篩檢第一型糖尿病的美國計畫：從研究邁向標準照護 (SCREENING PROGRAMS FOR TYPE 1 DIABETES IN THE US - FROM RESEARCH TO STANDARD OF CARE)
引言人 (Chantal)： 第一位演講者是來自佛羅里達大學蓋恩斯維爾分校 (University of Florida in Gainesville) 的 Michael J. Haller 教授。他是佛羅里達大學小兒內分泌科主任，同時也是受美國國家衛生研究院 (NIH) 資助的美國第一型糖尿病早期與臨床試驗執行計畫——TrialNet 計畫的候任主席。他是將低劑量抗胸腺細胞球蛋白 (low-dose ATG) 應用於第一型糖尿病治療的先驅。Haller 教授今天將與我們探討美國第一型糖尿病的篩檢計畫：從研究邁向標準照護。
Haller 教授演講開始： 謝謝 Chantal。大家午安。我們今天要來瀏覽一下目前在美國正在進行的一些計畫，包括研究領域的計畫，以及那些正逐漸轉向臨床應用領域的計畫，因為將篩檢推廣至臨床正是整個領域必須前進的方向。這是我個人的利益衝突聲明 (disclosures)。
為什麼我們需要篩檢？ (Why Should We Screen?)
首先要問的第一個問題是：我們為什麼應該要篩檢？為什麼現在這件事變得如此重要？
非常明確的是，透過篩檢，我們能提供給病患和家屬最有力且具體的益處，就是降低在診斷為第三階段 (Stage 3) 疾病時併發糖尿病酮酸中毒 (DKA) 的發生率。數據非常清楚地顯示，在美國，診斷時併發 DKA 的比例大約在 35% 到高達 60% 之間（取決於你所研究的族群）；然而，在篩檢與後續追蹤的研究中（這裡的關鍵真正是在於**「監測 (monitoring)」），我們持續且可重複地看到這些併發率下降到不到 5%**。這是一個非常具體的益處，是我們能夠提供給每一位病患和家屬的，甚至這還沒牽涉到我們稍後會討論的疾病修飾療法 (disease-modifying therapies)。
當然，疾病修飾療法正是這個領域正在發展的方向。為了能夠提供這些療法，我們必須先找出病患，這就需要仰賴篩檢。即使我們沒有達到上述那些療法介入的目標，篩檢也能讓家屬做好準備，讓他們面臨一個所謂「有準備的診斷 (prepared diagnosis)」。他們可以預先規劃胰島素的起始治療，有時候甚至可以在需要使用胰島素之前，就先讓他們熟悉並開始使用連續血糖監測儀 (CGM)。雖然篩檢有優點也有缺點（我知道今天有幾位講者會探討這些缺點），但我認為篩檢所帶來的心理社會準備 (psychosocial readiness) 效益，遠大於那些負面影響；不過那些真實存在的負面影響，我們同樣也需要討論。
重要的是，對於像我這樣想要進行臨床試驗的人來說，我們必須進行篩檢，否則我們將沒有足夠的人數納入臨床試驗，去開發下一個疾病修飾療法。這真的是目前的限速步驟 (rate-limiting step)。就像我和 Chantal 稍早討論的，如果今天在座的每一位目前還沒有進行篩檢的醫師都能開始篩檢病患，我們就能找出所有處於早期疾病階段的人，將他們納入臨床試驗，從而更快地得到答案。
疾病分期與風險框架 (Staging and Risk Framework)
這個分期與風險框架希望在座的所有人都已經很熟悉了：
所有這些篩檢計畫能夠為我們標準化的部分包括：
美國篩檢現況：三種執行原型 (Screening Archetypes)
目前你可以考慮的篩檢計畫有幾個廣泛的分類原型：
這三種模式的共同點在於，它們都必須提供一條清晰的路徑：從確診測試 →\rightarrow→ 分期監測 →\rightarrow→ 決定「下一步該怎麼做 (what to do next)」。
TrialNet 計畫：「預防之路」篩檢與試驗 (TrialNet Workflow)
