從 A1C 跨越至 CGM：糖尿病管理的典範轉移

講者提到與 Selvin 博士的共識：我們都不認為應該將糖化血色素（A1C）作為判斷種族差異的診斷指標。但我從過去進行的眾多研究（包含我們自己做的一項，以及 Kaiser 醫療系統所做的一項）中學到了重要的一課。讓我們來看看 Kaiser 的大型研究，這涵蓋了成千上萬名患者的數據。根據 Karter 等人 2023 年發表的研究（樣本數 1,788 人），A1C 與平均血糖關係的變異，有 65% 存在於同種族群體內，僅 9% 存在於不同種族之間；也就是說，同種族內的變異程度是不同種族間的 7 倍。此外，包含 Bergenstal 等人 2017 年的研究（樣本數 208 人）以及針對第一型糖尿病的 GOLD 與 SILVER 試驗（追蹤 2.5 年，596 組配對數據）也都指出，必須考量臨床上顯著的個體與種族內變異，才能實現個人化的糖尿病管理。因此，連續血糖監測（CGM）才能真實反映患者的現況，而 A1C 有時可能會產生嚴重的誤導。

總結來說，我們有充足的證據說明為什麼我們應該跨越這座橋樑，從 A1C 轉向 CGM。如果我們跨越過去並全面使用 CGM，這對我們有幫助嗎？情況會更好嗎？我認為數據已經給出了壓倒性的答案。是的，我們確實沒有針對 CGM 進行過像 DCCT（糖尿病控制與併發症試驗）那樣的指標性大型試驗，但我們有大量的隨機對照試驗證明：過去你使用 A1C，現在你被隨機分配使用或不使用 CGM，結果顯示使用 CGM 能讓目標範圍內時間（Time in Range, TIR）變得更好。而且就今天的討論而言，使用 CGM 也能讓 A1C 變得更好。單純用 A1C 來指導測量並不能帶來更好的 A1C，但利用 TIR 來指導治療，實際上能讓你獲得更好的 A1C。當你已經可以直接使用 TIR 時，我其實不確定你為什麼還會想去測量 A1C。此外，使用 CGM 還能減少低血糖的發生，這兩點都至關重要；當你轉換使用 CGM 後，住院率與急診就醫次數都會隨之下降。

根據 Karter 等人 2021 年發表於《JAMA》的研究（涵蓋 41,753 名使用胰島素的患者），啟動即時 CGM 後，第二型糖尿病患者的 A1C 下降了 0.56%，第一型下降了 0.34%；同時低血糖急診或住院率也分別下降了 4.0% 與 2.3%。正如 Beck 博士所總結的，無論是橫斷面還是縱向研究，所有數據都傳達了同一個訊息：CGM 至少和 A1C 一樣好。

讓我們看看歐洲的數據。在比利時，De Meulemeester 等人 2024 年發表的真實世界回顧性研究中，追蹤了 808 名第一型糖尿病患者長達 5 年。結果顯示，嚴格目標範圍內時間（Time in Tight Range, TITR）每增加 10%，任何微血管併發症的風險就下降 23.8%，腦血管疾病風險下降 34.9%；而 TIR 每增加 10%，微血管併發症下降 17.2%，腦血管疾病下降 25.1%。這證明了 TIR、低於目標範圍時間（TBR）與 TITR，與長達五年的微血管及大血管併發症高度相關。回顧前述 Kaiser 醫療系統四萬一千人的龐大數據，也證實了 CGM 使用者擁有更低的 A1C 與更少的低血糖。

我們進一步檢視 DCCT 的數據，（Beck 等人 2019 年的研究利用 DCCT 的 7 點血糖監測分佈）發現 TIR 與視網膜病變惡化的相關性，完全不亞於 A1C。雖然這不是一項前瞻性的長期研究，但我們利用了 DCCT 的數據，發現兩者具有極高的相關性。Kovacev 博士與 Shah 博士發表的研究指出，如果現在利用人工智慧（AI）與複雜的模型進行「虛擬 DCCT（Virtual DCCT）」，可以再次證明 TIR 指標與併發症的相關性，絕對和 A1C 一樣強烈；甚至在某些模型預測中，TIR 的表現比 A1C 更好。

