混合閉環系統（AID）與第一型糖尿病的 25 小時禁食挑戰

大家早安。感謝籌備委員會邀請我來探討這個我非常喜歡的主題：自動胰島素輸送系統（AID systems）。很遺憾今天只能以「2D」的形式與各位連線，而無法親自到場，希望大家都能盡情享受這次的會議。

本研究的完整標題為「第一型糖尿病青少年使用自動胰島素輸送系統進行 25 小時禁食」，由以色列施耐德兒童醫療中心（Schneider Children's Medical Center of Israel）的團隊共同完成。這也是我的利益衝突聲明投影片。

我們剛剛聽了一場非常精彩的演講，概述了第一型糖尿病患者在使用 AID 系統下進行齋戒月（Ramadan）禁食的情況。而我現在要報告的是關於「贖罪日」（Yom Kippur，猶太教的贖罪日）的禁食。儘管兩者都具有宗教意義，但贖罪日代表著截然不同的代謝與科技挑戰。

這是一個連續約 25 小時的單次禁食，包含整段夜間時間，期間完全不進食、不攝取任何水分。每年贖罪日到來之前，我們都會被問到同一個問題：「我可以禁食嗎？」傳統上，考量到相關風險並遵循現行指南，我們的建議都是「不要禁食」。但是，隨著 AID 系統的普及，這個問題再次浮上檯面。我們甚至在某次早晨的臨床會議中對此進行了辯論。由於當時沒有數據可以指引我們，我們決定，贏得這場辯論的唯一方法，就是親自去產生一些實證數據。

禁食對第一型糖尿病的生理與代謝挑戰

我們都知道，對第一型糖尿病（Type 1D）患者來說，禁食帶來了巨大的挑戰，因為要在適當調整胰島素治療的同時，避免低血糖的發生是非常困難的。

在正常情況下，禁食期間會發生特定的代謝變化。在禁食的 0 到 6 小時內，身體主要透過肝醣分解（glycogen breakdown）來維持血糖；到了 6 到 12 小時，隨著肝醣儲存量逐漸下降，低血糖的風險就會開始增加。之後，大約在 12 到 18 小時，肝醣幾乎耗盡，酮體（ketone）的製造開始啟動。隨著禁食時間進一步延長至 18 到 25 小時，脂肪氧化成為主要能量來源，此時低血糖與糖尿病酮酸中毒（DKA）都成為令人擔憂的問題，而這完全取決於體內胰島素的可用性。

從生理學的角度來看，這會讓第一型糖尿病患者進入一種「晚期禁食狀態」（late fasting state）。在這種狀態下，胰島素需求、反調節荷爾蒙（counterregulatory hormones）以及酮體生成的風險，都與較短或中等長度的禁食截然不同。

關於低血糖風險，缺乏熱量攝取顯然會降低反調節荷爾蒙的反應，而肝臟肝醣儲存的逐漸耗盡也會增加低血糖風險。但重要的是，這種風險不能單靠「胰島素暴露量」來解釋。實驗數據顯示，與進食狀態相比，禁食本身會顯著損害或降低第一型糖尿病患者的升糖素（glucagon）分泌與內源性葡萄糖生成（endogenous glucose production），降幅高達約 40%。這項結論來自一項針對 9 名成年第一型糖尿病患者的交叉試驗（Crossover study）。這種生理機制的削弱，會增加患者對低血糖的易感性，使得像贖罪日這樣長達 25 小時的長時間禁食變得特別具挑戰性。

與此同時，禁食會促進脫水，並活化肝醣分解、脂解作用（lipolysis）與脂肪酸氧化。在脂肪組織中，葡萄糖攝取減少、脂解作用增加，釋放出游離脂肪酸（FFA）；在肌肉中，蛋白質分解（proteolysis）增加；而在肝臟中，這些物質最終轉化為 β-羥基丁酸（β-hydroxybutyrate）等酮體。這會導致生理性的酮體生成。脫水本身可能會進一步推高酮體濃度，因為它會增加反調節荷爾蒙，並減少腎臟血流灌注（renal perfusion），進而損害酮體的清除率。

如果此時的胰島素不足以抑制脂解作用和酮體生成（ketogenesis），這個過程就會失控升級，增加 DKA 的風險，其中也包含了**正常血糖酮酸中毒（euglycemic DKA）**的風險。

在正常的生理反應中，健康個體在長時間禁食期間，酮體濃度可能會上升到 1 到 1.5 mmol/L，這並不具有臨床危險性。一般來說，低於 0.6 mmol/L 沒有 DKA 風險；0.6 到 1.5 mmol/L 有輕微風險；1.6 到 2.9 mmol/L 風險增加；大於等於 3 mmol/L 則具有極高風險。相較之下，在第一型糖尿病患者中，酮體升高可能意味著胰島素不足，並伴隨著 DKA 風險增加。

