Sequential Addition：糖尿病腎病變治療的逐步加成策略
講者與辯論設定
主持人 Luisa Kaori 醫師先說明，本場辯論的主題是：在糖尿病腎病變（diabetic kidney disease, DKD）患者中，如何最好地合併多種治療。她介紹兩位講者：Amy Mottl 醫師將主張 simultaneous initiation，也就是同時啟動多項藥物；Ian de Boer 醫師則先登場，負責替 sequential addition，也就是逐步加成治療，提出論證。每位講者各有 15 分鐘陳述，之後各有 5 分鐘 rebuttal，最後進入問題與討論。
本段講題在議程中標示為「Sequential Addition」，講者為 University of Washington 的 Ian de Boer 醫師，場次屬於「How to Best Combine Therapies for Patients with Diabetic Kidney Disease」。投影片開場也顯示這是一場 DKD 合併治療辯論，後續另一位講者 Amy Mottl 醫師負責「Simultaneous Initiation」。
de Boer 醫師先揭露利益關係，並明確告訴聽眾可以拍照。他的開場策略不是一開始就比較「一次全部上」或「慢慢加」，而是先設定問題：我們面對的是一群腎臟與心血管風險都非常高的糖尿病合併慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）患者；現在已有許多有效工具，但真正困難的是如何把這些工具實際、安全、可持續地放到病人身上。
揭露投影片列出的關係包括 consulting：Alnylam、AstraZeneca、Boehringer-Ingelheim、GSK、Lilly、Mitre、Novo Nordisk；grant/research support：NIDDK、Breakthrough T1D、DexCom、Novo Nordisk；volunteer：KDIGO、AHA、ADA。
從高風險開始：為什麼這個問題重要
de Boer 醫師提醒大家，本場沒有時間完整展開 DKD 風險流行病學，但必須先記得核心問題：糖尿病合併 CKD 的人，腎臟病進展與心血管事件風險都很高。他用大家熟悉的 KDIGO heat map 概念說明，尿白蛋白／肌酸酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio, UACR）越高、估算腎絲球過濾率（estimated GFR, eGFR）越低，腎衰竭、心血管死亡、stroke、heart failure 的風險就越高。治療目標是降低這些高度升高的腎臟與心血管風險。
投影片中的熱圖資料引用 Grams ME et al., JAMA 2023。圖中同時列出 cardiovascular mortality、kidney failure with replacement therapy、stroke、heart failure 四類風險；資料規模很大，例如 cardiovascular mortality 來自 76 cohorts、26,022,346 participants、776,441 events；kidney failure with replacement therapy 來自 57 cohorts、25,466,956 participants、158,846 events；stroke 來自 68 cohorts、24,746,436 participants、461,785 events；heart failure 來自 61 cohorts、24,603,016 participants、1,132,443 events。
他接著指出，幸運的是現在的工具箱很完整。ADA 與 KDIGO 的臨床指引都已經把多類治療放進 comprehensive care 架構，包括 RAS inhibitors、SGLT2 inhibitors、GLP-1 receptor agonists、mineralocorticoid receptor antagonists（MRAs）、statins、antiplatelets，以及 lifestyle intervention。每一項工具都可以各自講成一場完整演講，但在這場辯論中，他把這些工具的有效性先視為共同基礎。
投影片把 ADA 與 KDIGO 的照護架構並列：type 2 diabetes 用藥管理圖強調 cardiovascular and kidney risk reduction、weight and glycemic goals，以及每 3-6 個月 regular risk factor reassessment；CKD 糖尿病照護圖則包含 lifestyle/self-management、metformin、RAS blockade、SGLT2 inhibitors、GLP-1 RA、ns-MRA、statin、blood pressure control、lipid management、glycemic control 與 additional risk factor control。投影片標註來源為 Diabetes Care, 2026 與 Kidney International, 2022。