那麼美國退伍軍人事務部（VA）發現了什麼？他們同樣發現了更好的血糖控制與更少的入院率。根據 Reaven 等人 2023 年發表的 VA 電子病歷數據，使用 CGM 能顯著降低第一型患者的低血糖入院率（風險比 HR 0.69）、第二型患者的高血糖入院率（HR 0.83），以及整體的住院率（第一型 HR 0.75，第二型 HR 0.89）。他們最近發表的數據更指出，使用 CGM 可以降低死亡率。針對 2,752 名成人的 5 年死亡率追蹤顯示，TIR 較高與較低的死亡風險顯著相關（風險比 HR 0.83）。在預測死亡率的圖表上，A1C 的表現並沒有那麼明確，但 CGM 指標卻清楚呈現了這點。這說明 CGM 不僅開始展現出與 A1C 同等的效果，在許多情況下，它甚至具備更好的鑑別力。

接著我們來看 Shah 博士針對患者進行的 7 年縱向研究。（Shah 等人發表於《Diabetologia》的研究探討了 HbA1c 與更新版血糖管理指標 uGMI 對第一型糖尿病患者發生視網膜病變的預測能力）。他使用了我們即將發表的更新版 GMI（uGMI）公式，結果顯示，在預測 7 年內的微血管併發症方面，uGMI 的表現絲毫不遜於 A1C。從數據來看，uGMI 預測視網膜病變風險的準確度甚至略高於 A1C（ROC AUC 值為 0.733 對比 0.704；互信息分數 MIS 為 0.148 對比 0.078）。

突破 20 年的空窗期與臨床智能的未來

讓我們再次回到 DCCT 的歷史脈絡。回顧 1983 年至 2026 年針對 1441 名第一型糖尿病參與者的追蹤數據，我們可以將其分為 DCCT、EDIC 以及 CGM/AID 三個階段。在 EDIC 階段，我們經歷了長達 20 年的空窗期，患者的平均 A1C 一直卡在 8% 左右降不下來。在這 20 年間，我們有了新型胰島素和各種新療法，但控制曲線始終停滯不前。

是什麼讓我們走出了這個泥淖？是直到 CGM 報告標準化（2013 年推出動態血糖圖譜 AGP） 之後，我們終於有了大家都能看懂的報告。經過一兩年的推廣，這條控制曲線終於開始往下彎曲。隨後，當我們將 CGM 結合自動胰島素輸注系統（AID），曲線下降得更明顯了。過去 20 年由 A1C 主導的時代，這條曲線從未彎曲過；而現在，我們看到了改變。因為我們意識到，低血糖是達到理想 A1C 的最大障礙，而 CGM 能有效解決這個問題。

現在我們擁有了一套全新的標準，也就是每天臨床照護都在使用的 TIR 與 TBR。我們設定了明確的目標：TIR 應大於 70%，而 TBR 應小於 4%（極低血糖應小於 1%）。我們可以將這些指標直接納入臨床指引中。現在，臨床醫師只需輸入這兩個數字，就能對應出一套良好的治療演算法。例如，我們已經制定了針對第二型糖尿病患者的「基礎胰島素 CGM 導向管理表」：如果患者的 TIR >70% 但 TBR ≥3%，指引會明確建議處理低血糖問題，包含停用磺醯尿素類藥物（Sulfonylurea），並根據 TBR 的嚴重程度將基礎胰島素劑量調降 10% 到 20%。我們將這種模式稱為「臨床智能（Clinical Intelligence）」，而且我確信，不久的將來，人工智慧（AI）會做得比這更好。

