甲狀腺癌的基因變異：生物學與臨床啟示
AOCE2026

甲狀腺癌的基因變異：生物學與臨床啟示

2026-03-22

甲狀腺癌的基因變異：生物學與臨床啟示

序言與核心概念：源頭細胞決定基因特性

Dr. Marianne Kavanias 強調，要理解甲狀腺癌的基因體學（Genomics），首先必須了解其細胞來源。不同的源頭細胞衍生出截然不同的甲狀腺癌類型，並具有獨特的突變特徵（Molecular Signatures）。

甲狀腺癌的細胞起源分類

  1. 上皮濾泡細胞（Epithelial Follicular Cells）：

    • 負責產生甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin）。
    • 衍生出分化型甲狀腺癌（DTC），包括：
      • 乳頭狀甲狀腺癌（PTC）： 佔絕大多數（約 89%）。
      • 濾泡狀甲狀腺癌（FTC）： 約佔 5%。
      • Hürthle 細胞甲狀腺癌（HTC）： 現稱為嗜酸細胞甲狀腺癌（Oncocytic Thyroid Cancer, OTC），約佔 2%。
    • 隨著突變累積，可進一步惡化為：
      • 低分化甲狀腺癌（PDTC）。
      • 未分化甲狀腺癌（ATC）： 約佔 1%，通常由分化型甲狀腺癌進化而來，兩者具有相同的驅動突變（Driver Mutation）。

  2. C 細胞（C-cells）：

    • 屬於神經內分泌細胞，會產生降鈣素（Calcitonin）和 CEA。
    • 衍生出髓樣甲狀腺癌（MTC）：約佔 2%。雖然罕見，但也有低分化的 MTC，這類腫瘤不產生降鈣素，行為極具侵襲性。

核心共通點： 儘管分類不同，這些腫瘤大多透過不同機制（突變或融合）激活 MAP kinase 信號傳導路徑。

各病理類型甲狀腺癌的突變譜（Mutation Spectrum）

演講者提供了常見的突變分類：BRAF 突變、RAS 突變，以及 RET 突變或融合。簡報數據顯示，甲狀腺癌含有豐富的可藥物靶點（Druggable Targets）。

一、 乳頭狀甲狀腺癌 (PTC)

簡報數據 (TCGA 完整基因組特徵分析) 顯示 PTC 的突變特徵如下：

  • BRAF V600E 突變： 最常見，佔約 60%。這類腫瘤通常起源於典型的 PTC。
  • RAS 突變： 約佔 13%（主要是 NRAS），通常見於濾泡亞型 PTC。
  • 基因融合（Fusions）： 少數 PTC 具有融合基因，包括：
    • RET 融合： 約 6.3%。
    • BRAF 融合： 約 2.3%。
    • NTRK 融合： 約 2%。
    • ALK 融合： <1%。

二、 濾泡狀甲狀腺癌 (FTC)

  • RAS 突變是 FTC 的主要驅動因素。
  • 簡報數據詳列具體RAS突變頻率（總計約 33%）：
    • NRAS (codon 61): 19%
    • HRAS (codon 61/13): 8%
    • KRAS (codon 61): 6%
  • 其他相關變異包括 PAX8-PPARG 融合、TERT、TP53 等。
  • 目前 RAS 突變尚無直接針對的標靶藥物，但未來有望研發出相關藥物。

三、 嗜酸細胞甲狀腺癌 (OTC, 舊稱 Hürthle Cell)

演講者形容此類腫瘤為「不同的野獸」。

  • 臨床特性：不具放射碘親和力（Radioiodine-refractory），通常表現為 FDG-avid，且極具侵襲性。
  • 基因特徵：幾乎很少看到點突變，目前的突變大多非針對性靶點。
  • 簡報補充詳細機制： 此類癌症涉及大量的線粒體 DNA 突變、拷貝數變異增加，以及導致近單倍體（near-haploid）狀態的大範圍染色體缺失。涉及 pathyway 包含 PI3K/AKT/mTOR 和 RAS/RAF/MEK/ERK。

四、 髓樣甲狀腺癌 (MTC)