先建立共識：合併治療會是常態
de Boer 醫師刻意先釐清，他並不是主張不要合併治療。相反地，他說在糖尿病合併 CKD 中，combination therapy 是 expectation，也就是預期應該使用生活型態與多種藥物的組合。這些藥物也可以有效並用；雖然是否完全 additive、synergistic 或有 anti-synergistic effect 可以再開一場討論，但本場先假設這些藥物能夠一起發揮作用。
真正要討論的是 practical question：我們如何把這些工具應用到每個病人身上，最能改善 outcomes、降低 risk？在他被分配的立場中，他會支持 sequential therapy。這裡的「逐步」不是拖延，而是個人化（personalized）、反覆調整（iterative）、持續重新評估（reevaluate and update），同時要加速（accelerated）而避免 inertia。也就是說，治療要快，但不是盲目一次堆上所有藥物；治療要持續推進，但每一步都要看病人當下的風險、適應症、反應與耐受性。
Sequential Addition 的五個理由
de Boer 醫師把支持 sequential addition 的理由分成五個層次。
第一，不是每個病人都需要所有工具。他特別說，這不是 heart failure with reduced ejection fraction（HFrEF）那種每位病人都需要四大支柱治療的情境。DKD 更細緻，有些人需要一種，有些人需要兩種或三種，而且組合可能不同，不能用單一 blanket strategy 套在所有人身上。
第二，對治療的反應會變動。臨床上如果看到病人同時符合 X 與 Y 兩種治療的適應症，可以同時開 X 與 Y；但也可能先開 X 後，病人的 risk marker 改善到不再需要 Y，或者 X 沒有效果、反而應該換到 Y。當我們用 blood pressure、lipids、glycemia、albuminuria 這類 intermediate biomarker 來追蹤時，個體反應差異會影響下一步治療。
第三，逐步加藥可幫助降低 adverse effects，特別是藥物造成的 hemodynamic eGFR dip 與 hyperkalemia。de Boer 醫師不是說這些 dip 一定危險；相反地，他承認許多腎臟保護藥物的急性 eGFR 下降可能反映 intraglomerular pressure 降低，可能是保護機轉的一部分。但如果多種會降低 eGFR 的藥物同時啟動，某些病人的下降幅度可能會過大，進而引起臨床與病人焦慮，甚至造成不必要的停藥。
第四，也是他認為最重要的一點，是要最佳化長期 adherence 與長期 benefits。糖尿病與 CKD 都是慢性病，治療不是只看起始當天，而是看病人是否能持續數年、甚至終身使用。若一次加太多藥，病人可能無法理解每項藥物的目的，也較難辨認副作用來源，長期持續率可能下降。
第五，病人會隨時間改變。生活型態會變、腎臟病可能進展、共病會增加或減少、風險因子會演變、既有治療也會改變疾病軌跡。因此「一次全部上」與「逐步上」某種程度上是假命題，因為不管初始策略如何，我們都必須反覆追蹤、重新評估、重新最佳化。
病例作為討論核心
為了讓論點具體化，de Boer 醫師提出一位在 Seattle VA hospital 門診中的病人：67 歲女性，type 2 diabetes 病史 5 年，已有多項共病，正在使用 angiotensin receptor blocker（ARB），但尚未使用他前面提到的其他腎心保護藥物類別。她的 BMI 落在 overweight，blood pressure 良好，eGFR 44 mL/min，UACR 54 mg/g，A1C 略高於多數醫師會設定的目標，LDL cholesterol 68 mg/dL。
這位病人落在 KDIGO heat map 的高風險區。de Boer 醫師指出，她的 kidney failure 風險比 UACR 與 eGFR 都正常的人高出 115 倍，同時腎臟與心血管風險也升高。從藥物選項來看，她有多種可以降低風險的藥物類別可考慮，包括 SGLT2 inhibitor、GLP-1 receptor agonist 與 finerenone 等。
這個病例的風險定位來自投影片熱圖：以 eGFR 30-44、UACR 30-299 mg/g 的位置為例，kidney failure with replacement therapy 的相對風險在圖中標示為 115，對應講者口頭提到的「115 times higher」。
不是每個人都需要全部工具
de Boer 醫師接著用藥物適應症差異支持第一個理由。不同 drug class 有不同適應症：有些只適用 type 2 diabetes，有些也可用於 type 1 diabetes 或非糖尿病 CKD；有些受 albuminuria level、eGFR、共病或目前 guideline eligibility criteria 影響。因此這些藥不是「所有病人都一樣使用」。
