數位孿生技術於改善第一型糖尿病女性病患血糖管理之應用 (Digital Twins to Improve Glycemic Management in Females with Type 1 Diabetes)

Eda Cengiz 醫師開場介紹：「下一位演講者是 Chiara Fabris 博士，她的演講主題是『利用數位孿生技術改善第一型糖尿病女性的血糖管理』。她一直是我在演算法方面最堅實的後盾，感謝她的耐心，現在我終於有機會公開向她致謝。」

Chiara Fabris 博士接續表示：非常感謝 Eda 精彩的演講與介紹，也謝謝大家今天的參與。看到這麼多聽眾在場，真的非常棒。在接下來的二十分鐘裡，我將探討如何利用數位孿生 (Digital Twins) 技術來改善第一型糖尿病 (Type 1 Diabetes, T1D) 女性病患的血糖管理。本場演講發表於 2026 年 3 月 11 日至 14 日在西班牙巴塞隆納舉辦的第 19 屆國際糖尿病先進科技與治療會議 (ATTD)。

研究背景：月經週期對血糖控制的挑戰

我們都知道，在第一型糖尿病中，胰島素劑量的調整是一項充滿挑戰的任務。這是因為胰島素的需求會受到眾多因素的影響，例如食物攝取、體能活動以及心理壓力等，這些都是引發胰島素需求改變的常見誘因。

特別是對於罹患第一型糖尿病的女性而言，劑量調整的任務更為複雜，因為她們在整個生命週期中都會面臨荷爾蒙的波動。這包含了懷孕期、更年期，以及本次演講將聚焦的主題——月經週期 (Menstrual Cycle)。

當我們談論月經週期時，指的是平均約為 28 天的時期，這包含了女性身體為了可能發生的懷孕而進行準備的所有過程。月經週期通常分為兩個主要階段：

濾泡期 (Follicular phase)：為週期的前兩週，發生在排卵之前。
黃體期 (Luteal phase)：為排卵後週期的第二部分。

在這兩個階段中，荷爾蒙濃度會出現顯著的變化。目前已有許多研究探討了月經週期與血糖控制之間的相互作用，**結果顯示，至少在部分停經前患有 T1D 的女性中，**月經週期會引起葡萄糖代謝以及血糖控制品質的波動。

最常見的週期性葡萄糖代謝模式具有以下特徵：

在濾泡期：胰島素敏感性增加 (Increased insulin sensitivity)，同時伴隨著月經期間低血糖 (Hypoglycemia) 的風險上升。
在黃體期：胰島素阻抗增加 (Decreased insulin sensitivity / Increased insulin resistance)，這會增加經前高血糖 (Hyperglycemia) 的暴露風險。

為了減輕與週期相關的胰島素敏感性變化對血糖控制品質的影響，我們需要精確地規劃胰島素治療 (Accurate planning of insulin therapy)，並適時調整胰島素劑量參數，以適應不斷波動的胰島素需求。

我們已經很清楚，在「開環式胰島素治療 (Open-loop insulin therapy)」中，確實需要調整胰島素治療的曲線 (Profiles)，以預防整個週期中出現血糖異常 (Dysglycemia)。但問題是：如果是使用自動胰島素輸送系統 (Automated Insulin Delivery, AID) 呢？AID 系統是否足以應對並處理月經週期中的代謝波動？

文獻回顧：AID 系統在月經週期中的表現

為了回答這個問題，我將回顧該領域的幾項文獻。

第一項研究發表於 2024 年的《Diabetes, Obesity, and Metabolism》期刊。研究招募了 15 位患有第一型糖尿病的青少年及年輕女性。受試者經歷了兩個連續的研究階段，每個階段涵蓋三個完整的月經週期。在第一階段，她們使用開環式胰島素治療；第二階段則轉換為進階混合閉環系統 (Advanced Hybrid Closed-Loop, AHCL)，即 MiniMed 780G 系統。結果非常明確：