因此，這 25 小時的禁食提供了一個絕佳的機會，讓我們可以檢視第一型糖尿病患者在長時間禁食期間的「酮體動態」，並評估其數值是否能維持在安全的生理範圍內。

回顧過去關於禁食期間酮體的證據，其實非常有限。過夜禁食的研究顯示，酮體濃度通常很低，但會隨年齡變化，年輕孩童的濃度高於青少年。在 10 到 14 歲的青少年中，多數人的過夜酮體小於等於 0.3 mmol/L，超過 1.0 mmol/L 的比例不到 1%。而小規模、有醫療監督的長時間禁食研究（針對成人）顯示，酮體雖然會上升，但仍維持在生理範圍內，例如在 36 小時禁食後，酮體從 12 小時的 0.15 mmol/L 上升至 0.54 mmol/L。然而，另一項成人觀察性研究指出，如果常規過夜後的酮體濃度大於等於 0.8 mmol/L，未來發生 DKA 的風險將會增加三倍。

FAST-AID 研究設計與目標

本研究的目的，在於探討 AID 系統是否能有效緩解第一型糖尿病患者在長時間禁食下的代謝挑戰，以及這些系統是否安全有效。

我們評估了血糖控制的結果，測量了禁食結束時酮尿（ketonuria）的存在與程度，並檢視了在長時間禁食期間，胰島素的輸送模式與整體胰島素需求是如何變化的。

這是一項非介入性（non-interventional）的真實世界研究，對象是宣告打算在 2024 年 10 月贖罪日禁食的第一型糖尿病青少年。納入條件為：年齡大於等於 10 歲、使用 AID 系統，且有意願禁食。排除條件包括：患有阻礙禁食的共病、過去曾有嚴重低血糖或 DKA 病史，以及懷孕。必須強調的是，我們沒有提供任何關於禁食做法或胰島素幫浦調整的指示。

參與者是透過常規臨床照護及禁食前幾個月的宣導來招募的。我們前瞻性與回顧性地收集了禁食期間前後的數據。

對於具備足夠胰島素與連續血糖監測（CGM）數據的參與者（需具備至少 70% 的數據），我們分析了四個時期：

1. 基準期（Baseline）：禁食前兩週。
2. 25 小時禁食期。
3. 禁食的最後 12 小時：這段時間非常重要，因為它代表了沒有餐後效應的「真實禁食狀態」，能更好地反映我們所謂的「基礎胰島素需求（basal insulin requirement）」。
4. 禁食後的隔天。

我們在禁食結束時測量了微血管血酮（capillary blood ketones），並與大約一週後某個常規早晨測量的數值進行比較。參與者也回報了他們的禁食體驗。

參與者特徵與 AID 調整策略

本研究納入了 54 名青少年與年輕成人，平均年齡為 17.3 歲（範圍從將近 12 歲到 28 歲），體型普遍偏瘦。他們使用 AID 系統的經驗長短不一，平均為 1.5 年，但範圍從剛開始使用的生手到擁有 4 年經驗的老手都有。

三分之二的參與者使用 Medtronic 780G 系統，其餘則平均使用 Control-IQ 和開源（open source）AID 系統。

參與者的血糖控制普遍良好，平均 HbA1c 為 6.8%（51.22 mmol/mol）。不過範圍很廣，從控制極佳的 5.1% 到控制不佳的 10.5% 都有，有三分之一的參與者 A1c 高於 7%。基準的目標範圍內時間（Time in Range, TIR）為 73%（範圍 20-96%），且基準的低血糖發生率很低。在常規日子裡，變異係數（CV）為 35.3%，每日總胰島素劑量（TDD）為 0.91 單位/公斤，大約 40% 的每日總胰島素是以基礎劑量（basal）的形式輸送。

由於我們沒有給予特定指示，參與者採取了各式各樣的策略。有 11 個人（佔隊列的 20%）完全沒有調整設定，直接以平時的常規設定進行禁食。

讓我們看看各個幫浦的具體情況：

• MiniMed 780G 用戶（34人）：大約一半的人（56%）在整個禁食期間使用了「運動目標（exercise target, 150 mg/dL）」。約三分之一（29%）維持常規設定。其餘的人則是間歇性使用運動模式（9%），或將血糖目標設為 120 mg/dL（6%）。所有參與者的活性胰島素時間（Active insulin time）均保持不變。
• Control-IQ 用戶（10人）：一半（50%）在整個禁食期間使用了「睡眠模式（sleep mode）」。約三分之一（30%）結合了睡眠模式、降低基礎率以及調整校正係數（correction factor）。一名參與者使用運動模式，另一名則未做任何調整。
• 開源系統用戶（10人）：他們傾向於做出最廣泛的調整。有 8 人將基礎率降低了 20-50%，7 人提高了血糖目標，3 人額外增加了校正係數。