他說，這些差異來自兩個來源。第一是 clinical trial 的 eligibility criteria：我們應該把藥用在有證據支持、類似臨床試驗納入族群的情境。第二是 absolute risk 的概念：最高 baseline absolute risk 的病人通常得到最大的 absolute benefit。若一個藥物使 relative risk 降低 50%，在高基礎風險者身上會有更大的絕對風險降低。因此臨床決策不是只看藥是否有效，也要看 benefit-to-risk ratio 在誰身上最大。
他再引用 Kidney Research Institute 的 Lila Zelnik 以 NHANES population-based data 進行的未完全 polished 分析，檢視美國 CKD 成人中符合 RAS inhibitors、SGLT2 inhibitors、GLP-1 RA、nonsteroidal MRA 四類藥物適應症的比例。整體 CKD 族群包含有糖尿病與無糖尿病者，最常有適應症的是 RAS inhibitors；大約 45% 的 CKD 患者目前有超過一類藥物的適應症，大約 20% 同時符合四類藥物。
在 type 2 diabetes 合併 CKD 族群中，合併治療的理由更強：幾乎所有人都有 SGLT2 inhibitor 適應症，少數例外；約三分之二有 RAS inhibitors 與 GLP-1 RA 適應症；約四分之一有 MRA 適應症；整體約 85% 有超過一類藥物適應症，約 20% 符合四類藥物。然而他強調，這仍然不是每一個人。
這個段落的臨床意義是：sequential addition 並不是否定多藥合併，而是先承認「需要多藥的人很多」，再進一步問「誰需要哪幾項、以什麼順序、在什麼時間點加上去」。
治療反應本身會改變下一步
第二個理由是治療反應的異質性。de Boer 醫師用 ROTATE trial 說明：這個研究納入 type 1 與 type 2 diabetes 患者，讓每位受試者接受四種藥物類別，每次 4 週，中間以 washout 分隔。主要觀察的是 UACR 變化。
平均值看起來很整齊，例如 telmisartan 對 albuminuria 的平均降低約 30%，confidence interval 也似乎很漂亮。但當他把 individual data points 呈現出來，故事就完全不同：多數人 UACR 下降，有些人下降很多，但也有一些人 albuminuria 反而上升。這種個別反應差異在各藥物類別都存在。
因此，如果治療目標是把某些 intermediate biomarker 降到合理範圍，逐步加藥可以提供資訊：先啟動一項藥物，觀察它對 albuminuria、blood pressure、glycemia 或 lipids 的實際效果，再根據結果決定下一項。這種做法讓治療更個人化，也避免在尚未知道第一項藥物效果前，就同時做出多個改變。
這裡的 slide-derived interpretation 是：平均治療效果不等於每位病人的效果；同一張圖同時呈現 mean bars 與 individual points，正是講者用來反駁「只看平均效果就能一次決定所有藥物」的主要視覺證據。
避免副作用與避免對副作用的恐懼
第三個理由是減少 adverse effects。de Boer 醫師用四個 landmark clinical trials 作為例子，分別代表 losartan（ARB）、finerenone（nonsteroidal MRA）、empagliflozin（SGLT2 inhibitor）與 semaglutide（GLP-1 receptor agonist）。他指出，如果仔細看 eGFR 隨時間變化，四類藥物都會造成 acute eGFR dip。
他強調，這通常不是壞事。腎臟科醫師已經習慣接受某種程度的 eGFR dip，因為這可能代表 hemodynamic change、intraglomerular pressure 降低，甚至可能是腎臟保護作用的一部分。但「可以接受」不是「無限度接受」。他說，即使是 nephrologists，當 eGFR 下降太多時也會害怕；如果同時啟動多個都會造成 eGFR dip 的藥物，某些個體可能出現過大的下降。
他以 CONFIDENCE trial 為例。這項研究很令人期待，因為比較 SGLT2 inhibitor 與 finerenone 的合併，以及各自單獨使用。de Boer 醫師展示 2026 年稍早發表的 hemodynamic/eGFR analysis：在 2 週時，finerenone 組平均 eGFR 下降約 2 mL/min，empagliflozin 組約下降 5 mL/min，合併組平均下降約 7 mL/min。這在平均上仍可接受，但他提醒大家，平均值旁邊一定有許多個體點，有些人的 eGFR 下降會更大。
