真實世界數據與未來研究方向

這些不常見的事件（uncommon events）在大型臨床試驗中其實很難被觀察到。你可能做了一個包含兩三百名患者的臨床試驗，但這個規模要看出這些罕見事件的差異還是太小了。目前的證據相較於過去還是相對有限的，但我們現在正在深入探討這些事件，包括視網膜病變（retinopathy）、糖尿病酮酸中毒（DKA）、主要心血管不良事件（MACE）、主要不良腎臟事件（MAKE）以及主要不良肝臟事件（MALO）。大型電子健康紀錄（EHR）世代研究（例如 Cosmos）將有助於我們更好地理解這些狀況。所有這些分析目前都在進行中。顯然，我們需要更大型的隨機對照試驗（RCTs）來最終解答這些關於 GLP-1 受體促效劑在安全性與非血糖預後上的問題。

我們將在美國糖尿病學會（ADA）年會上發表相關成果，如果你會參加 ADA，請務必來聽聽。我們將有一場關於第1型糖尿病（T1D）合併超重或肥胖患者使用 GLP-1 受體促效劑與心血管預後的口頭報告，報告編號為 #2026-A-3760-Diabetes，時間在週一下午 1:30。

在此我要結束我的演講。我想感謝 Breakthrough T1D 對這項工作的支持，也要特別感謝 Hui Zhao 和 Piaopiao Li，他們在短時間內於家裡趕出了這份分析。我當時問他們：「你們能在會議前把這個做出來嗎？」所以要特別向他們致敬。若有問題也可以透過 fpasque@emory.edu 與我聯繫。

最後，我想給大家看看我工作的地方。你們看到中間那間醫院，那是 Grady Hospital。在它後面還有另一間醫院叫 Emory Midtown，那是我現在要搬去的地方。但這不是重點，重點是它右邊的那個建築，這是賓士體育場（Mercedes-Benz Stadium）。如果在六月你們剛好在亞特蘭大，你們就會看到這個傢伙，這將會非常精彩。我們非常興奮能在亞特蘭大主辦西班牙隊的比賽，並給予他們最誠摯的祝福，這位是 Lamine Yamal，他非常不可思議。非常感謝大家的時間。

專家問答時間 (Q&A)

為了讓大家有時間提問，我們要請各位講者上台，我會切換到另一個位置，這樣我們就可以來處理一些事情。首先，我必須讚美你們，因為你們的時間掌控得非常精準。我想你們大概是等不及想去吃西班牙小吃（tapas）和喝葡萄酒了吧，我不知道。同時也感謝留下來參與問答環節的各位。

第一個進來的問題是給 Viral 的。請問試驗中是否排除了先前曾發生過糖尿病酮酸中毒（DKA）的患者？對於 DKA 的風險是否有任何疑慮？

Viral 回答：如果我沒記錯的話，如果患者在過去一年內發生過兩次 DKA，這就會被列為排除條件。在整個為期六個月的試驗期間，無論是在安慰劑組還是索馬魯肽（semaglutide）組，都沒有報告任何 DKA 事件。

觀眾（來自英國的 Keaton Dettario）提問：我有一個問題想請教 Haidar 博士，另一個問題想請教 Francisco。Haidar 博士，在您的研究中，您提出了在不同酮體濃度和不同持續時間下的 DKA 潛在閾值。這究竟是指如果酮體濃度達到 3 mmol/L，每小時持續一分鐘，並連續三到四個小時？還是說它必須是一次性長時間維持在高酮體水平？因為從您的閾值設定中看不太清楚。

Haidar 博士回答：你的意思是指我們如何定義一個事件嗎？我們將其定義為連續 15 分鐘高於該閾值。所以我展示的高於 3 mmol/L 的事件數量，意味著他們的酮體濃度至少有 15 分鐘高於 3 mmol/L；而當數值降至閾值以下並維持另外 15 分鐘時，該事件才算結束。