血糖控制結果

從數據中可以看到，禁食實際上改善了血糖控制。**TIR 從基準的 71.6% 提升至 25 小時禁食期的 82%，在最後 12 小時更是進一步達到 94%（p<0.001）。**這主要是因為高血糖（大於 180 mg/dL）的比例顯著減少（從 25.8% 降至 15.8%，最後 12 小時降至 4.8%），同時低血糖也沒有增加（基準時就已經很低了）。有些令人驚訝的是，在最後 12 小時，低血糖的發生率甚至顯著下降。因此，至少從血糖的角度來看，禁食的運作狀況相當好。

然而，在禁食結束後的隔天，血糖控制卻比禁食前顯著惡化。TIR 降回 67%（p=0.011），變異性增加，高於 180 mg/dL 的時間變多（升至 30%，p=0.017），低於 70 mg/dL 的時間也略有增加。這可能反映了禁食後的補償性飲食行為。

我們觀察了 47 名參與者在 25 小時禁食期間的血糖輪廓圖。在禁食前的最後一餐之後，血糖最初當然較高且變異較大，但隨著禁食的進行，血糖逐漸下降並收斂到一個狹窄的範圍內。在整個禁食期間，中位數血糖基本維持在目標範圍內。

我們在 10 名參與者中觀察到 11 次輕微的低血糖事件。除了 1 次之外，其餘全都是發生在禁食前的最後一餐之後（並非所有人都有攝取碳水化合物，有攝取的人平均大約吃了 10 克碳水化合物，其中 8 次事件就是透過這 10.4 ± 7.1 克的碳水化合物成功處理）。最重要的是，沒有發生任何嚴重的低血糖事件或其他嚴重的不良事件。

胰島素需求與輸送模式

與此同時，胰島素的需求量在禁食期間顯著下降。從基準的 0.92 單位/公斤/天，降至 25 小時禁食期的 0.39，而在最後 12 小時更降至 0.28 單位/公斤/天。

禁食期間的總胰島素中位數，大約是平時每日總胰島素的 40.4%（四分位距 IQR 為 32.9% 到 50.5%）。也就是說，大多數參與者需要的胰島素不到平時的一半。不過，個體間的變異相當大，範圍從 9% 到 90% 不等。

如果我們比較「基準期的基礎胰島素（baseline basal insulin）」與「禁食期間的總胰島素」，會發現兩者驚人地相似。這表明，在長時間禁食期間的胰島素需求，大約就等於平時系統自動輸送的基礎劑量。

我們也觀察了禁食後的隔天，胰島素需求量回到了基準水平（p=0.89），但正如前面提到的，TIR 顯著較低且個體間變異更大。

不同調整策略的比較與酮體測量結果

由於我們有足夠數量的 780G 用戶（30人），這讓我們可以比較兩種策略的血糖與胰島素結果：一種是維持常規設定（不調整或微調），另一種是使用運動模式。

如預期，使用運動模式的組別獲得的胰島素較少（佔常規總量的 38.4%），而未做調整的組別則獲得了接近一半的劑量（49.5%，p=0.047）。然而，兩組的整體血糖控制是相似的，唯一的例外是：維持常規設定的參與者在嚴格的正常血糖範圍（70-140 mg/dL）內的時間更高（71.9% vs 57.6%，p=0.03），且低血糖發生率並沒有增加。

在酮體方面，禁食結束時的酮體顯著高於常規早晨的測量值（0.4 mmol/L vs 0.1 mmol/L，p<0.001）。但沒有任何參與者發展為 DKA。

74% 的參與者酮體低於 0.6 mmol/L，97% 的參與者維持在 1.1 mmol/L 以下。這意味著幾乎所有參與者都保持在生理性或低風險的範圍內。只有一名參與者達到了 1.6 mmol/L，這是在他進行了多次幫浦調整、且超過 3 小時未佩戴幫浦之後發生的，他只接受了平時胰島素劑量的 9%。

我們透過散佈圖檢視了禁食結束時的酮體濃度與禁食期間輸送的胰島素比例（佔常規劑量百分比）之間的關係。我們發現，較高的酮體主要出現在胰島素輸送量低於常規劑量 30% 的時候，以及出現在一名基準控制不佳的參與者身上。

