C-peptide 作為功能性 β 細胞量標記：疾病修飾療法時代的終點挑戰

恭喜各位，也謝謝大家留到這場大會的最後一刻。俗話說「最後的將成為最先的」，大家留下來是非常正確的決定。我試著計算剛剛 Jason 在演講中提到了多少次 C-peptide (C-胜肽)，後來我數不清了，但他至少提了五十次。

那麼，為什麼當我們談論 疾病修飾療法 (Disease-modifying therapies) 時，總是會提到 C-peptide？我想藉由這場演講，把我們這些內分泌學家和糖尿病專家，拉回我們在第一型糖尿病 (Type 1 Diabetes, T1D) 患者身上究竟在做些什麼。

事實上，在第一型糖尿病的領域，我們正在經歷一場轉變。我們正從我所謂的「糖尿病的送葬者」——也就是只負責照顧已經死亡的器官、替換死去的 beta 細胞——逐漸邁向真正能夠影響疾病進程，並使用疾病修飾療法的時代。

同時，我們也正從過去單純依賴「代謝指標」來診斷第一型糖尿病，轉向一種更混合的診斷方式，真正將第一型糖尿病的 自體免疫病理機制 (Autoimmune pathogenesis) 納入考量。如果你去看美國糖尿病學會 (ADA) 的標準照護指南，他們現在確實引入了一個概念：當你懷疑某個個體患有第一型糖尿病時，應該去檢測自體抗體。

大家現在應該已經看過很多次那個著名的分期圖表了。這個概念是，第一型糖尿病不應該再像我們臨床醫師過去那樣，等到患者因為高血糖出現多尿、多渴、體重減輕等症狀時才做出診斷。根據 ADA 2026 年的標準照護指南，診斷應該大幅提前。當我們能在血液中檢測到兩種或兩種以上的自體抗體，且患者仍有足夠的 功能性 beta 細胞 (Functional beta cell) 來維持正常血糖時，這被稱為 第一期 (Stage 1)，這類患者在五年內進展為臨床診斷的風險為 44%。

而我們過去所謂的第一型糖尿病發病，現在被稱為 第三期 (Stage 3)，也就是臨床第一型糖尿病的開始。在第一期與第三期之間，存在著一個過渡的 第二期 (Stage 2)，特徵是具有兩種或兩種以上的自體抗體，並伴隨血糖異常 (Dysglycemia)，這類患者的五年發病風險高達 75%。

當你仔細看標準照護指南中建議的診斷流程時，你不僅會看到抗體的出現，還會看到 C-peptide 被用來引導臨床醫師進行鑑別診斷。例如，在缺乏自體抗體的成年疑似患者中，如果懷疑是單基因遺傳性糖尿病 (Monogenic diabetes) 或第二型糖尿病，C-peptide 的檢測結果 (如大於或小於 200 pmol/L) 能幫助我們做出明確的分類。

為什麼選擇 C-peptide？靜態與動態檢測的考量

那麼，這個 C-peptide 到底是什麼？我們在醫學院都學過，它是在胰島素分泌時被切除的一段胺基酸序列。具體來說，胰島素原 (Proinsulin) 是透過前激素轉化酶 1 和 2 轉化為等莫耳濃度的胰島素與 C-peptide。大自然為什麼要浪費這麼多胺基酸，至今仍是個謎。它有什麼功能嗎？我們不知道。資深一點的同仁可能記得，我們曾經測試過它對神經病變的作用，但最後什麼結果也沒得出。

儘管如此，因為它被切除並釋放到血液中，這給了我們一個優勢：它能讓我們了解身體 內源性胰島素分泌的「功能性儲備」。這點是直接測量胰島素做不到的。直接測量胰島素的問題在於，它的半衰期極短（僅約 3 到 5 分鐘）。而且，一旦你從外部注射胰島素，當你抽血測量時，你永遠無法分辨這到底是注射進去的，還是 beta 細胞自己分泌的。此外，胰島素有很大的肝臟首過效應 (First-pass effect)。

但 C-peptide 就沒有這些問題。它具有恆定的清除率，半衰期較長（約 20 到 30 分鐘）。在化驗中，它不會受到外源性胰島素的干擾。當然，如果你注射大量胰島素，血糖下降，beta 細胞會停止分泌，C-peptide 的數值自然也會跟著下降，但檢測方法本身是不受干擾的。此外，它的肝臟清除率微乎其微。

因此，我們所有人都在使用靜態的 C-peptide 測量來觀察人體自身的胰島素分泌情況。在健康個體中，空腹 C-peptide 通常在 300-600 pmol/L 之間，餐後會上升到 1000-3000 pmol/L。而在臨床上，我們常使用 200 pmol/L 作為切點，來判斷是否還有具臨床意義的內源性胰島素分泌。