開環階段：黃體期的目標範圍內時間 (Time in Target Range, TIR) 顯著低於濾泡期，主因是高血糖增加，即血糖高於 180 mg/dL 的時間 (Time Above Range, TAR) 變多。
閉環 (AHCL) 階段：系統明顯提升了 TIR，且在兩個週期階段都達到了同等的效果，穩定了整個週期的血糖控制。作者也報告指出，在黃體期使用 AHCL 系統時，其自動基礎劑量 (Auto basal) 與自動校正劑量 (Auto correction) 分別比濾泡期增加了約 14% 與 31%。

第二項研究發表於 2025 年的《Diabetes Technology and Therapeutics》。該研究同樣探討 MiniMed 780G 系統（大家會發現目前研究的系統種類非常集中）。研究招募了 12 位成年 T1D 女性，並對她們進行了三個連續週期的前瞻性監測。研究發現：

儘管演算法試圖在黃體期增加胰島素的輸送，但與早期濾泡期相比，晚期黃體期 (Late luteal phase) 的平均血糖仍然顯著較高。不過值得注意的是，這兩個階段在各個目標範圍內的時間 (TIR) 並沒有顯著差異。

第三項研究同樣在 2025 年發表於《Diabetology》，使用的依然是 MiniMed 780G 系統。作者對 15 名受試者進行了三個週期的前瞻性監測，並將週期劃分為三個不同階段：黃體期（月經前 9 天）、月經期（陰道出血期），以及週期的其餘時間（月經至黃體期之間的過渡天數）。結果顯示：

黃體期的平均血糖顯著高於月經期和週期的其餘時間。
黃體期的 TIR 顯著低於週期的其餘時間。
月經期的低血糖時間 (Time Below Range, TBR) 顯著高於黃體期。
這些結果都是在演算法已經試圖於黃體期增加胰島素輸送的情況下發生的。

第四項研究發表於 2024 年的《Diabetes Technology and Therapeutics》，同樣使用 MiniMed 780G。13 名成年 T1D 女性經歷了兩個研究階段：第一階段使用感測器擴增幫浦 (Sensor Augmented Pump, SAP)，第二階段使用 AHCL 系統，每個階段涵蓋三個週期。結果顯示：

SAP 階段：TIR 較低（約在 65% 左右），但在各個週期階段相對穩定。然而，中期濾泡期 (Mid-follicular phase) 的 TBR 顯著高於晚期黃體期。
AHCL 階段：系統成功降低了低血糖時間，使其在整個週期中趨於平穩，並整體提升了 TIR。但是，晚期黃體期的 TIR 比例 (75.3%) 仍然顯著低於早期濾泡期的 TIR (79.1%)。從數據中可以看出，這發生在系統於黃體期已經顯著增加總胰島素輸送量的前提之下。

以上是量化研究的結果。正如我所提到的，這些研究非常深入，但大多侷限於 780G 系統。除了這些，我也想強調另外兩項已經發表的質性研究 (Qualitative studies)，其中包含許多來自使用者的真實回饋。

當這些 T1D 女性被問及 AID 系統在月經週期中的表現時，她們告訴我們：是的，AID 系統改善了整體的血糖結果；但是不，它們並沒有解決整個週期中出現的血糖異常問題，使用者仍然需要進行大量的手動介入才能穩定血糖。 根據探討開源 AID 系統使用者經驗的質性研究 (Mewes 等人發表) 指出，病患反映現有醫療體系缺乏相關資訊與意識，且醫療人員提供的指引有限；儘管病患有個人的調整策略，但要達到最佳結果仍非常困難。而我們團隊 (Fabris 等人) 針對 299 位受試者（含 136 位有月經的女性）所做的調查進一步顯示：高達 71.3% 的女性表示黃體期最影響她們的血糖控制，75% 經歷了黃體期高血糖暴露的增加；且有 64.7% 的女性明確表示，她們使用的科技需要改進，以減輕與週期相關的代謝波動。

運用數位孿生開發 AID 治療建議系統

基於上述證據，我們決定設計一個基於數位孿生技術的建議系統 (Advisory system based on digital twins)，專門用於優化月經週期中的 AID 治療。

