
  2. 隨著 C-peptide strata 增加，standard care 與 AID 的曲線都變得更平坦。
  3. 曲線逐漸遠離 established T1D 對照，並更接近 non-diabetic controls。
  4. 隨著 C-peptide 增加，standard care 與 AID 之間的差距也變窄。

這個視覺化結果提供了第一個重要訊號：殘餘 C-peptide 本身似乎能改善整體日內血糖 profile，而 AID 的增量效益在 C-peptide 最低者最明顯。

但由於資料包含同一受試者跨多個訪視的 repeated measures，視覺化曲線不能直接作為推論依據。因此研究進一步以 linear mixed-effects models 檢驗 CGM outcomes。

平均血糖控制：GMI 比 HbA1c 更能捕捉新發病期的變化

接著研究評估平均血糖控制指標，包括：

  • HbA1c
  • GMI（glucose management indicator），由 CGM 推估

此處有一個臨床上非常重要的觀察：GMI 對 AID 與 C-peptide 效果的反應，比 HbA1c 更敏感。

這在新發病 T1D 的情境中特別合理。因為新發病期間有許多因素正在快速變化，包括殘餘 β 細胞功能、insulin dose、家庭照護行為、教育與適應過程，以及可能的 honeymoon phase。HbA1c 是一個滯後性指標，反映過去數週至數月平均血糖；相對地，CGM-derived GMI 更接近即時血糖狀態，因此更容易捕捉 AID 與 C-peptide 帶來的短期差異。

在 HbA1c 分析中，AID 本身的效果並不突出；但在 GMI 中，可以看到更清楚的模式：

  • AID 與較佳 GMI 相關。
  • AID 的改善幅度在 低 C-peptide 時最大。
  • 隨著 C-peptide 增加，AID 與 standard care 之間的差距縮小。
  • 在各治療組內，C-peptide 越高，GMI 越好。
  • 換言之，即使病人已使用 AID，若仍保有 C-peptide，血糖控制仍可進一步改善。

HbA1c 模型中：AID p = 0.298，C-peptide p = 0.005，AID × C-peptide interaction p = 0.736；within-arm C-peptide slopes 不可估計。GMI 模型中：AID p < 0.001，AID × C-peptide interaction p < 0.001，且兩個治療組內 C-peptide slopes 皆 p < 0.001。

圖中以 C-peptide strata 呈現 mixed-model adjusted means 與 95% CI；p 值則來自將 C-peptide 作為 continuous variable 的 mixed model。

這組結果直接支持本研究核心訊息之一：若只看 HbA1c，可能低估 AID 與 β 細胞保存對新發病 T1D 血糖控制的真實影響；CGM metrics 能提供更敏感且更具臨床意義的 endpoint。

Time in Range 與 Time in Tight Range：AID 與 C-peptide 均有助益

在其他 CGM metrics 中，研究也觀察 time in range（TIR） 與 time in tight range（TITR）。整體模式與 GMI 類似：

  • AID 對 TIR / TITR 有改善，尤其在 C-peptide 較低者更明顯。
  • 隨 C-peptide 增加，standard care 與 AID 的差距逐漸變窄。
  • C-peptide 本身仍顯著有益。

這個結果可以用臨床邏輯理解：AID 能主動調節胰島素輸注，特別是在內生性胰島素分泌不足、血糖更容易波動的狀態下，效果會更突出；但若病人仍有較多內生性 β 細胞功能，血糖原本就較容易穩定，AID 的額外提升空間自然縮小。

然而這並不代表 C-peptide 高者不需要 AID，也不代表 AID 可以取代 β 細胞功能；較準確的解讀是：

AID 與殘餘 β 細胞功能提供的是部分重疊、但不完全相同的血糖控制效益。

AID 在低 C-peptide 狀態下補足胰島素調節不足；殘餘 β 細胞功能則即使在 AID 背景下，仍能進一步平滑血糖、降低高血糖與變異度。

高血糖：C-peptide 與 AID 均能降低 Time Above Range，重度高血糖尤其明顯

高血糖部分以 CGM 的 time above range（TAR） 評估，包含：

  • Level 1 time above range：10.0–13.9 mmol/L
  • Level 2 time above range：>13.9 mmol/L

結果顯示，AID 對降低高血糖有顯著幫助，而 C-peptide 增加也帶來額外效益。這個模式在 Level 2 time above range 特別明顯，也就是更嚴重高血糖的時間比例。

具體而言：

  • 在低 C-peptide 時，AID 對高血糖的改善幅度最大。
  • 隨 C-peptide 增加，standard care 與 AID 之間差距變小。
  • 在 AID 組內，C-peptide 越高，高血糖越少。
  • 在 standard care 組內，C-peptide 越高，高血糖也越少。