首先來談談 TrialNet。正如我們所討論的，我們為第一型糖尿病患者的親屬提供標準化的胰島自體抗體篩檢，並且我們也提供監測。這樣人們就可以在他們最初的監測訪視中被判定為第一階段、第二階段，有時甚至會直接確診為第三階段。
我們提供集中的衛教資源，並為那些想要參與臨床試驗的人提供研究基礎設施。**這大幅減輕了地方診所的負擔。**請記住，Teplizumab 之所以能夠上市，完全歸功於 TrialNet 的努力；透過 TN-10 試驗，我們證明了該藥物平均能夠將病患從第二階段進展到第三階段的時間延遲兩到三年。因此，我們需要這些網絡，坦白說，我們需要更多這樣的網絡，也需要更多站點參與這些網絡，這樣我們才能讓其他藥物更快地通過研發流程。TrialNet 實際上是免疫療法試驗的「招募骨幹」，對臨床醫師來說，它可以作為你篩檢與獲取試驗機會的「轉介目的地」。
TrialNet 具體的運作方式是：
隨著我們找出越來越多的這類病患，一個關鍵的重點是：必須與他們的基層醫療醫師 (primary care docs) 進行協調，確保我們讓這些醫師了解情況並參與其中。**（因為多數的篩檢其實是發生在內分泌科診所之外的。）**當基層醫師不知道正在進行這些計畫，或者直到病患已經進展到第三階段才發現時，這會讓他們感覺很糟。我們真的希望確保我們與他們合作，讓這項工作從研究轉向臨床照護時，他們是整個過程的一部分。T1D 研究社群在這裡能提供的附加價值包含：解釋抗體陽性的意義（分辨偽陽性、短暫單一抗體與「持續多重」的高風險）、基於分期的代謝監測與第三階段診斷的準備計畫，以及療法/試驗的資格評估與醫病共享決策。
ASK 研究計畫 (Autoimmunity Screening for Kids)
另一個與 TrialNet 相似但有一些獨特差異的計畫是 ASK 研究。該計畫由科羅拉多大學丹佛分校的芭芭拉·戴維斯糖尿病中心 (Barbara Davis Center) 主導，並獲得了 Breakthrough T1D 與 Helmsley 慈善信託基金會的支持。
這是一項同時提供第一型糖尿病與乳糜瀉 (celiac disease) 篩檢的研究，主打「一個簡單的測試就能檢測 T1D 與乳糜瀉」。目前他們已經篩檢了超過 45,000 人。
ASK 的目標是找出早期第一型糖尿病和乳糜瀉的發生頻率，並預防 DKA（這與我們在 TrialNet 中試圖達成的目標相似），同時找出可能受益於臨床試驗的人，減少未確診乳糜瀉的併發症。他們的終極目標是努力推動所有年齡層、所有背景患者的普遍篩檢 (universal screening)。
使 ASK 與 TrialNet 不同的主要特點在於其資格條件非常寬鬆：幾乎任何人都可以參加。**只要是 1 到 99 歲，居住在美國，且尚未被診斷為糖尿病的人皆可。這意味著所有美國兒童（1-17歲）和成人都可免費參加，**且他們不要求有糖尿病的家族病史背景。
在 ASK 的篩檢流程 (Protocol) 中：
這是一個從家族導向篩檢過渡到一般人群篩檢（儘管仍處於研究層次）的絕佳範例，為未來在標準臨床照護中執行這項工作奠定了基礎。
CASCADE 研究：新生兒篩檢途徑
目前存在的另一個臨床試驗篩檢機會是 CASCADE 研究。這採取了一種截然不同的策略：它是一個正在華盛頓州執行的、基於新生兒篩檢 (newborn-screening-enabled) 的路徑。該計畫巧妙地利用了乾血片技術以及既有的公共衛生基礎設施。
在這個計畫中，患者在出生時就會接受基因風險分數 (GRS) 的基因篩檢，這與我們在 TEDDY 研究中找出高風險族群的方式類似。這些患者使用乾血片**（研究環境下基因分型的成本不到 20 美元）**進行 GRS 檢測；然後在適當的年齡，提供自體抗體篩檢。這個設計是為了優化真正會後續跟進並完成檢測的人數，利用兒童進行標準兒科門診（此時他們本來就需要抽血）的機會進行篩檢。