讓我們來看看這個建議系統是如何運作的：

資料收集 (Collecting Data)：我們收集了幾個連續月經週期的數據，以萃取出一致的模式。收集的資料包含連續血糖監測 (CGM) 數據、胰島素紀錄，目前還包括月經與排卵的日期。
建立數位孿生 (Building a Digital Twin)：使用這些資料，我們為個體建立專屬的數位孿生模型。
定義最佳治療曲線 (Defining Optimal Therapy Profiles)：我們利用該數位孿生模型，為月經週期的兩個階段（濾泡期與黃體期）分別計算出一組最佳的治療參數，包含基礎率 (Basal Rate, BR)、碳水化合物比例 (Carb Ratio, CR) 以及胰島素敏感係數/校正係數 (Correction Factor, CF)。如此一來，我們就獲得了針對不同階段的兩組專屬最佳治療曲線。
臨床驗證與部署：我們將這些曲線資訊回饋給主治醫師，由醫師進行安全性驗證後，最終發送給使用者的胰島素幫浦中進行部署。

什麼是數位孿生？我們如何生成它？

在這項研究中，當我提到數位孿生時，我指的是**「對個體代謝進行基於模型的虛擬呈現 (Model-based, virtual representation of an individual metabolism)」**。

我們的數位孿生框架是基於一組常微分方程式 (Ordinary Differential Equations, ODEs) 所建立的數學模型。這個模型的輸入包含：胰島素紀錄、病患攝取的飲食（可由使用者記錄，或透過我們開發的演算法進行重建）。

模型依賴於一組參數設定。有些參數在同一人身上隨時間的變異不大，或在不同個體間差異有限，因此我們可以直接固定為文獻或群體研究的數值；而另一類關鍵參數（如胰島素敏感性）則具備高度的個體特異性，不僅會隨時間改變，在不同個體間的差異也非常大。我們的做法是：找出這些關鍵參數的最佳值 (Optimal values)，使其能夠完美解釋從該病患身上收集到的實驗數據。

例如，當我們把病患 24 小時的 CGM 數據、飲食紀錄與胰島素紀錄匯入模型，並優化了個人化參數後，模型就能夠輸出預測的血糖軌跡。通常這會是一個非常好的擬合，我們能夠追蹤大部分的血糖波動。

然而，模型無法捕捉到所有的細微波動。因此，幾年前我們決定在模型中增加一個額外的輸入，我們稱之為**「淨效應訊號 (Net effect signal)」**。這個訊號的估算方式，能彌平模型預測與實際臨床數據之間的落差。當我們將這個淨效應訊號加入模型輸入後，我們就能極度精準地重現臨床數據。

至此，我們就建構完成了數位孿生。我們的數位孿生結合了：常微分方程模型、個人化的參數，以及個人化的淨效應訊號。

使用這個框架，我們現在可以開始確定每個週期階段的最佳胰島素治療曲線。我們只需不斷調整輸入我們數位孿生模型的胰島素數值，直到輸出的血糖軌跡能達到我們理想的血糖結果目標。我們會專門針對濾泡期和黃體期分別執行這個優化過程。

虛擬模擬 (In Silico) 驗證與結果

這個建議系統實際運作的效果如何？目前為止，我們已經進行了電腦模擬測試 (In silico testing)。

根據我們團隊 (Diaz C JL, Fabris C 等人) 發表於 2022 年《Diabetes Technology and Therapeutics》的研究方法，我們使用了整合了月經週期代謝變異性的 UVA/Padova T1D 模擬器來生成數據。我們模擬了 N=100 位虛擬受試者，在連續兩個月經週期內的 CGM、飲食和胰島素輸送數據。在模擬中，AID 的胰島素治療採用了 USS Virginia 演算法（即 Control IQ 的學術版本）。在這兩個月的模擬中，AID 系統內部使用的治療曲線（BR、CR、CF）是模擬器內建的基準曲線 (Baseline profiles)，它們在整個週期中保持恆定，用以滿足虛擬受試者的平均代謝需求。

接著，我們將虛擬群體按 50:50 劃分：50 人作為訓練集 (Training set) 用於微調孿生程序；另外 50 人作為測試集 (Testing set) 用於測試建議系統。