Level 1 TAR（10.0–13.9 mmol/L）：AID p = 0.020，AID × C-peptide interaction p = 0.037，兩組 within-arm C-peptide slopes 皆 p < 0.001。

Level 2 TAR（>13.9 mmol/L）：AID p < 0.001，AID × C-peptide interaction p < 0.001，兩組 within-arm C-peptide slopes 皆 p < 0.001。

這些結果比平均血糖指標更直觀地說明了殘餘 β 細胞功能的價值：C-peptide 不只是讓平均值稍微變好，而是與較少高血糖暴露相關，尤其是較嚴重高血糖。

對新發病兒童與青少年而言，減少高血糖時間可能也有助於降低家庭照護負擔、減少校正胰島素需求、降低照護焦慮，並可能改善日常生活穩定性；但本分析主要呈現的是 CGM-derived glycemic outcomes。

血糖變異度：C-peptide 與較低 variability 相關，但指標選擇很重要

接著研究評估 glucose variability，包括：

  • Standard deviation（SD）
  • Coefficient of variation（CV）

使用 SD 時，可以看到與前述 outcomes 類似的模式：AID 與 C-peptide 均與較低血糖變異度相關，且 AID 的效果在低 C-peptide 時較明顯。

SD 分析中：AID p = 0.002，AID × C-peptide interaction p = 0.014，兩組 within-arm C-peptide slopes 皆 p < 0.001。

但使用 CV 時，AID 的效果不如 SD 明顯；然而 C-peptide 本身仍顯示有益關聯。講者特別指出，在評估 C-peptide 與血糖 variability 的關係時，如何測量 variability 很重要，研究團隊也正在探索不同方式來評估這個問題。

CV 分析中：AID p = 0.182，AID × C-peptide interaction p = 0.277，兩組 within-arm C-peptide slopes 皆 p < 0.001。

這裡的重點不是單純說哪個 variability 指標「對」或「錯」，而是提醒：當研究問題涉及殘餘 β 細胞功能時，不同 CGM-derived variability metrics 可能捕捉到不同層面的生理現象。SD 可能更反映絕對血糖擺幅；CV 則與平均血糖標準化後的相對變異有關。這使得未來 β-cell preservation trials 在 endpoint 選擇上需要更謹慎。

低血糖：AID 在低 C-peptide 者似乎增加 hypoglycemia，但需非常謹慎解讀

最後，研究評估 hypoglycemia。整體 cohort 中，AID 看起來與較多低血糖時間相關，尤其在 C-peptide 較低者；而隨著 C-peptide 增加，這個低血糖訊號似乎被緩衝。

不過，這是講者最強調需要保守解讀的部分。原因包括：

  1. 誤差範圍較大，估計不夠精確。
  2. 兩項研究在低血糖事件方面可能存在差異。
  3. 即使有 CGM data，要可靠分析 hypoglycemia 仍需要更多參與者與事件量。
  4. pooled trials 的設計與技術差異可能影響低血糖觀察。

低血糖 Level 1 定義為 time below range 3.0–3.8 mmol/L；Level 2 定義為 <3.0 mmol/L。

Level 1 TBR：AID p = 0.002，AID × C-peptide interaction p < 0.001；within-arm C-peptide slope 僅在 standard care 組達顯著。

Level 2 TBR：AID p = 0.051，AID × C-peptide interaction p = 0.050；within-arm C-peptide slope 僅在 AID 組達顯著。

因此，低血糖部分較適合被視為一個需要進一步研究的訊號，而不是明確定論。尤其在新發病 T1D、不同 AID 系統與不同試驗設計合併分析時，低血糖 endpoint 對樣本數與事件數非常敏感。

研究限制

這項分析有幾個關鍵限制。

首先，雖然原始研究是 randomized trials，但受試者並不是依 C-peptide 隨機分派。因此，與 C-peptide 相關的結果應解讀為關聯性（associative），而非因果結論。保留較多 C-peptide 的病人可能同時具有其他特徵，例如疾病進程較慢、免疫活性不同、家庭照護行為不同、胰島素需求不同，這些都可能與血糖控制相關。

C-peptide findings 可能受到 preserved function correlates 的 confounding 影響。

第二，資料來自兩項相似但不完全相同的 RCT。兩者研究目的與設計有共同點，皆比較新發病 T1D 中 hybrid closed-loop AID 與 standard care；但它們在使用技術、納入年齡範圍、診斷後納入時間，以及其他研究特徵上仍有差異。模型已嘗試調整 study effect，但仍可能存在未完全捕捉的 between-trial heterogeneity。

分析中已將 study 納入 fixed effect，但 pooled trials 在 design 與 technology used 上的異質性可能仍未被完全校正。

