TEPLI-REAL：接受 teplizumab 治療之第 2 期第 1 型糖尿病個案的真實世界特徵與代謝結局
開場、揭露與研究背景
本場報告由 UCSF 的 Stephen E. Gitelman, MD 代表 TEPLI-REAL team 發表，主題是 TEPLI-REAL：一項真實世界回溯性研究，描述在臨床實務中接受 teplizumab 治療的第 2 期第 1 型糖尿病（stage 2 type 1 diabetes, stage 2 T1D）個案特徵，以及後續代謝結局。
利益揭露方面，Gitelman 參與 Sanofi advisory board，並接受與進行中臨床試驗相關的研究支持；本研究由 Sanofi 資助。完整揭露還包括 advisory boards：Abata Therapeutics、Genentech、GentiBio、Eli Lilly、Provention Bio、SAB Biotherapeutics、Sana Biotechnology、Sanofi、Shoreline Biosciences；研究支持來源包括 NIH、Provention Bio、Sanofi；並參與 Diamyd Medical、Breakthrough T1D（formerly JDRF）、INNODIA 的 data and safety monitoring boards。醫學寫作支援由 IMPRINT Science 的 Lauren Poppi, PhD 提供，並由 Sanofi 資助。
研究背景從 TrialNet TN-10 prevention study 開始。約 8 年前在 ADA 年會上，TN-10 首次發表結果：針對具有第 1 型糖尿病家族史、且處於 stage 2 T1D 的個案，給予 14 天療程的 anti-CD3 monoclonal antibody teplizumab，可延緩從 stage 2 進展到 stage 3 T1D。原始報告顯示中位延緩時間約 25 個月，後續追蹤研究則顯示約 32 個月；有些受試者至今已超過 10 年仍未進展到 stage 3。
TN-10 的延伸追蹤亦顯示 teplizumab 不僅延後 stage 3 T1D 發生，也與 beta-cell activity preservation 有關。TN-10 雖結果強而有力，但人數有限：teplizumab 組 n = 44，placebo 組 n = 32。
Teplizumab 隨後在 2022 年取得臨床核准，用於 stage 2 T1D；最初適用年齡下限為 8 歲，之後進一步擴展至 1 歲。截至本研究投影片資料，teplizumab 在美國核准用於 ≥1 歲且具 stage 2 T1D 的個案；此外也已在 Israel、UK、Canada、China、EU、Saudi Arabia、United Arab Emirates、Kuwait 等地取得相關核准。
TN-10 研究提供了重要 proof-of-concept，但人數小且屬於臨床試驗情境。因此，接下來的關鍵問題是：在真實世界臨床實務中，哪些人實際接受 teplizumab？他們如何被篩檢、如何被診斷為 stage 2、治療流程如何進行？接受治療後的疾病演進又呈現什麼樣貌？TEPLI-REAL 正是為了回答這些早期真實世界使用經驗而設計。
TEPLI-REAL 的研究目的
TEPLI-REAL 是第一批描述 stage 2 T1D 個案在真實世界臨床實務中接受 teplizumab 的研究之一。
主要目的為描述接受治療者的 demographic and clinical characteristics，包括年齡、出生性別、種族、族裔、BMI、家族史、共病、遺傳易感性如 HLA alleles，以及既往病史。
次要目的為描述進入 stage 2 診斷之前的 screening and monitoring，以及治療期間與治療後出現的臨床模式。這包括自體抗體篩檢、血糖檢測、T1D staging、由哪些 healthcare providers 進行篩檢與追蹤、篩檢與治療地點、是否使用 insulin 或其他 T1D 治療、以及共病治療等。血糖資料可來自任何形式的 blood glucose testing，包括 HbA1c、fasting plasma glucose（FPG）、oral glucose tolerance test（OGTT）、random plasma glucose（RPG）、continuous glucose monitoring（CGM）與 post-prandial glucose（PPG）；研究本身沒有強制規定檢測項目。
探索性目的則是評估從 stage 2 T1D 進展到 stage 3 T1D 的時間，也就是 real-world time-to-progression。
研究設計與資料來源
TEPLI-REAL 是一項 retrospective chart review。研究沒有新增強制性檢驗，也沒有規定固定追蹤門診；所有檢查與追蹤均依照治療醫師與臨床場域的實際做法進行。
