HDM1005：雙重 GLP-1/GIP 受體促效劑於非糖尿病肥胖成人的第 2 期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗

開場與研究定位

本場報告聚焦於一項 novel dual-incretin agonist 的第 2 期臨床試驗：HDM1005，用於無糖尿病的肥胖成人，評估其減重療效與安全性。主持人介紹此研究為一項針對 obesity population 的 Phase 2 trial，重點是新型 dual GLP-1/GIP receptor agonist 在體重控制中的效果。

報告者 Xiaoying Li 教授首先說明，這是一項評估 dual GLP-1 and GIP receptor agonist HDM1005 在無糖尿病肥胖參與者中之 efficacy and safety 的第 2 期研究。她聲明自己沒有需要揭露的利益衝突。研究題名為「Efficacy and Safety of Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist HDM1005 in Obese Participants Without Diabetes—A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial」。作者群來自中國多家醫院內分泌與代謝相關科別，以及 Huadong Medicine；Xiaoying Li 教授無潛在利益衝突，Junfang Xu 為 Huadong Medicine Co., Ltd. 員工。

HDM1005 的分子與臨床開發背景

HDM1005 是一個新型 GLP-1 receptor / GIP receptor dual agonist。報告中強調，此分子由 40 個胺基酸組成，具備雙重 incretin 受體促效活性。與 tirzepatide 相比，HDM1005 在 GLP-1 receptor agonist activity 上約有 3 倍效價；而在 GIP receptor activity 上則與 tirzepatide 大致相當。也就是說，它被設計成一個兼具高效 GLP-1R 活性與可比擬 tirzepatide 之 GIPR 活性的雙重促效劑。

更完整的背景資料顯示，HDM1005 具有線性藥物動力學（linear pharmacokinetics），其半衰期支持每週一次給藥（once-weekly dosing regimen）。第 1 期試驗中，在過重或肥胖參與者接受 4 週治療後，HDM1005 已呈現具前景的減重效果與良好耐受性。相關分子發現與優化研究引用 Nan Z 等人的 Journal of Medicinal Chemistry 論文，主題為透過 molecular dynamics evolution 發展高效且平衡的 GLP-1/GIP dual agonist。

這些第 1 期資料支持 HDM1005 以每週一次注射方式給藥。開發進度方面，報告者提到目前已有數項研究完成，也有研究正在進行；其中 Phase 3 試驗預計在今年年底完成，另有與 tirzepatide 相關的比較研究已經或正在進行。

HDM1005 在體重管理適應症的開發路徑包括：Phase 1a single ascending dose（SAD）於健康成人進行，N=64；Phase 1b part 1 multiple ascending dose（MAD）4 週，納入過重／肥胖成人 N=40；Phase 1b part 2 MAD 16 週，納入過重／肥胖成人 N=40；本次報告的 Phase 2 安慰劑對照 22 週研究，納入肥胖成人 N=243；後續包括 52 週 Phase 3 安慰劑對照研究，以及 52 週 Phase 2 與 tirzepatide 比較研究。

第 2 期試驗設計：多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照

這是一項 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 2 trial。研究共招募並隨機分派 243 名參與者，分成四個 HDM1005 劑量組與一個安慰劑組，治療時間為 22 週。報告者指出，各劑量組包括低劑量到高劑量的 HDM1005，並以每週一次方式給藥。

研究登錄編號為 NCT06886126。243 名參與者以 1:1:1:1:1 隨機分派至 HDM1005 0.5 mg、1.0 mg、2.0 mg、4.0 mg 或 placebo，每週一次皮下注射（once-weekly subcutaneous injection），治療 22 週，之後進入追蹤期至 Week 26 / end of study。

劑量設計上，高劑量組並非一開始即接受最高劑量，而是經過逐步 titration。這點在後續解讀 2 mg 與 4 mg 減重曲線時非常重要：報告者特別指出，因為整個 titration 過程長達約 16 週，4 mg 組實際接受最高劑量的時間只有約 6 週，因此 22 週時 2 mg 與 4 mg 的減重差距沒有明顯拉開，可能與治療時間仍相對較短有關。

劑量遞增流程包含從 0.5 mg 開始逐步升至目標劑量；4.0 mg 組經過 0.5 mg、1.0 mg、2.0 mg、3.0 mg 再升至 4.0 mg。所有組別均搭配 lifestyle intervention。

主要納入族群為無糖尿病的肥胖成人。主要納入條件包括年齡 18–65 歲、無糖尿病、BMI 28–40 kg/m²，且在進入研究前已接受至少 3 個月生活型態介入、體重變化小於 5%。