觀眾追問：所以當您提到酮體的顯著閾值時，實際上是指在該濃度下停留的時間長度？

Haidar 博士回答：是的，是在該濃度下的時間百分比。所以 3% 意味著有 3% 的時間高於 3 mmol/L，這大約相當於每天 45 分鐘。

觀眾（Keaton Dettario）繼續提問：Francisco，我可以問您一個問題嗎？2024 年 11 月《Diabetologia》上有一篇 Matthew Anson 發表的論文，他們再次檢視了 TrialNet 的數據，大約有一千名使用 GLP-1（以及 SGLT2）的受試者。但在那篇關於 GLP-1 的論文中，他們發現在第五年時，體重實際上反彈回升了，而糖化血色素（HbA1c）只有微幅下降。我想知道您對他們的數據與您剛剛展示的數據有何看法？

Francisco 回答：我要把這個記下來。我們確實需要去研究這個問題，因為這當然可能是體重反彈所致。我知道這牽涉到患者負擔藥費的能力，以及他們能持續用藥多久。我們知道有很大一部分的患者會停藥，這可能是一個問題。在我們的分析中，我們只納入了持續持有處方籤的患者。所以我們需要進一步探討**藥物依從性（adherence）**的問題，我們之前也討論過這一點。這是一個非常好的觀點。

觀眾（來自伯恩大學的 Jose Garcia）提問：非常感謝大家的精彩數據和演講。我有一個問題想請教 Ahmad。您是否有機會觀察那些短暫酮症（transient ketosis）或接近酮酸中毒發生時的胰島素分佈曲線（insulin profiles）？您有看到在酮體生成的那些確切時間點，是否有胰島素輸送中斷（insulin interruptions）的情況嗎？

Ahmad 回答：我們沒有專門去看「中斷」本身，但我們觀察了每次事件發生前一個半小時到兩個半小時之間的基礎胰島素（basal insulin）輸送量。因為我們其中一個假設是，可能是演算法暫停了胰島素，然後導致了這些酮症事件。但我們發現，在這些事件發生前的胰島素輸送量，與一天中的其他時間相比並沒有差異。不過，我們並沒有將潛在的餐前大劑量（boluses）計算在內。也就是說，如果你打了一個很大的 bolus，然後系統在 bolus 之後暫停了基礎胰島素，這確實會造成影響。但我們在分析中並沒有真正把這一點考慮進去。

觀眾（Breakthrough T1D 的 John Rosen）提問：感謝所有精彩的演講。關於介入性試驗，無論是將恩格列淨（empagliflozin）還是索馬魯肽加入閉環系統（closed loop），這種附加療法的額外益處是發生在白天、夜間，還是兩者皆有？我正在思考的是，如果在閉環系統上同時使用 SGLT 和索馬魯肽，它們的益處是否會具有加乘效果（additive）？

Viral 回答：我們沒有特別去分析這一點，所以對於我的觀察或探索請持保留態度。但我認為改善是發生在白天和夜間的。我不確定白天和夜間的差異是否具有統計顯著性，但我認為整體而言是全天候（24/7）的改善。

Janet 補充：我想說的是，我們在論文的補充表格中有報告白天與夜間的數據。我記得兩者是有差異的，但我記不清具體細節了。所以我們會回去查閱並回覆你。

Ahmad 補充：或許我可以補充一下。我們在 SGLT2 抑制劑的研究中發現，其益處在白天和夜間似乎是相等的。而在我們進行的 GLP 研究中，我們看到大部分的益處出現在白天。這讓我們相信，如果你將這兩種藥物結合使用，實際上可能會獲得比單獨使用其中一種更多的益處。

觀眾（來自費城的糖尿病照護專家 Gary Scheiner）提問：這可能有點探究細節了，但當我們為開始使用 GLP-1 的患者調整胰島素時，您在試驗中提到餐前大劑量（bolus）需求大約減少了 30%。我想了解，這其中有多少比例與胰島素敏感性（insulin sensitivity）的改變有關，又有多少是因為攝取量的改變？我們是否需要調整碳水化合物比例（carb ratios），還是這主要只是因為患者吃得比較少？