參與國家為 United States 與 Israel。這兩個國家是 teplizumab 最早核准並可商業使用於臨床的地區之一。研究納入 美國 24 個中心 與 以色列 3 個中心，這些中心皆實際施打 teplizumab，並在治療後追蹤個案。
納入條件是個案至少接受 1 天以上 teplizumab treatment，且在 index date 當天沒有參與其他介入性臨床試驗。所有資料均來自 medical record chart abstraction。實際納入人數為美國 n = 101、以色列 n = 9，總計 N = 110。
研究定義中，index date 是第一次接受 teplizumab 治療的日期。資料收集起點為 teplizumab 起始前 6 個月，或最早可用來支持 stage 2 診斷的資料日期，兩者取較早者。納入追蹤需至少有 teplizumab 起始後 6 週資料；整體中位追蹤時間為 14.3 個月。追蹤終點為病歷資料擷取日、個案進入介入性臨床試驗、失訪或死亡，取最早發生者。
受試者基本特徵
整體 cohort 共 110 位，約 90% 來自美國。接受 teplizumab 時的中位年齡為 13 歲，其中 74% 為未滿 18 歲，因此這是一個以兒童與青少年為主的族群。性別方面女性略多，約 55%。多數受試者為白人，且多為非 Hispanic/Latino。
更細部資料顯示：整體年齡範圍為 8–62 歲；未滿 18 歲者為 81/110（73.6%）；出生性別為女性者 60/110（54.5%）。種族與族裔資料僅在美國受試者中報告：White 84/101（83.2%）、Black or African American 4/101（4.0%）、Asian 2/101（2.0%）、American Indian or Alaska Native 1/101（1.0%）、Other/Unknown 12/101（11.9%）；Not Hispanic or Latino 74/101（73.3%）、Hispanic or Latino 15/101（14.9%）、Unknown 12/101（11.9%）。
家族史、自體免疫共病與遺傳風險評估
這個 cohort 具有明顯的 T1D 家族聚集特徵。正式資料列出接受 teplizumab 者中有相當比例具 family history of T1D，且 26% 有其他 autoimmune conditions。HLA typing 或 genetic risk score 在進入 stage 2 評估時並不常見，只有少數個案做過這類檢測。
家族史資料中，整體約 57% 報告有 T1D family history；親屬類型包括 mother with T1D 10/110（9.1%）、father with T1D 15/110（13.6%）、sibling with T1D 30/110（27.3%）、offspring with T1D 2/110（1.8%）、second-degree relative with T1D 20/110（18.2%）。僅約 11% 曾接受 genetic risk scores 或 HLA haplotypes 評估。
共病方面，最常見的是甲狀腺相關自體免疫疾病。報告中特別指出約 16% 有甲狀腺疾病相關紀錄，例如 Hashimoto’s 或甲狀腺功能異常。表列最常見共病包括 Hashimoto’s disease 11/110（10.0%）、hyperlipidemia 7/110（6.4%）、hypothyroidism 6/110（5.5%）、celiac disease 4/110（3.6%）、anxiety disorder 3/110（2.7%）。較少見共病還包括 Graves’ disease、vitiligo、cardiovascular disease、Addison’s disease、systemic lupus erythematosus、hypertension、major depressive disorder。
胰島自體抗體特徵
Stage 2 T1D 的定義本身即包含多重胰島自體抗體與血糖異常，因此在 autoantibody profile 上，絕大多數個案皆有 ≥2 種 islet autoantibodies（IAbs）。本 cohort 中，自體抗體陽性的中位數為 3 種，且幾乎所有人都有 GAD positivity。
完整資料顯示，所有 110 位個案皆接受 IAb 檢測且呈陽性；每位個案陽性 IAb 的中位數為 3 種；99% 具有 ≥2 種 IAbs，符合 stage 2 T1D 相關標準；98% 對 anti-GAD65 呈陽性。
這一點在臨床上很重要：真實世界中接受 teplizumab 的個案，仍大多是透過典型 T1D risk staging 流程辨識出來，也就是在出現臨床糖尿病前，已能透過多重自體抗體加上代謝異常判定疾病階段。