他進一步指出，CONFIDENCE 的資料也顯示，albuminuria 較高者與正在使用 diuretics 者，合併治療後 eGFR dip 傾向更大。這不代表不能合併；相反地，研究整體顯示藥物可以一起有效降低 albuminuria，也大致安全。但 caveat 是，急性 eGFR 下降需要被考慮，尤其在高 albuminuria、使用 diuretics 或可能 volume-sensitive 的患者。
投影片在這段的補充重點是：合併 finerenone 與 empagliflozin 的平均 2 週 eGFR dip 最大，約 -7 mL/min；albuminuria 較高與 diuretic use 是較大 dip 的相關特徵。這些數字與 subgroup 線索支持「逐步加藥可讓臨床醫師更容易分辨是哪一項藥造成何種變化」。
長期使用才會轉化為長期保護
de Boer 醫師說，接下來這張是他在前 15 分鐘中最重要的投影片。這是一項來自 VA system 的研究；他特別指出，VA 患者在費用、藥物可近性與 formulary 方面其實相對有良好 access。研究檢視 CKD 患者開始使用 SGLT2 inhibitors 與 GLP-1 receptor agonists 後的 continuation 與 discontinuation rates，平均追蹤約一年半。結果 37% 的新使用者在追蹤期間停用了這些 kidney protective drugs。
停藥者的後果不令人意外但非常重要：與持續使用者相比，停藥者 death、stroke、myocardial infarction、hospitalization for heart failure 風險較高。de Boer 醫師用這點說明，臨床問題不能只停在「有沒有開藥」。我們必須開藥，也必須辨認誰該開藥，但如果病人不能持續使用，就無法取得長期 benefit。
他進一步指出，對病人而言，開始新藥是複雜的。若同一時間增加多個藥物，病人可能更難理解治療目標、監測方式、可能副作用與每項藥物的必要性；當有不舒服或檢驗數值變化時，也更難知道要如何處理。這是他支持 sequential addition 的核心：不是慢，而是要讓治療「stick」，讓病人可以持續下去。
投影片中的 JASN visual abstract 補充了研究細節：對象為 VA health care system 中 CKD stages 3-4 成人，時間 2005-2022；SGLT2 inhibitor 使用者 N=96,345，GLP-1 RA 使用者 N=60,020。SGLT2 inhibitor 使用者中 35,953 人（37%）有至少一次 discontinuation；GLP-1 RA 使用者中 28,407 人（47%）有至少一次 discontinuation。
投影片也列出與停藥相關的因素，包括 Black race、Hispanic ethnicity、ischemic heart disease、cerebrovascular disease、peripheral vascular disease、female sex、more advanced CKD。SGLT2 inhibitor discontinuation 超過 180 天與 death aHR 1.67 [1.58-1.77]、heart failure hospitalization aHR 1.26 [1.13-1.40] 相關；GLP-1 RA discontinuation 超過 180 天與 death aHR 1.97 [1.87-2.07]、ischemic stroke aHR 1.24 [1.14-1.35]、myocardial infarction aHR 1.23 [1.11-1.36]、heart failure hospitalization aHR 1.48 [1.33-1.64] 相關。投影片引用 L. Parker Gregg、Peter A. Richardson、Vijay Nambi 等人的 JASN 文章，doi: 10.1681/ASN.0000000000000477。
病人會改變，治療也必須反覆更新
第五個理由延續前面的 adherence 論點：病人不是靜態的。de Boer 醫師說，生活型態會改變，腎臟病可能進展，comorbidities 可能增加或減少，risk factors 會演變，而治療本身也會改變疾病過程。因此無論初始是否同時開多種藥，後續都必須追蹤、重新評估、更新與最佳化。
他提出自己認為能最大化長期有效治療的做法：建立 rapport，反覆教育病人，讓病人理解為什麼這些藥重要；安排 repeated contacts；使用 multidisciplinary care，例如 pharmacists 與其他同事，共同與病人進行重複對話，確認病人能理解、能取得、能服用並能持續治療；同時持續評估與再評估 treatment barriers。
這段話其實把 sequential addition 從「藥物順序」提升到「照護流程」。逐步加藥不是單純一個處方技巧，而是一種 chronic disease management 模型：把每一次接觸都當作教育、監測、回饋與下一步風險降低的機會。
回到病例：先啟動 SGLT2 inhibitor