這裡的目標是試圖為公共衛生系統的實施奠定基礎，並透過「濃縮 (enriching)」將提供抗體篩檢的人群池，來**將預測的成本保持在「非常低」的水準，**藉此探討降低成本的概念。與 ASK 類似，這項研究也探索將第一型糖尿病和乳糜瀉的篩檢結合在同一個框架中。我們希望將整個過程的成本降到合理的範圍，Mital 博士稍後會詳細討論這點。
但是，正如我們過去討論過的，這種「首先依賴基因篩檢，然後再進行抗體篩檢」的研究，面臨著一個被稱為**「漏斗 (the funnel)」**的難題：基礎發生率極低（約 1/300）加上多個篩檢年齡，帶來了成本與物流上的挑戰。
如果你要在全體新生兒（100% 的人口）中進行篩檢，只為了找出約 15% 的高遺傳風險 (GRS2) 人群，你就有義務嘗試為所有這些人提供抗體篩檢。但你可以看到，後續的參與度 (uptake) 可能會大幅降低**（目前數據顯示，無論是居家採檢盒或診所內篩檢，抗體篩檢的參與率大約只有 47%）**。**最終在這些受測的高 GRS 人群中，大約只有 2.2% 會呈現持續性多重自體抗體陽性。**因此，要讓人們回來按照設計進行篩檢是一個巨大的挑戰。實施上的洞見是：一般人口篩檢需要「成本閘門 (cost gates)」(例如基因預篩)，並且在每一個步驟都高度依賴病患的參與率。這也是一般人群實施篩檢面臨挑戰的另一個原因。Schatz 博士將會與我們探討其中一些問題，特別是在與一般人群中對第一型糖尿病不太了解的族群溝通時，要讓他們在正確的時間回來進行適當的測試是非常困難的。
PLEDGE 研究：跨醫療系統的整合式篩檢
另一個美國的例子目前正在 Sanford 醫療系統進行（是 Sanford，不是有 T 的 Stanford，總部設在南達科他州），這就是 PLEDGE 計畫。
這也是一個跨越整個醫療系統的「整合式篩檢計畫」。同樣地，他們也提供 GRS 的基因篩檢以及抗體篩檢，**時間軸設定為：出生/進入系統時進行 GRS2，大約 2 歲時進行 T1D 自體抗體檢測，大約 5 歲時進行 T1D 與乳糜瀉檢測，9-16 歲時再次進行 GRS 與抗體檢測。**這與我剛才描述的 CASCADE 非常相似。
但我認為這裡的創新之處在於，它是直接內建於他們的電子病歷系統 (EMR，如 Epic) 中。患者可以透過病患入口網站 (MyChart) 註冊，並在常規診所檢驗室抽血，這項研究對家庭不收取費用，設計目標就是「最小化負擔」。
這個系統讓醫師可以輕鬆地開立醫囑、邀請病患、取得同意、完成檢測並進行適當的後續追蹤。熟悉 Epic 系統的人會知道，系統中會有最佳實踐警示 (BPAs) 或病歷建議 (chart advisories) 彈出，這個系統採用「病患病歷建議 (Patient Chart Advisory)」來提醒醫療提供者，而不會使用強制停止 (hard-stop) 的 BPA，告訴醫師這些是他們應該提供篩檢的患者。
這種平台正是我們在努力將篩檢推廣至一般大眾時所需要的，讓它自然而然地成為我們標準臨床工作流程的一部分，而不是我們必須把它當作輔助或研究問題來考量的事情。目前 PLEDGE 計畫在 Sanford 站點已招募了 15,479 名患者，其目標正是為一般人群篩檢整合入常規照護的可行性與成本效益產生證據 (ClinicalTrials.gov: NCT04477928)。
成本效益分析 (預告 Mital 博士的研究)
作為 Mital 博士演講的預告，接下來的問題將會是：在這個領域中，什麼才具備成本效益？我們真的負擔得起為「每一個人」進行第一型糖尿病篩檢嗎？如果我們打算這樣做，我們應該先用 GRS 進行預先篩檢，然後只針對那些基因風險最高的人進行抗體篩檢？或者，在未來的特定年齡直接進行抗體篩檢實際上更有效益？