第三，低血糖結果需特別謹慎。雖然 CGM 提供了連續資料，但低血糖事件相對稀少、估計不精確，且不同研究間低血糖事件分布可能不同。因此 hypoglycemia findings 不應過度詮釋。

Hypoglycemia estimates 較不精確，因此此部分結論應視為 hypothesis-generating。

結論：AID 無法取代 β 細胞保存，CGM endpoints 對未來試驗非常重要

整體而言，本研究得到幾個主要結論。

第一，與原始研究結果及既有知識一致，AID 在新發病 T1D 中能改善大多數 CGM metrics。這包括 GMI、time in range / time in tight range、高血糖暴露，以及部分 variability 指標。

第二，殘餘 β 細胞功能本身仍帶來 AID 之外的血糖效益。也就是說，即使病人已使用 automated insulin delivery，較高 C-peptide 仍與更佳血糖控制相關。

第三，AID 的增量效益在 C-peptide 最低者最大。這點符合生理與臨床直覺：當內生性胰島素分泌能力很低時，AID 演算法對胰島素輸注的即時調節能提供最大補償；而當 C-peptide 較高時，內生性 β 細胞功能已能幫助穩定血糖，因此 AID 與 standard care 的差距自然縮小。

第四，CGM 能捕捉 HbA1c 看不到的有意義血糖差異。在新發病 T1D 中，HbA1c 可能因為其滯後性而不夠敏感；GMI、TIR、TAR、variability、TBR 等 CGM metrics 更適合評估 AID 與 β-cell preservation 的短期與動態效益。

最終訊息是：

即使在 AID 普及的現代，保存內生性 β 細胞功能仍然值得追求。

這對 disease-modifying therapies 的研發與試驗設計具有直接意義。未來若要評估 C-peptide preservation 或 β-cell-preserving therapies，不應只依賴 HbA1c；CGM-based endpoints 很可能更能捕捉臨床上重要的效益。

總結性結論可表述為：Preserving endogenous β-cell function remains a worthwhile goal alongside AID；而 CGM-based endpoints are well suited to trials of β-cell-preserving therapies。

討論與問答：低 C-peptide 病人中，AID 的夜間效益可能特別明顯

問答中，現場提問者延伸討論低 C-peptide subgroup。提問的核心是：如果病人 C-peptide 較高，因為仍有殘餘內生性胰島素分泌，原本血糖結果就較好，因此 AID 的額外好處會較小；但在 C-peptide 最低的病人中，AID 的增量效益是否主要反映在夜間 CGM metrics？

提問者指出，目前呈現的是整體 24 小時資料，而不是區分 nighttime vs daytime。若將 day/night 分開，低 C-peptide 者的 AID 優勢可能在夜間更突出。

Dr. Lam 回應，目前尚未正式進行這樣的日夜分層分析，但研究團隊確實也注意到這個現象。在最低 C-peptide 的 24 小時 profile 中，standard care 與 AID 曲線的差距最明顯的時段正是 overnight。

這在機轉上也合理：夜間不像白天有餐食、活動量、校正 bolus、壓力、學校生活等多重變異因素；演算法需要處理的外在干擾較少，因此 AID 可能更能展現穩定 basal insulin modulation 的優勢。研究團隊未來有興趣進一步分析 day-night CGM profiles，以更精確捕捉這些差異。

Take-home Summary

  • 研究問題：在新發病 T1D 且使用 AID 的時代，殘餘 C-peptide / β 細胞功能是否仍有血糖控制價值？
  • 資料來源：整合 CLOUD 與 CLVer 兩項 RCT，合併 206 位新發病 T1D 兒童與青少年，分析 CGM 與 C-peptide longitudinal data。
  • 主要方法：pooled individual patient-level analysis；使用 linear mixed-effects models 處理 repeated measures，評估 AID、C-peptide，以及 AID × C-peptide interaction。
  • 主要發現：
    • AID 改善多數 CGM metrics。
    • C-peptide 越高，血糖 profile 越平坦、越接近非糖尿病對照。
    • 即使在 AID 背景下，C-peptide 仍與更佳 GMI、更少高血糖、更低 variability 相關。
    • AID 的增量效益在 C-peptide 最低者最大，隨 C-peptide 增加而變小。
    • GMI 與其他 CGM metrics 比 HbA1c 更能捕捉新發病期的血糖變化。
  • 低血糖結果：AID 在低 C-peptide 者似乎與較多 hypoglycemia 相關，但估計不精確，需謹慎解讀。
  • 臨床與研究意義：AID 並不使 β 細胞保存變得不重要；相反地，AID 與 β-cell preservation 可能是互補策略。未來 disease-modifying therapy 或 C-peptide preservation trials 應納入 CGM-based endpoints，而不只依賴 HbA1c。