本試驗的主要目標是評估 HDM1005 相較安慰劑的減重療效；次要目標則包括心臟代謝參數與耐受性。Primary objective 為評估 HDM1005 在無糖尿病肥胖參與者中相較 placebo 的 weight-loss efficacy；secondary objectives 包括 cardiometabolic parameters 與 tolerability。

受試者處置與基線特徵

研究的招募與完成率相當高。報告者表示，治療整體耐受性良好，絕大多數受試者完成試驗。本研究共篩選 303 人，最終 243 名合格參與者來自中國 18 家醫院並接受隨機分派與指定治療。整體完成研究者為 241 人，完成率 99.2%。0.5 mg 組 50/50 完成、1.0 mg 組 48/48 完成、2.0 mg 組 48/48 完成；4.0 mg 組有 1 人因個人要求停止治療，完成率 97.9%；placebo 組有 1 人因個人要求停止治療，完成率 98.0%。

基線特徵方面，各組大致平衡。報告者描述：平均年齡約 33 歲，男性與女性大約各半；平均體重約 90 kg，平均 BMI 約 32 kg/m²。這是一個相對年輕、BMI 屬肥胖範圍、但未罹患糖尿病的族群。

全體受試者的基線特徵更精確如下：平均年齡 33.7±7.48 歲；男性 116 人，占 47.7%；平均體重 90.00±13.37 kg；平均 BMI 32.04±3.13 kg/m²；平均腰圍 103.95±9.54 cm；平均收縮壓／舒張壓為 120.5±10.78 / 81.3±7.44 mmHg；三酸甘油脂中位數 1.59 mmol/L（Q1, Q3: 1.06, 2.39）；LDL-C 中位數 3.01 mmol/L（2.54, 3.52）；non-HDL-C 中位數 3.71 mmol/L（3.11, 4.37）；HbA1c 平均 5.35±0.31%；血清尿酸中位數 372.80 μmol/L（313.00, 434.90）。

這些數據支持研究族群在進入試驗時尚未有糖尿病，但已有明顯肥胖與一定程度心臟代謝風險背景，因此適合評估雙重 incretin agonist 對體重及代謝風險因子的影響。

體重療效：22 週時 2 mg 與 4 mg 均達約 13% 減重

在 22 週治療後，HDM1005 顯示出明顯體重下降效果。報告者強調，2 mg 與 4 mg 組體重均下降約 13%，兩者之間沒有明顯差異。她解釋，這可能與整體治療時間較短、尤其是 4 mg 組需要經過 16 週 titration、實際在最高劑量暴露僅約 6 週有關。因此，22 週時觀察到的 4 mg 效果可能尚未完全反映長期最高劑量暴露後的減重潛力。

Week 22 時，各 HDM1005 劑量組相較基線的體重百分比下降為：0.5 mg 組 -7.38%、1.0 mg 組 -9.61%、2.0 mg 組 -13.21%、4.0 mg 組 -13.32%；placebo 組為 -2.45%。四個 HDM1005 劑量組相較 placebo 均達統計顯著差異，p<0.0001。主要分析標示為 Treatment Policy Strategy。

從劑量反應來看，0.5 mg 即有明顯減重，1.0 mg 進一步增加，2.0 mg 與 4.0 mg 則達到約 13% 的減重幅度。雖然 2 mg 與 4 mg 在 22 週時差異不大，但這不一定代表 4 mg 缺乏額外療效，而可能反映 titration 與觀察時間限制。

體重達標比例：多數高劑量受試者達成 ≥5% 與 ≥10% 減重

除了平均體重變化，研究也評估達成不同減重目標的受試者比例。報告者指出，超過 95% 的受試者可達到至少 5% 體重下降，且超過 70% 的受試者可達到至少 10% 體重下降；這主要反映高劑量組的表現。

Week 22 達成不同體重下降門檻的比例為：

治療組別	≥5% 體重下降	≥10% 體重下降	≥15% 體重下降
HDM1005 0.5 mg	62.0%	24.0%	8.0%
HDM1005 1.0 mg	81.3%	33.3%	16.7%
HDM1005 2.0 mg	93.8%	70.8%	33.3%
HDM1005 4.0 mg	97.9%	75.0%	52.1%
Placebo	22.4%	6.1%	2.0%

這些 responder data 顯示，HDM1005 的療效不只是平均值被少數人拉動，而是在高劑量組中有相當高比例的參與者達成臨床上有意義的體重下降。尤其 4 mg 組達成 ≥15% 減重者超過半數，提示若治療時間延長，可能可進一步觀察其高劑量潛力。