根據 Shweta Mital 等人即將發表於《Diabetes Care》(2026) 的混合決策樹-馬可夫模型 (Hybrid decision tree-Markov model, 從出生至 15 歲的加拿大醫療系統視角) 研究指出： 與在 2 歲及 6 歲進行基於家族史的篩檢相比，在 4 歲進行一般大眾篩檢，每發現一個病例的成本高出 11,383 美元。而若要在 2 歲和 6 歲皆進行一般大眾篩檢，相較於僅在 4 歲篩檢，每發現一例的成本將再增加 25,923 美元。此外，僅針對高遺傳風險嬰兒進行的目標篩檢，不僅涉及更高的成本，發現的病例數也少於一般大眾篩檢。我會讓她稍後詳細解說這些數據。
Breakthrough T1D 早期檢測先導診所與醫療人員教育
最後，我們來談談 Breakthrough T1D（前身為 JDRF，我們推動第一型糖尿病研究與臨床照護的大型慈善機構之一）。他們已經開始試點，在真實世界的臨床環境中使用臨床模式進行篩檢。
這項努力旨在證明在真實環境中進行篩檢計畫的可行性、接受度、療效以及永續性。因此，他們致力於開發臨床工作流程，基本上就是準備一本手冊，提供給其他有能力且願意開始大規模篩檢病患的診所。
他們積極提升醫療專業人員及其員工的專業能力與準備度，並努力增加所有族群獲得篩檢的機會。更重要的是，他們特別關注未受充分代表 (underrepresented) 以及社會經濟地位較低 (low SES) 的族群。在美國，這群人在我們幾乎所有的研究型篩檢機會中，代表性都嚴重不足。計畫數據顯示，從 2022 財年到 2026 財年，總篩檢人數呈現穩定上升的趨勢，目前已在 29 個擁有多個分支機構的先導診所合作夥伴中，篩檢了 4,594 人，並為科學文獻做出了貢獻。
要特別向 Breakthrough T1D 致敬，因為他們明確表示這對他們非常重要，並證明這是可行的。Breakthrough T1D 深入非常偏遠的鄉村地區和低社經地位地區的診所，只要你為他們提供足夠的人力配置和教育資源，你看，他們實際上確實能夠成功進行篩檢，並找出那些進展為第三階段疾病的高風險人群。所以正如大家所見，他們已經篩檢了相當大量的民眾，並且正定期在美國各地擴展他們的先導診所組合。
作為對他們的另一個小宣傳，他們提供隨選 (on-demand) 與虛擬的直播認證教育課程，主題圍繞在這個領域。這主要是為基層醫療醫師設計的（所以可能不一定是針對在座的各位，但希望是針對許多與大家合作的基層醫師），旨在讓他們快速了解為什麼第一型糖尿病的篩檢很重要，且即使在他們繁忙的臨床實踐流程中也是可行的。這些課程包含「篩檢路徑」與「早期 T1D 監測」等主題。
JDRF——喔，我又說錯名字了，我早就知道會發生這種事，是 Breakthrough T1D——已經挺身而出，試圖證明這件事是可以做到的，而且在許多地方都已經成功地進行中。
最後，這裡還有他們為我們提供的另一份資料：這是一份針對醫療人員 (HCP) 的監測指南 (Monitoring Guidance)。這是關於如何監測胰島素自體抗體陽性的兒童與青少年的共識指南。指南強調：檢測出一種或多種胰島自體抗體 (iAbs) 是目前最早的指標。監測在血清轉化後的前兩年最為關鍵。 針對單一抗體：應在 3 個月內重複檢測並評估 A1c/空腹血糖。若未滿 3 歲，前 3 年每 6 個月追蹤一次，後 3 年每年一次；3 到 18 歲則是每年一次，持續 3 年。 針對多重抗體：建議在 2 週內的不同兩天進行自我血糖監測 (SMBG)。若未滿 3 歲，每 3 個月追蹤 A1c/血糖；3 到 9 歲每 3 至 6 個月追蹤；9 歲以上每 6 到 12 個月追蹤。可考慮使用 10 到 14 天的連續血糖監測 (CGM)。 此外，指南也強烈建議提供心理支持以評估情緒、認知與行為功能，這不僅能降低焦慮和憂鬱，還能幫助個人應對 T1D 發展的不可預測性。
他們有許多這類的單頁說明資料，大家可以掃描投影片上的 QR Code 取得。你們不需要費力去讀投影片上的小字或拍照。
非常感謝大家的聆聽。