Stage 2 T1D 的診斷路徑：自體抗體先出現、血糖異常先出現，或兩者同時被發現
TEPLI-REAL 特別分析了個案如何被確認為 stage 2 T1D。真實世界中並非所有人都沿著同一條路徑被發現，而是可分為三種主要診斷模式。
第一類是 先偵測到 islet autoantibodies，之後才進一步發現 dysglycemia。這組佔 36%。值得注意的是，這組在 stage 2 定義時的中位 HbA1c 較低，為 5.6%。這符合臨床直覺：如果一個人是因家族史或篩檢計畫先被發現自體抗體陽性，往往可在代謝惡化較早期就被追蹤到。
此組為 n = 40/110（36%）；從 stage 2 T1D 診斷到 teplizumab 起始的中位時間為 4.0 個月。
第二類是 先發現 dysglycemia，之後才進行 IAb 檢測並確認自體免疫性 T1D 風險。這組佔 41%，是三組中比例最高的一組。其 baseline HbA1c 最高，中位數為 6.1%。這可能代表這些個案是在血糖已經異常後，才被導向 T1D staging 評估，因此相對更接近臨床糖尿病診斷門檻。
此組為 n = 45/110（41%）；從 stage 2 診斷到 teplizumab 起始的中位時間為 3.9 個月。另有 1 位歸在「dysglycemia before IAbs」的個案，在 screening period 中沒有可用 blood glucose assessment 紀錄。
第三類是 自體抗體與代謝評估同時進行，同時確認 IAb positivity 與 dysglycemia。這組佔 23%，中位 HbA1c 為 6.0%。
此組為 n = 25/110（23%）；從 stage 2 診斷到 teplizumab 起始的中位時間為 3.5 個月。
整體來看，從 stage 2 診斷到開始 teplizumab 的時間相當接近，大約都在 3.5–4 個月。這反映早期實際使用者多來自較有經驗的中心，一旦確定 stage 2 並決定治療，通常能在數月內完成治療安排。
Teplizumab 治療完成率
Teplizumab 的標準療程為 14 天 infusion course。在 TEPLI-REAL 中，幾乎所有個案都完成完整療程：94% 完成 14 天治療。
共有 7 位未完成完整療程。資料擷取本身沒有非常細的原因分類，研究人員在 chart abstraction 時主要只能選擇幾個類別，包括副作用、臨床決策或其他。
完成 14 天 teplizumab 者為 103/110（94%）；未完成者 7/110（6%）。未完成原因包括 side effects n = 4、clinician decision n = 2、other n = 1。
這項結果是 TEPLI-REAL 的重要觀察之一：即使在非臨床試驗、真實世界臨床流程中，teplizumab 的 14 天療程完成率仍然很高。
治療後結局與 TN-10 比較時的關鍵警訊
很自然地，接下來會想問：接受 teplizumab 後，這些個案進展到 stage 3 T1D 的情形如何？能不能直接和 TN-10 trial 做比較？
這裡必須非常謹慎。TEPLI-REAL 與 TN-10 在 baseline characteristics 上有相當大的差異，不適合直接比較結局。
研究以 absolute standardized mean difference（aSMD） 比較 TEPLI-REAL 與 TN-10 在 13 個 baseline characteristics 上的差異。一般而言，aSMD 0.1 可視為有意義差異的門檻，0.2 則代表更明顯或實質性的差異。圖中最醒目的差異是 HbA1c；此外其他變項也有多項達到或超過重要差異門檻。
aSMD 解讀為：<0.1 表示差異不明顯，0.1–0.2 表示 meaningful difference，≥0.2 表示 substantial difference。TEPLI-REAL 與 TN-10 之間有 9/13 項 baseline characteristics 的 aSMD 超過 0.2。差異涉及 HbA1c、family history/recruitment-related variables，以及多種 autoantibody variables，例如 anti-GAD65、anti-IA-2、anti-ZnT8、ICA 等。
這表示兩組並不是同一類病人。TN-10 是高度規範的前瞻性 randomized prevention trial；TEPLI-REAL 則是臨床上已接受治療者的回溯性資料，且篩檢方式、診斷時點、追蹤方式都更異質。因此，若直接比較「進展到 stage 3 的時間」可能會導致錯誤解讀。
Kaplan–Meier 分析：依診斷路徑呈現 stage 3 進展