BMI 與腰圍：體重下降伴隨中心性肥胖改善

體重下降也反映在 BMI 與腰圍變化。報告者指出，BMI 明顯下降，腰圍也減少約 10 cm。這點重要，因為腰圍下降代表中心性脂肪與腹部肥胖改善，通常與代謝風險降低相關。

Week 22 時，腰圍自基線最多下降 -10.28 cm，而 placebo 組為 -3.01 cm；BMI 自基線最多下降 -4.23 kg/m²，而 placebo 組為 -0.82 kg/m²。

因此，HDM1005 在 22 週內不僅降低體重百分比，也在肥胖臨床評估常用指標 BMI 與 waist circumference 上呈現一致改善。

心臟代謝參數：血壓、血脂、HbA1c 與尿酸均有改善訊號

報告者接著將焦點轉向 cardiometabolic parameters。她指出，除了減重，HDM1005 也改善多項心臟代謝指標。例如收縮壓下降約 10 mmHg，三酸甘油脂、LDL-C、non-HDL-C、HbA1c 等也都有改善。

在 Week 22，所有 HDM1005 劑量均優於 placebo 的項目包括：舒張壓（DBP）、三酸甘油脂、HbA1c 與血清尿酸；HDM1005 2.0–4.0 mg 則在收縮壓（SBP）、LDL-C 與 non-HDL-C 下降方面優於 placebo。

幾個主要數值可進一步說明：

• 血壓

  • SBP 變化：0.5 mg -5.24 mmHg、1.0 mg -7.57 mmHg、2.0 mg -12.43 mmHg、4.0 mg -10.26 mmHg；placebo -2.25 mmHg。
  • DBP 變化：0.5 mg -5.30 mmHg、1.0 mg -4.06 mmHg、2.0 mg -5.70 mmHg、4.0 mg -3.94 mmHg；placebo +0.43 mmHg。

• 血脂

  • 三酸甘油脂中位數百分比變化：0.5 mg -3.96%、1.0 mg -14.00%、2.0 mg -25.00%、4.0 mg -26.60%；placebo +8.92%。
  • LDL-C 中位數百分比變化：0.5 mg -7.42%、1.0 mg -6.56%、2.0 mg -12.98%、4.0 mg -11.69%；placebo -3.18%。
  • non-HDL-C 中位數百分比變化：0.5 mg -5.73%、1.0 mg -7.99%、2.0 mg -11.92%、4.0 mg -11.93%；placebo -0.74%。

• 糖化血色素與尿酸

  • HbA1c 變化：0.5 mg -0.28%、1.0 mg -0.32%、2.0 mg -0.42%、4.0 mg -0.42%；placebo +0.01%。
  • 血清尿酸也呈現相對 placebo 有利的下降趨勢；表列中位數變化分別為 0.5 mg -2.42、1.0 mg -4.11、2.0 mg -7.33、4.0 mg -4.40，placebo +4.21。

這些結果顯示 HDM1005 的影響不只侷限在體重，而是伴隨多個 cardiometabolic risk factors 的改善。對無糖尿病肥胖族群而言，HbA1c 雖然基線已在非糖尿病範圍，但仍可觀察到小幅下降；血壓與血脂改善則可能與體重下降及 incretin-mediated metabolic effects 共同相關。

安全性與耐受性：主要為腸胃道副作用，未因副作用停藥

安全性方面，報告者指出，HDM1005 的副作用型態與其他 incretin-based therapies 類似，主要為腸胃道相關不良反應，例如 nausea。整體而言，腸胃道副作用是主要 adverse events 類型，但沒有受試者因副作用而退出或停藥。

整體 TEAE（treatment-emergent adverse events）發生率在 HDM1005 合併組為 87.6%，placebo 為 75.5%；各 HDM1005 劑量組分別為 0.5 mg 90.0%、1.0 mg 85.4%、2.0 mg 85.4%、4.0 mg 89.6%。多數 TEAE 與 TRAE（treatment-related adverse events）為 mild to moderate。HDM1005 合併組 severe TEAE 僅 1 例，佔 0.5%；未報告 serious TRAE。

沒有任何 TEAE 導致永久停用研究藥物，也沒有死亡事件。Serious TEAE 在 HDM1005 合併組為 1 例（0.5%），placebo 組為 3 例（6.1%）。

治療相關不良事件方面，4 mg 組較低劑量組有較高比例的 TRAE，這符合較高劑量 incretin therapy 常見的耐受性輪廓，但整體仍未造成永久停藥。

Any TRAE 發生率：0.5 mg 50.0%、1.0 mg 47.9%、2.0 mg 52.1%、4.0 mg 72.9%；HDM1005 合併組 55.7%，placebo 34.7%。常見 TRAE 包括 diarrhea、decreased appetite、nausea，以及 abdominal distension、constipation、vomiting、lipase increased 等。HDM1005 合併組中，diarrhea 約 19.1%、decreased appetite 約 17.5%、nausea 約 8.2%、abdominal distension 約 6.2%、constipation 約 5.7%、vomiting 約 5.7%、lipase increased 約 5.2%。