MTC 具有高度遺傳相關性。

  • 家族性 MTC (100%)： 皆由生殖細胞（Germline）RET 突變引起。
  • 散發性 MTC (Sporadic, 佔 75%)：
    • 約 50% (簡報修正為高達 55%) 具有體細胞（Somatic）RET 突變（非遺傳）。
    • 約 40% 具有 RAS 突變（見於非 RET 突變的 sporadic MTC）。
    • 約 10% 原因不明。
  • 臨床建議： 所有新診斷為 MTC 的患者，即使沒有家族史，都必須進行生殖細胞 RET 突變檢測，因為可能存在自發性（de novo）突變。

二級突變（Secondary Hits）與腫瘤演進

演講者指出，腫瘤不會停留在最初的狀態。在初始驅動突變（如 BRAF V600E）之後發生的二級突變，會改變腫瘤的表型。

  • 單純腫瘤（Simple Tumors）： 僅有初始突變，維持增殖信號。
  • 侵襲性腫瘤： 當獲得新的突變時，腫瘤會變得更具侵襲性，並具有以下特性：
    • 獲得不死性： 如 TERT 啟動子（Promoter）突變（導致表觀遺傳重編程）。
    • 抵抗細胞死亡： 如 TP53 突變。
    • 其他惡化突變： 包括 EIF1AX、ATM、SWI/SNF 複合體突變、PTEN、PIK3CA、AKT 等。
  • 臨床觀察： 令人驚訝的是，這類複雜的腫瘤有時對系統性治療的反應比單純突變的腫瘤更好。

未分化甲狀腺癌 (ATC)

ATC 是惡化突變累積的典型例子。

  • 驅動突變：大多源於 PTC，故 BRAF V600E 突變最常見 (簡報詳列為 41.58%)，RAS 突變約佔 22.28%（簡報數據），NF1 突變約佔 10.32%。
  • 簡報詳細數據顯示，ATC 含有極高比例的二級突變： TP53 (58.91%)、TERT (37.40%)、PIK3CA/PTEN (各 12.87%)。

基因檢測的臨床重要性

基因體學的理解已快速轉化為臨床應用，徹底改變了治療路徑的選擇。

為什麼要進行基因檢測？

  1. 影響靶向治療選擇： 許多藥物批准是基於腫瘤的遺傳學特徵。
  2. 全病程監測： 簡報指出，基因檢測應貫穿癌症旅程，從早期診斷、分子分型/預後、檢測殘留疾病、監測治療反應，到監測克隆演化（Clonal Evolution）。
  3. 預後標記： 簡報強調分子特徵分析（Molecular Profiling）有助於預測藥物敏感性/耐藥性、不良事件，並能更好地篩選臨床試驗患者。

檢測方法選擇

  • 次世代定序 (NGS)： 首選方法。只要能取得腫瘤樣本，就應對腫瘤實際組織進行 NGS。
  • 液體活檢 (Liquid Biopsy)：
    • 利用血液檢查循環腫瘤 DNA (ctDNA)。
    • 在 ATC 中效果良好（因為腫瘤負荷大、進展快），演講者團隊已發表相關數據，並開始探討序列性液體活檢（Serial Liquid Biopsy）來監測治療。
    • 在分化型或髓樣甲狀腺癌中，由於 ctDNA 濃度通常不高，產出率（Yield）較低，不常作為首選。

系統性治療：兩大類批准藥物

美國目前批准的甲狀腺癌靶向治療主要分為兩大類：

  1. 抗血管生成治療（Antiangiogenic Therapies）： 多激酶抑制劑（Multi-kinase Inhibitors, MKIs）。
  2. 基因或融合導向治療（Gene or Fusion-derived Therapies）： 高特異性的靶向藥物。

一、 抗血管生成治療 (Antiangiogenic / VEGFR Inhibitors)

這類藥物主要抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR、RET 等多個靶點。雖然能顯著改善無進展生存期（PFS），但由於存在交叉反應（Crossover），目前難以探測到總生存期（OS）的優勢。