完成孿生程序的調整後，我們僅使用測試集來執行以下流程：

使用前兩個月模擬出來的數據建立數位孿生，並優化特定階段的胰島素治療曲線。
部署這組優化後的參數 (Optimized profiles)，模擬額外兩個月經週期。
比較使用特定階段優化參數 vs. 基準參數所獲得的血糖結果。

數位孿生的追蹤表現

首先，我要展示我們數位孿生的效能結果。觀察模型中三個關鍵參數在兩個月經週期內的演變：

胰島素敏感性 (Insulin sensitivity)：其模式完全符合我們對月經週期的預期。它在黃體期下降，而在濾泡期較高。
Alpha (調整胰島素動力學的參數)：這個數值沒有改變，這是好事，因為在我們的模擬器中，它本來就不該受到月經週期的影響。
血糖運作點 (Glucose Operating Point, GOP)：這可以視為個體的平均空腹血糖。GOP 呈現與胰島素敏感性完全相反的相位，它在黃體期顯著升高，反映了該階段發展出的胰島素阻抗增加。

基於這些結果，我們可以說，我們的數位孿生系統能夠正確捕捉月經週期中的葡萄糖代謝變化，並呈現出與我們模擬環境一致的胰島素敏感性和空腹血糖模式。

優化後的血糖控制結果

那麼血糖的結果如何？優化後的治療曲線與貫穿週期的基準曲線相比表現如何？

結果顯示，當使用階段特異性的優化參數取代基準參數後：

平均血糖 (Average glucose) 顯著下降。
目標範圍內時間 (TIR) 獲得顯著提升，從原先的 61% 提升到了約 75%。
高於 180 mg/dL 和 250 mg/dL 的高血糖時間 (TAR) 也顯著減少。

這些改進主要歸功於黃體期期間血糖控制的提升，因為黃體期正是發生胰島素阻抗增加和血糖異常的階段。根據這些結果，我們可以得出結論：我們的建議系統能夠成功地優化整個月經週期的胰島素治療曲線，而且使用針對特定階段的曲線，在實質的血糖結果上帶來了極大的益處。

結論與未來展望

總結來說：

第一型糖尿病的胰島素劑量調整充滿挑戰，這被眾多因素引起的隨時間變化的胰島素需求所複雜化。
在罹患第一型糖尿病的女性中，生命週期中的荷爾蒙波動（特別是育齡女性的月經週期）進一步複雜化了胰島素的給藥。
月經週期已被證明與波動的胰島素需求相關：月經期間胰島素敏感性增加，而週期黃體期胰島素阻抗增加。
在規劃胰島素治療時，如果沒有適當考慮這些變化，就會導致整個週期的血糖異常，包含月經期間低血糖風險增加，以及黃體期高血糖暴露增加，即便是使用了 AID 自動胰島素系統也是如此。

在本次演講中，我介紹了我們在維吉尼亞大學 (UVA) 進行的工作。我們開發了一個基於數位孿生的治療建議系統，用於跨越月經週期的 AID 曲線優化。這個系統在電腦模擬中展現了非常有潛力的結果，與標準的 AID 治療相比，它確實改善了血糖結果。

我非常興奮地宣布，這個系統即將進入臨床試驗階段！這項試驗將與加州大學舊金山分校 (UCSF) 的 Cengiz 教授合作進行，試驗名稱為 CycleAID。請大家記住這個名字，試驗將在今年夏天正式啟動。

最後，我要感謝各位的聆聽。感謝 UVA 糖尿病科技中心（我的團隊），以及 CycleAID 臨床研究團隊的優秀夥伴，包括維吉尼亞大學的 Maria Fernanda Villa-Tamayo 博士、Jacopo Pavan 博士，以及 UCSF 的 Eda Cengiz 醫師。非常感謝大家。

(主持人 Eda 醫師：非常感謝 Fabris 博士帶來的精彩演講，您可以感受到現場聽眾有多麼興奮，我們都準備好為您鼓掌了！接下來為您介紹我們的下一位講者……)