總體而言，安全性訊號與 GLP-1/GIP receptor agonist 類別效應一致，主要為腸胃道與食慾相關反應，且大多為輕至中度。最重要的是，在 22 週治療期間未出現因不良事件永久停用研究藥物的情況，支持其短期耐受性良好。

結論與後續研究

報告者總結，HDM1005 每週一次治療 22 週後，在無糖尿病肥胖參與者中展現出具前景的減重效果與代謝改善。2 mg 與 4 mg 組在 22 週時均達約 13% 體重下降，且多數高劑量組受試者達成具有臨床意義的 ≥5% 與 ≥10% 體重下降。BMI、腰圍、血壓、血脂與 HbA1c 等指標也同步改善。

安全性方面，HDM1005 在 22 週內呈現良好的 safety and tolerability profile，不良事件主要與 incretin 類藥物常見的腸胃道反應一致，且未導致永久停藥。

結論數據整理為：HDM1005 0.5–4.0 mg 在 Week 22 造成 7.38%–13.32% 體重下降，placebo 為 2.45%；HDM1005 2 mg 以上劑量中，70.8%–75.0% 受試者達成 ≥10% 體重下降，placebo 為 6.1%。

後續研究方面，報告者指出 52 週 Phase 3 trial 正在進行中，預計年底公布結果。正在進行的多中心 52 週 Phase 3 試驗將評估 HDM1005 2 mg 與 4 mg 相較 placebo，在過重或肥胖成人中的療效與安全性。

現場問答：是否應探索更高劑量？

現場提問聚焦在劑量探索。提問者指出，4 mg 組實際暴露於最高劑量的時間很短，而目前耐受性看起來良好；因此，是否應該在未來試驗中探索更高劑量，以確認是否可以進一步提高療效？換言之，目前是否已經充分探索與臨床決策相關的完整 dose range，以決定最佳劑量？

回答中說明，目前未來試驗仍以 4 mg 作為主要最高劑量；不過，也會有另一項較高劑量研究，使用 6 mg，並與 tirzepatide 進行比較。她也承認，提高劑量有可能達成更強的體重下降效果。

這段問答凸顯兩個重要解讀：第一，本次 22 週研究中 4 mg 的最大劑量暴露時間有限，因此 4 mg 的完整潛力仍需更長試驗確認；第二，HDM1005 的後續開發並未完全停止在 4 mg，仍有高劑量與 active comparator 方向的研究，以釐清其相對於既有 dual incretin therapy 的療效定位。

致謝

報告最後感謝研究參與者與各研究中心團隊。致謝對象包括參與者及其家屬、研究者與臨床試驗基地；本研究由 Huadong Medicine Co., Ltd, Hangzhou, China 贊助。

Take-home Summary

• HDM1005 是一個新型 dual GLP-1/GIP receptor agonist，GLP-1R 促效效價約為 tirzepatide 的 3 倍，GIPR 促效效價與 tirzepatide 相近。
• 本 Phase 2 試驗為 多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，納入 243 名無糖尿病肥胖成人，接受每週一次 HDM1005 0.5、1.0、2.0、4.0 mg 或 placebo，共 22 週。
• Week 22 時，HDM1005 各劑量組體重下降 7.38%–13.32%，placebo 為 2.45%；2 mg 與 4 mg 組分別達 -13.21% 與 -13.32%。
• 高劑量組 responder proportion 明顯：2 mg 與 4 mg 組達成 ≥10% 減重者分別為 70.8% 與 75.0%，placebo 為 6.1%；4 mg 組達成 ≥15% 減重者為 52.1%。
• BMI、腰圍與多項 cardiometabolic parameters 均改善；腰圍最多下降 -10.28 cm，BMI 最多下降 -4.23 kg/m²；SBP、DBP、triglycerides、LDL-C、non-HDL-C、HbA1c 與尿酸均呈現有利變化。
• 安全性與 GLP-1/GIP 類藥物預期一致，主要為腸胃道相關 TRAE，如 diarrhea、decreased appetite、nausea；多數為輕至中度，無 serious TRAE，且無因不良事件永久停藥。
• 4 mg 組因 titration 時間長、最高劑量暴露僅約 6 週，22 週時可能尚未完全展現最大療效；後續 52 週 Phase 3 與更高劑量／tirzepatide 比較研究將進一步決定其臨床定位。