批准藥物與臨床數據 (簡報補充詳細數據)：

  • Sorafenib (多吉美)：
    • 適應症：RAI-R DTC。
    • 簡報數據 (DECISION 試驗)：mPFS 10.8 個月 (vs 安慰劑 5.3 個月)；PFS 獲益 5 個月。ORR 為 12.2%。
  • Lenvatinib (樂伐替尼)：
    • 適應症：RAI-R DTC。
    • 簡報數據 (SELECT 試驗)：mPFS 達 18.3 個月 (vs 安慰劑 3.6 個月)；PFS 獲益顯著達 15 個月。ORR 高達 64.8%。
  • Vandetanib (凡德他尼)：
    • 適應症：MTC。
    • 簡報數據 (ZETA 試驗)：mPFS 30.5 個月 (vs 安慰劑 9.3 個月)。ORR 45%。
  • Cabozantinib (卡博替尼)：
    • 適應症 (二線 DTC, COSMIC-311 試驗)：用於經 VEGFR 靶向治療後進展的 RAI-R DTC。簡報顯示 mPFS 為 NR（未達到，vs 安慰劑 1.9 個月），風險比 HR 為 0.22，顯示顯著獲益。
    • 適應症 (MTC, EXAM 試驗)：用於進展性轉移 MTC。簡報顯示 mPFS 11.2 個月 (vs 安慰劑 4.0 個月)。

不良反應 (AEs) 與相對禁忌症：

這些藥物伴隨著顯著的副作用，需要內分泌科醫師密切監測。

  • 常見不良反應： 高血壓 (HTN)、腹瀉、厭食、體重減輕、疲勞、皮疹/手足綜合症、QTc 延長、氣道出血。
  • 內分泌科關注點： 甲狀腺功能減退（Hypothyroidism）。簡報解釋是由於增強了 T4 和 T3 的代謝（可能透過增加 3 型脫碘酶活性），常需顯著增加甲狀腺素劑量以壓低 TSH。簡報數據顯示，這類藥物常導致劑量減少 (56%-68%) 或治療中斷 (66%-82%)。
  • 相對禁忌症（必須非常謹慎的使用情況）：
    • 近期心肌梗塞或心功能不佳。
    • 血壓控制不佳。
    • 大型未癒合傷口（藥物會抑制癒合）。
    • 有結腸炎、憩室炎、腸穿孔病史或近期進行腸道手術（穿孔風險高）。
    • 腫瘤侵犯氣管、食道或大血管： 腫瘤縮小可能導致器官侵蝕、出血（咯血）甚至死亡。

二、 基因導向治療：BRAF 突變 DTC

演講者特別關注了針對 BRAF V600E (Class I) 突變的治療進展，並區分了不同類型的 BRAF 變異。

  • Class I (V600E): 以單體形式激活路徑，與 RAS 無關。只有 Class I 對目前的 BRAF 抑制劑有反應。
  • Class II/III (非 V600): 在 TC 中罕見，對常規 BRAF 抑制劑無反應。

臨床試驗進展 (簡報詳細數據補充)：

過去使用 Vemurafenib 或 Dabrafenib +/- Trametinib 的早期研究顯示中等的反應率（約 30%-35%）。

重點：2025 年 ESMO 報告的最新第三階段試驗 (簡報呈現 Ming Gao et al. 研究)：

  • 研究對象： 先前曾接受 1 或 2 次 VEGFR 抑制劑治療失敗的 RAI-R BRAF V600Mutant DTC 患者。主要來自亞洲。
  • 治療方案： Dabrafenib (達拉非尼) + Trametinib (曲美替尼) (BRAF-MEK 聯合療法) vs 安慰劑。
  • 主要終點 (PFS)： 中位 PFS 達 12.8 個月 (vs 安慰劑 3.7 個月)，HR 0.38 (p<0.001)。
  • 次要終點 (ORR)： 客觀反應率達 57.4% (簡報修正演講者口述的 53%，vs 安慰劑 3.8%)。這比之前在美國研究中看到的 30% 多更優秀。
  • 總生存期 (OS)： 中期分析顯示傾向支持聯合治療組 (mOS 未達到 vs 安慰劑 25.9 個月)，但因交叉反應影響尚未有統計學顯著差異 (p=0.083)。
  • 副作用： 發燒（Pyrexia） 是 Dabrafenib+Trametinib 的主要問題（簡報數據顯示 All Grades 佔 47.5%）。其他包括貧血、高血糖、皮疹。
  • 結論： 該研究支持 Dabrafenib + Trametinib 作為 VEGFR 抑制劑失敗後的一線治療選擇。

三、 基因導向治療：RET 變異 (MTC 與 DTC)