我們也進行了線性迴歸分析。禁食期間發生低血糖的唯一預測因子，是基準期低於 70 mg/dL 的時間較高（風險比 HR 為 1.22，p=0.057）。而酮體濃度的唯一獨立預測因子，則是禁食期間輸送的胰島素佔常規總劑量的百分比。**較高的胰島素輸送量與較低的酮體相關：胰島素輸送量每增加 10%，酮體就會降低 0.14 mmol/L（p=0.017）。**這強烈支持了在禁食期間應避免過度調整或中斷幫浦。

過去關於贖罪日長時間禁食的證據非常有限，主要有三項使用舊技術（MDI 或早期 CSII）的研究。過去的研究中，成功率大約在 66% 到 80% 之間，為了確保安全，這些舊技術需要大幅減少胰島素，這往往會導致低血糖風險增加，或者需要患者原本就有較好的基準控制。

相比之下，我們的研究顯示，使用 AID 系統且控制良好的個體可以安全地禁食，不需要進行大幅度的劑量調整，就能達到更高的 TIR，且不會增加低血糖或酮尿的風險。本次研究的成功率達 100%，且 85% 完全沒有低血糖。因此，AID 系統在禁食方面似乎比其他治療模式更安全，儘管本研究並未直接進行對照測試。

真實世界案例分享

讓我快速展示幾個來自不同 AID 系統的真實案例：

1. Control-IQ 案例：17 歲，確診糖尿病僅 3 個月，HbA1c 控制極佳（6.5%），平時胰島素需求為 0.7 單位/公斤。在整個禁食期間使用睡眠模式。TIR 高達 99%，無低血糖。胰島素需求顯著下降（只用了常規 TDD 的 33%），禁食結束時酮體僅為 0.4 mmol/L，維持在極低水平。
2. MiniMed 780G 案例：15.5 歲，罹患糖尿病 2 年，HbA1c 7.2%，平時胰島素需求為 0.96 單位/公斤。沒有為禁食前的最後一餐施打餐前胰島素（bolus）。在整個禁食期間使用運動模式，直到打破禁食前兩小時才關閉。TIR 為 91%，無低血糖。胰島素需求降至 0.39 單位/公斤（常規 TDD 的 41%），結束時酮體為 0.6 mmol/L。
3. 開源 AID 案例：26 歲，罹患糖尿病高達 21 年，基準控制極佳（HbA1c 6.2%），平時胰島素需求為 0.59 單位/公斤。在禁食期間將基礎率設定降低了 50%，並在期間接受了系統的校正劑量。TIR 為 85%，無低血糖。胰島素需求降至 0.27 單位/公斤（常規 TDD 的 45%），結束時酮體為 0.7 mmol/L。

結論與臨床實務建議

總結來說，本研究證明了 AID 系統能透過將血糖維持在目標範圍內、確保足夠的胰島素輸送以抑制酮尿，並將低血糖風險降至最低，從而協助第一型糖尿病患者安全地進行禁食。

雖然仍需要個別化的調整，但 AID 系統提供了一種可靠且有效的方法來緩解代謝風險。這或許值得我們重新審視現行針對使用 AID 的個體所制定的禁食指南，並承認他們在禁食期間具有較低的代謝風險。當然，對於血糖控制未達標（suboptimal control）的患者，我們還需要更多的數據。

多種安全的禁食策略都是可行的。只需要適度調整 AID（甚至在某些情況下完全不調整），就能維持控制與安全。在長時間禁食中，維持代謝穩定的平均胰島素需求約為 0.28 單位/公斤/天。較高的基準低血糖比例會預測禁食期間的低血糖風險；而禁食期間較高的胰島素輸送量則與較低的酮體濃度相關，當輸送量低於平時 TDD 的 30% 時，與較高的酮體濃度顯著相關。

最後，有幾項實務策略可以支持 AID 用戶安全禁食，這些策略也可能適用於醫療處置前的禁食或其他類似情境：

• 我們建議將禁食前最後一餐的餐前胰島素（pre-fast bolus）減少 10% 到 20%。
• 搭配特定系統的調整：
  • MiniMed 780G：建議使用運動模式。替代方案是維持標準模式或設定較高的血糖目標，並可考慮延長胰島素作用時間。
  • Control-IQ：建議使用睡眠模式。替代方案是降低基礎率，並可考慮調整校正係數。
  • 開源系統：建議設定較高的血糖目標。替代方案是降低基礎率。
• 所有調整都應基於患者的血糖控制狀況與低血糖風險進行個體化設定，並在禁食期間密切監控 CGM 數據。