Viral 回答：這是一個好問題。我們試圖將部分資訊整理到我們發表在《Diabetes Care》的論文中。我們知道的一件事是，初期平均每天的碳水化合物攝取量減少了約 40 克。我們分析發現，餐前胰島素（prandial insulin）的減少幅度，遠高於基於碳水化合物攝取量減少所預期的幅度。不過這裡有個限制要考量：患者實際吃進去的碳水化合物，與他們輸入到胰島素幫浦裡的碳水化合物數值可能會有所不同。我們分析的是輸入到幫浦裡的數據。儘管有這個限制，我們的發現是，胰島素的減少幅度可能遠大於單純因為食物攝取量減少所帶來的影響。

Gary 追問：您提到大約一半的胰島素減少與藥物本身的效應有關，但當人們體重減輕時，他們的胰島素敏感性也會改善。您會將其推廣到碳水化合物比例或校正係數（correction factor）的調整上嗎？

Janet 回答：這是一個很好的問題。我們目前正在研究一個用於預測胰島素敏感性的方程式。使用索馬魯肽確實能改善預估的胰島素敏感性。目前還有一個 RO1 研究計畫正在進行中，我們正在進行高胰島素正常血糖鉗夾試驗（hyperinsulinemic euglycemic clamps），以便更直接地觀察胰島素敏感性的變化。我想我們很快就會得到更明確的答案。

Viral 補充：針對你的問題我再補充一點，請記住這些都是自動胰島素輸送（AID）系統。在並非所有的 AID 系統中，改變校正係數都會對自動化產生有意義的改變。這就是為什麼很難去分析患者到底改變了多少校正係數，因為各種 AID 系統的運作方式都不同。所以我認為 Janet 試圖透過胰島素敏感性模型來分析，會比直接看幫浦數據得到更乾淨的資料。

主持人提問：另一個進來的問題是給 Francisco 的。在您進行的 COSMOS 分析中，是否有患者同時被編碼為第1型和第2型糖尿病？您是如何處理這些個案的？

Francisco 回答：這部分我們使用了 Hui Zhao 發表在《Diabetes Care》上的一套演算法，專門用來處理數據和確認 T1D 的診斷。這套演算法已經透過病歷回顧等方式進行了驗證。如果你對這類研究有興趣，可以發電子郵件給我，我的名字可以在網站上找到，我很樂意與你分享這篇論文和具體的判斷標準。

主持人提問：還有一個問題是關於第2型糖尿病患者使用 SGLT2 抑制劑時的酮體濃度。Ahmad，不知道您的世代研究中是否有這方面的數據？

Ahmad 回答：不，我們沒有。

主持人補充：雖然不是我的數據，但我想最近發表在《DTT》期刊上的研究（作者是 David Inabnet）探討了這個問題。從那份數據來看，這些患者的酮體濃度可以很容易地升到 1 mmol/L 並維持在那裡，而且不會引起任何症狀。所以我對這份數據的廣泛解讀是，第2型糖尿病患者酮體濃度的無症狀上升，在臨床上可能並不具有顯著意義。

主持人提問：Viral，還有一個問題是，腸胃道（GI）不良事件的發生率是否與劑量相關（dose dependent）？

Viral 回答：這是一個好問題，我很高興有人問到這個。答案是：不相關。大多數的腸胃道不良事件會在第一次注射時發生。我們報告的那起嚴重不良事件（SAE）實際上就是在該名患者第一次注射後發生的，但這名患者最終以 1 毫克（1 mg）的最終劑量完成了整個臨床試驗。所以，只要你能撐過最初的四到八週，之後應該就沒問題了。

主持人提問：我有一個問題想拋給在座的所有講者。考量到其在血糖控制上的益處，對於身體質量指數（BMI）小於 30，甚至是 BMI 正常的第1型糖尿病患者，我們有任何理由不讓他們使用 GLP-1 受體促效劑嗎？

講者回答：我們目前還不知道確切答案。但它在降低糖化血色素（A1c）方面的益處相對溫和，並不是非常巨大。而且當患者開始減輕體重時，你的劑量還能往上調多高，這也是個問題……