針對 RET 的高特異性抑制劑，因其耐受性遠優於抗血管生成藥物（VEGFRi），通常被提前使用。

  • 適應症： MTC (RET 突變) 和分化型甲狀腺癌 (RET 融合)。基因融合雖在分化型中罕見，但看到時應感到興奮，因為有很好的藥物。

Selpercatinib (塞帕替尼, LIBRETTO-001 試驗)：

  • MTC (突變)： 簡報數據顯示，無論是先前接受過 Vandetanib/Cabozantinib 的患者 (ORR 69%)，或是未接受過 TKI 治療的患者 (ORR 73%)，反應都非常優異。
  • DTC (融合)： 反應率達 71% (大部分為經預治療的患者)。當發現 RET 融合的分化型甲狀腺癌時，應首選 RET 導向治療。
  • 副作用： 肝功能指數（LFTs）升高、腹瀉、高血壓。有時可在兩種 RET 抑制劑間切換以緩解特定副作用。

Pralsetinib (普拉替尼)：

  • MTC (突變)： 在未受過激酶抑制劑治療的患者中反應良好。
  • DTC (融合)： 簡報數據顯示 89% 的患者有部分反應（PR），但因樣本數很少（罕見腫瘤）。
  • 備註：在美國，Selpercatinib 是目前唯一獲批用於 RET 突變 MTC 的藥物，Pralsetinib 因研發進度落後已撤回相關批准。

四、 基因導向治療：融合基因 DTC (NTRK 與 ALK)

這類藥物在分化型甲狀腺癌中可被視為「全壘打」（Home Run）。

NTRK 融合：

  • 見於 PTC 和 HTC（嗜酸細胞癌）。批准藥物包括 Larotrectinib 和 Entrectinib。
  • Larotrectinib 臨床數據 (2022 年發表)：
    • 幾乎所有患者都有反應。
    • 分化型甲狀腺癌 (DTC) 的反應率高達 86%，且 PFS 和 OS 極佳。
    • 在 ATC 中反應率較低。
  • NTRK 抑制劑副作用： 較為特殊，包括情緒障礙、頭暈（大腦需適應藥物）、肌痛、腹瀉，且是少數會導致體體重增加而非減輕的藥物。

ALK 融合：

  • 雖然 ALK 融合在 DTC 中極其罕見，且缺乏大規模研究，但已列入美國甲狀腺協會（ATA）指南作為可採取行動（Actionable）的靶點。
  • 演講者分享了一個 31 歲未分化甲狀腺癌（ATC）患者的案例報告，對 ALK 抑制劑有顯著且持續的反應。
  • 觀察：演講者觀察到 ATC 患者年齡有下降趨勢（從過去的 60-80 歲下降至現在出現 30-50 歲患者），原因不明。

前沿探討：輔助治療（Neoadjuvant Therapy）

輔助治療旨在術前使用藥物縮小腫瘤，以利於手術切除並改善外科預後。直到最近才有具體數據發表。

ATA 2025 年會報告的最新數據 (簡報呈現 Mark Zafereo et al. 的 LIBRETTO-001 研究分組)：

  • 對象： RET 變異甲狀腺癌（絕大多數為 MTC，僅 3 例 PTC），具有局部晚期原發腫瘤（T3/T4）或復發/殘留的侵襲性淋巴結疾病。
  • 治療： 術前使用 Selpercatinib。
  • 結果： 客觀反應率（ORR）為 53%。雖然有些是穩定疾病（SD），但大多數腫瘤都縮小了。
  • 手術概況： 40% 達到 R0 手術（切緣完全乾淨），50% 為 R1 手術，僅 7% 為 R2 手術。
  • 簡報圖表顯示： 使用手術共病評分（Surgical Morbidity Score），幾乎所有患者在接受輔助 Selpercatinib 治療後，評分（即手術惡化程度）都下降了。

結語與 Take-home Messages

Dr. Kavanias 總結了甲狀腺癌靶向治療的核心原則：

  1. 檢測是關鍵： 必須檢測患者的突變與融合情況。
  2. 長期規劃： 由於腫瘤最終都會進展，患者一生中可能需要第一線、第二線，有時甚至是第三線的治療，醫師應提前規劃藥物接力序列。
  3. 治療定位（ATA 指南）：
    • BRAF 突變 DTC： 目前指南將抗血管生成藥物（VEGFRi, 如 Lenvatinib）放在首線，BRAF 抑制劑放在二線。
    • RET 變異與 NTRK 融合（DTC & MTC）： 基因靶向治療放在首線，VEGFR抑制劑放在二線。因為靶向治療反應更深、更持久，且副作用更少。
  4. 不常見融合： 對於如 ALK 融合等不常見變異，儘管數據很少，也應考慮使用匹配的藥物進行治療。