我堅信，良好的血糖控制至關重要。然而，以 A1C 作為指導原則的舊有模式，並沒有把我們帶到理想的目的地。過去 30 年來，A1C 一直是黃金標準，但我們整體的血糖控制成效卻幾乎沒有推進。面對目前血糖控制不佳、患者對有效療法依從性低，以及許多公認 A1C 不準確的情境，我們必須跨越這座橋樑，轉向以 CGM 進行測量與管理。典範是會轉移的（Paradigms Do Change）。

現在，我們擁有有效利用這些數據的方法。透過 CGM（以及搭配 AID 系統、生活型態的洞察與行動、提升 GLP-1 藥物的依從性），我們能夠切實引導血糖、代謝與生活品質的改善。我們可以實現個人化的照護，透過確切掌握每個人的真實血糖暴露量，而不是僅看平均值並祈禱患者符合平均狀態，這將使醫療變得更加公平。

在接下來的時間裡，我會請各位思考反方（Con）的論點，因為反方的論述同樣具有邏輯性、科學性與良好的臨床證據。但我真正關心的是，當我們離開 ATTD 會議後，我們能共同努力，擴大患者取得準確且負擔得起的 CGM 設備的管道，並建立支持其使用的醫療團隊照護模式。在 CGM 尚未普及到所有地方之前，我並不反對在沒有 CGM 的情況下繼續使用 A1C，直到我們能讓 CGM 得到更廣泛的分配。非常感謝各位的聆聽。

反方辯論：為何 A1C 仍是不可或缺的標準

非常感謝。Rick 提出了非常精彩的觀點，我也同意其中的許多陳述。但我依然認為，我們目前沒有足夠的證據支持將糖化血色素（A1C）完全替換，讓 CGM 成為評估血糖控制的單一標準指標。

我同意血糖控制非常重要。但是，目前群體層面血糖控制不佳的現況，並不是 A1C 這個指標的錯。考量到 CGM 在美國一般大眾乃至全球的普及率依然非常有限，我不認為單純把 A1C 替換成另一種指標（如 CGM 指標）就能解決血糖控制不佳的問題。我們需要回歸基本面來解決這個困境。

我不會爭辯說 A1C 是完美的，它確實不完美，Rick 剛剛也列舉了許多我們對 A1C 的疑慮。然而，CGM 同樣有許多其自身的限制，而我的同事剛才完全沒有提到這一點。沒有任何一項技術或實驗室檢驗是完美的。只有了解我們技術與檢驗方法的局限性，我們才能把它們做得更好。

我們當然可以舉出許多 A1C 數據與臨床不一致的軼事證據，但同樣地，CGM 感測器給出不合常理數據的案例也比比皆是。任何檢驗結果都必須放在個別患者的具體情境中來解讀。CGM 是一項令人驚嘆、具備革命性的技術，但我認為它不應該取代一項已經建立完善的實驗室檢驗標準。

請回顧過去幾十年來獲得批准的每一項主要降糖療法——無論是胰島素類似物、GLP-1 受體促效劑、SGLT2 抑制劑，還是 DPP4 抑制劑——它們全都是以「降低 A1C」作為證明其療效的主要臨床試驗終點。A1C 不僅僅是一個臨床指標，它更是糖尿病藥物研發與法規審查的骨幹。

我必須再次強調 A1C 一個極為重要的功能：它使全球糖尿病監測成為可能。如同 Bergenstal 博士展示的數據，A1C 被廣泛應用於國家級的糖尿病監測，它告訴我們整體的公衛成效如何。A1C 被用於所有的流行病學研究、醫療品質衡量，並被用來推動公共衛生政策。我實在無法相信，我們能夠依賴一個大多數患者目前還無法取得的設備，來進行全球性的糖尿病監測。誠如大家所知，A1C 測量的是紅血球中血紅素的非酵素性糖化過程，這是一項極具價值的基礎生理指標。