de Boer 醫師最後回到 67 歲女性病例。她已使用 ARB 與 statin，但尚未使用許多其他腎心保護藥物；BMI overweight，eGFR 44，UACR 54，A1C 高於目標，LDL 68。她符合 SGLT2 inhibitor、GLP-1 receptor agonist、finerenone 的適應症。問題是，臨床上該怎麼做？
他的實際做法是先開始 SGLT2 inhibitor。他這樣做的理由是 SGLT2 inhibitor 預期 benefit magnitude 很大，也是 type 2 diabetes 合併 CKD 指引常列為 foundational therapy 的藥物。他很快安排病人一個月後回診；他也笑說，在 VA 這算快。
一個月後，病人正在使用 SGLT2 inhibitor。BMI 稍微下降，blood pressure 稍微下降，eGFR 有一點 dip，但沒有達到讓他擔心的程度。最重要的是，她有非常好的 albuminuria response：UACR 降到正常範圍、或接近高正常。A1C 沒有太大變化，這在她的 eGFR 水準下也是預期中的結果。她在 risk category 上向較低風險移動，但仍有 high residual kidney and cardiovascular risk。
這次回診中，de Boer 醫師把時間花在進一步教育病人，說明 CKD 如何測量、如何治療。他也開始提出 GLP-1 receptor agonist 的想法，但病人當時拒絕，想先專注於 lifestyle。後來她確實開始使用 GLP-1 receptor agonist，但這需要時間。
這個病例是 sequential addition 最具體的示範：第一步不是「只做一點點」，而是選擇最有基礎性與最大預期 benefit 的治療；第二步快速追蹤；第三步根據實際反應重新估計風險；第四步把下一項治療放入共同決策與教育；第五步接受病人需要時間，並持續推進。
2026 KDIGO 的照護圖像：windmill 而不是 pyramid
演講最後，de Boer 醫師特別替 2026 KDIGO diabetes and CKD guideline paradigm 做宣傳。他提到自己有幸共同主持這份 guideline，該文件在 2026 年稍早已釋出供 public commentary。圖中呈現的是 comprehensive care approach；它不再像 2022 年那樣是 pyramid，而是 windmill。這個 windmill 是為了強調照護的 continuous、iterative nature。
windmill 中包含 lifestyle 的持續重新評估、foundational pharmacotherapy、additional risk-based therapy 與 target-based therapy。這正好呼應他整場演講反覆強調的三個詞：personalized、accelerated、iterative。換言之，sequential addition 不等於保守等待，而是用有節奏的方式快速降低風險，並在每次追蹤中重新修正。
投影片補充的 guideline conceptual shift 是：2026 KDIGO diabetes and CKD paradigm 從較靜態的 pyramid 轉為 windmill，視覺上強調治療不是一次性堆疊完成，而是由 foundational therapy、risk-based therapy、target-based therapy 與 lifestyle/self-management 持續轉動、反覆調整。
Take-home Summary
de Boer 醫師的結論不是「不要合併治療」，而是「合併治療應該是常態，但啟動方式要個人化、快速、反覆、可持續」。在 type 2 diabetes 合併 CKD 中，多數病人會需要超過一種腎心保護藥物，許多人可能符合 SGLT2 inhibitor、GLP-1 RA、RAS blockade 與 ns-MRA 等多類適應症；但不是每位病人都需要全部工具，也不是每位病人都會有相同的治療反應。
他的 sequential addition 論點可以濃縮為五句話。第一，不是每位 DKD 患者都需要每一項藥物。第二，albuminuria、blood pressure、glycemia、lipids 等反應差異很大，先看一項治療的實際效果可幫助下一步個人化。第三，多項藥物都可能造成 hemodynamic eGFR dip 或其他 adverse effects，同時啟動可能讓某些個體的變化過大，也更難釐清來源。第四，真正重要的是長期 adherence，因為停藥很常見，而且與不良 outcomes 相關。第五，病人的風險、共病、生活型態與治療障礙都會變，因此照護本來就必須反覆更新。
在他的病例中，先使用 SGLT2 inhibitor、快速回診、觀察 eGFR 與 UACR 反應、再逐步討論 GLP-1 RA，是他支持 sequential addition 的臨床範例。這種策略不是慢速治療，而是把「快速降低風險」與「讓病人長期留在治療上」放在同一個照護流程裡。