儘管不能直接與 TN-10 比較，研究仍依照事先設定的三種 stage 2 辨識路徑進行 Kaplan–Meier 分析，觀察 remain in stage 2 T1D、亦即尚未確認進展到 stage 3 的機率。
三組分別為：
- IAbs identified before dysglycemia：中位 HbA1c 5.6%
- IAbs and dysglycemia identified at same time：中位 HbA1c 6.0%
- Dysglycemia identified before IAbs：中位 HbA1c 6.1%
這些曲線提供初步真實世界觀察，但解讀限制很大。首先，這是一個以兒童與青少年為主的 cohort。其次，中位追蹤時間只有 14.3 個月。再者，若仔細看風險人數，12 個月之後未被 censored 的個案數下降很快，而 stage 3 事件數是隨時間緩慢累積，因此後段曲線的不確定性相當高。
在此分析中，event 定義為確認 stage 3 T1D；events 為 cumulative。未確認 stage 3 的個案在資料擷取日期被 censored。另有兩類個案被排除於此 Kaplan–Meier 分析之外：在 teplizumab 起始前或起始時已依 ADA criteria 確認為 stage 3 的個案 n = 18，以及臨床診斷為 presymptomatic T1D 但在 teplizumab 起始時不符合 ADA–EASD stage 2 criteria 的個案 n = 7。由於樣本數有限，各診斷路徑間觀察到的差異可能只是 random variation，而不一定代表真實 group effect。
此外，TN-10 的 stage 2 判定方式與 TEPLI-REAL 不同。TN-10 中，stage 2 的辨識並不是靠 HbA1c 作為主要納入工具，而是以 OGTT 為核心。因此 TEPLI-REAL 中 HbA1c 較高或較低的臨床意義，不能直接套用到 TN-10。
研究限制
與 randomized prospective clinical trials 相比，回溯性真實世界 chart review 有其固有限制。
第一，這個研究並不代表所有已在 stage 2 接受 teplizumab 的人。臨床上接受 teplizumab 的人數已超過 1,000，但 TEPLI-REAL 只納入 110 位。這些資料主要來自較繁忙、可能較偏學術型、且較早採用 teplizumab 的中心，因此樣本可能偏向「早期使用者」與「具備篩檢系統的專科中心」。
研究限制中特別指出，participant characteristics 反映參與中心特性，並不完全代表 routine care；分析受限於 specialist pediatric sites with established T1D screening programs。
第二，各中心之間對 stage 2 的診斷可能存在差異。代謝標準可能來自 HbA1c、OGTT、random glucose 或 fasting glucose；誰會被提供治療、何時提供治療，以及個案與家庭如何決定是否接受治療，都可能受中心流程、保險、可近性與臨床判斷影響。
第三，teplizumab infusion 後沒有統一的 structured monitoring plan。後續追蹤完全依照治療中心與臨床醫師自行安排，因此資料收集的密度與內容可能高度不一致。
第四，回溯性資料本身可能不完整，臨床資料與實驗室資料不一定全部可取得。
第五，雖然 110 位已比 TN-10 原始 teplizumab 組 44 位更多，但在真實世界資料分析中仍屬樣本數有限。加上中位追蹤只有 14.3 個月，對於 stage 2 到 stage 3 的長期進展，仍不足以形成穩固結論。
結論與臨床意義
TEPLI-REAL 提供了早期真實世界使用 teplizumab 的重要資訊，尤其是關於：哪些 stage 2 T1D 個案接受治療、他們如何被篩檢與診斷、如何接受 infusion，以及治療後如何追蹤。
這項觀察性研究顯示 teplizumab 的 infusion completion rate 很高，並呈現 stage 2 T1D 在臨床實務中可透過不同診斷路徑被辨識：有人先被發現 IAbs，再追蹤到 dysglycemia；有人先因血糖異常被注意到，再確認自體抗體；也有人在同一次評估中同時完成兩者。
這個 cohort 主要由未滿 18 歲兒童與青少年組成。依 stage 2 定義，個案多具有多重胰島自體抗體，本研究中 median 為 3 種 IAbs，且幾乎所有人都有 GAD65 positivity。先被發現自體抗體、之後才出現 dysglycemia 的個案，通常有較低 HbA1c，暗示較早被篩檢系統捕捉到。
最明確的治療流程結果是：94% 完成完整 14 天 teplizumab course。然而，因為本研究為 retrospective chart review，且與 TN-10 在 baseline characteristics、招募方式、stage 2 判定方式與追蹤時間上差異很大，因此目前很難將 TEPLI-REAL 的 stage 3 progression 直接與 TN-10 做比較。
更理想的下一步，是進行 prospective study，並在 teplizumab infusion 後提供清楚、一致的 monitoring guidance，以更可靠地評估真實世界中治療後的疾病演進。
更多 TEPLI-REAL cohort 細節於 ADA 2026 相關 poster 呈現，分類為「12-A Clinical Therapeutics-Diabetes Prevention」，時間為 2026 年 6 月 6 日 12:30–13:30。
討論與問答
問題 1：符合資格但未接受治療的人有多少？
一位來自 St. Louis 的提問者詢問：有多少人經篩檢後符合 teplizumab eligibility，但最後沒有接受治療？原因可能包括在治療前已進展到 stage 3、保險問題、後勤安排或其他障礙。
回答是：目前沒有這項資料，因為 TEPLI-REAL 的資料收集方式只針對已接受至少 1 天 teplizumab 的個案做 chart abstraction。這是一個非常重要的問題，未來若進行前瞻性研究，應該要系統性收集「符合資格但未治療」的人數與原因，才能完整了解 real-world access 與 treatment uptake。
問題 2：若納入所有臨床使用者，成人比例是否會更高？診斷路徑是否會改變？
University of Florida 的 Laura Jacobson/Jacobsen 提出兩個問題。第一，如果觀察所有臨床上接受 teplizumab 的個案，而不只限於這些中心，是否可能看到更多成人？若成人比例增加，是否會改變三種診斷路徑的分布，例如更多人是由 HbA1c 或血糖異常先被發現，而不是自體抗體先被篩出？
回答是：這是很好的問題，但目前資料無法回答。TEPLI-REAL 主要來自早期採用 teplizumab 且具有篩檢能力的中心，因此成人在全體真實世界使用者中的比例，以及成人是否會有不同診斷路徑，仍需進一步資料。
第二個問題是治療施打場域：這些多為兒童與青少年的個案，是住院 infusion、門診 infusion，或 home health infusion？
回答是：所有治療都是 outpatient，而不是 inpatient。實際模式是混合的：有些個案完全在治療中心接受 infusion；有些是在治療中心開始療程後，後續轉由 home health 完成；完全由 home health 施打的比例較少。部分細節會在相關 poster 中呈現。
問題 3：TEPLI-REAL 與 TN-10 的 HbA1c 差異如何解讀？
一位來自 Denver 的提問者指出，TEPLI-REAL 與 TN-10 的 HbA1c baseline difference 看起來很大，並詢問 TN-10 在 infusion 起始時的 median HbA1c 到底是多少，能否幫助理解這個差異。
回答中強調：TN-10 並不是用 HbA1c 來辨識 stage 2，而是以 OGTT 進行 stage 2 判定。因此，TN-10 可能在疾病進程中更早捕捉到個案。當場無法直接提供 TN-10 infusion 起始時的 median HbA1c 數字，但重點是兩項研究的 stage 2 identification method 不同，因此 HbA1c 差異不能被簡化解讀為治療效果或疾病進展速度的直接差異。
Take-home Summary
- TEPLI-REAL 是早期描述真實世界中 stage 2 T1D 個案接受 teplizumab 的回溯性 chart review。
- 研究納入 110 位個案，主要來自美國，且以兒童與青少年為主；中位年齡 13 歲，約 74% 未滿 18 歲。
- 個案多具 T1D 家族背景與自體免疫共病；HLA 或 genetic risk 評估在真實世界中並不常見。
- 胰島自體抗體負荷高：median 3 種 IAbs，幾乎所有人有 GAD65 positivity。
- Stage 2 診斷路徑分為三種：IAbs 先於 dysglycemia、dysglycemia 先於 IAbs、或兩者同時發現；IAbs 先被發現者 HbA1c 較低。
- 94% 完成完整 14 天 teplizumab 療程，顯示真實世界可行性佳。
- TEPLI-REAL 與 TN-10 在 baseline characteristics、篩檢方式與追蹤設計上差異很大，尤其 HbA1c 差異明顯，因此不宜直接比較 stage 3 progression。
- 未來需要前瞻性研究與標準化 post-infusion monitoring，以更精確評估 teplizumab 在 routine clinical practice 中的長期代謝結局。