但這存在幾個問題。首先，我們現在的 C-peptide 檢測方法，就像 30、40 年前的糖化血色素 (HbA1c) 檢測一樣，各家標準不一，尚未標準化。其次，人們常忘記，當你測量一個人的 C-peptide 數值時，你也必須同時測量他的血糖值。如果血糖處於低血糖範圍，beta 細胞本來就該關閉並停止分泌 C-peptide。因此，解讀 C-peptide 必須考量當下的血糖水準。最後，在葡萄糖毒性 (Glucotoxic) 環境下（例如糖尿病酮酸中毒 DKA），C-peptide 的數值是否可靠，始終是個問號。

在臨床常規中，我們通常進行靜態測量；但在研究領域，我們絕大多數時候會測量 動態刺激後的 C-peptide 數值 (Dynamically stimulated C-peptide)。缺點是這種測試相當具侵入性且不容易執行，尤其在兒童身上進行動態測試更是困難。但這仍是目前的標準作法。我們通常使用 混合餐耐受性測試 (Mixed Meal Tolerance Test, MMTT)，例如給予 Ensure 這類混合了葡萄糖和蛋白質的飲品，然後持續抽血數小時以測量不同時間點的數值，藉此計算出 曲線下面積 (Area Under the Curve, AUC)。在 MMTT 測試中，C-peptide 濃度通常會在 90 分鐘左右達到高峰。

我在投影片放了一張 AI 生成的兒童圖片，因為做過 C-peptide 刺激測試的人都知道，這項測試非常不受歡迎。當護理師必須在兒童身上執行這項測試時，她們簡直恨透我了，因為這真的不是一件愉快的事，所以我們不會在幼童身上做這種測試。

尋找替代方案：尿液與乾血滴測試

早從很多年前開始，胰島移植領域就已經將 C-peptide 作為功能性 beta 細胞質量的指標。他們已經證明 C-peptide 與胰島素獨立性 (Insulin independence) 有很好的相關性，並用它來偵測植入胰島的活性。現在，在臨床試驗（如第二期試驗）以及自然史研究中，我們也廣泛使用它。

例如 Loredana Marcovecchio 發表在 INNODIA 世代的研究數據顯示，在臨床診斷後的數個月內，不同年齡層的空腹 C-peptide 都會逐漸下降，曲線下面積 (AUC) 也會下降。且年輕患者的下降速度比年長患者更快。該研究包含了 649 名新診斷的 T1D 患者，數據顯示 MMTT 刺激後的 C-peptide AUC 下降，伴隨著葡萄糖 AUC 的平行上升；且診斷時若伴隨 DKA，其 C-peptide AUC 也顯著較低。

有趣的是，除了標準化的 MMTT 靜脈抽血測試外，人們正在尋找其他方法，希望避免動態測試或靜脈抽血的繁瑣過程。例如 Rachel Besser 的數據，她將 尿液 C-peptide 與肌酸酐比值 (Urinary C-peptide creatinine ratios, UCPCR) 與 MMTT 期間的 C-peptide 刺激結果進行了關聯分析，發現兩者有相當不錯的相關性。數據顯示，餐後 UCPCR ≥0.37 nmol/mmol 對於預測刺激後血清 C-peptide ≥200 pmol/L 具有 84% 的敏感度和 97% 的特異度。收集尿液的好處是可以涵蓋較長的時間段，從而獲得 C-peptide 動態變化的整體印象。

另外還有 Emil Hendrikx 在 INNODIA 進行的研究，他使用了 乾血滴卡 (Dry blood spot cards, DBS) 來測試 C-peptide。我們請第三期 T1D 患者以及未發病的家屬，每個月甚至每兩週在家中自行採集微血管乾血滴，包含空腹以及標準化混合餐後的樣本。這種居家毛細血管採樣方式被證明是可行的，且與 12 個月後的 MMTT C-peptide 結果高度相關。這種方法的優勢在於你能獲得一條變化斜率 (Slope)，因為你有更多的測試時間點（不是只有第 0、3、6 個月，而是每兩週或每個月）。這讓我們能透過發病前六個月的斜率，預測 12 個月後的靜脈刺激 C-peptide 數值，從而讓我們在臨床試驗中能更快速地得知功能性 beta 細胞質量的變化。

臨床試驗的困境：代謝指標與疾病修飾的矛盾

我們現在所處的階段，正是疾病修飾療法即將進入第一型糖尿病領域的時刻，希望能宣告 T1D 的終結。但問題出在哪裡？問題在於，我們現在仍然在用 代謝終點 (Metabolic endpoints) ——例如 HbA1c、低血糖事件的發生率、或併發症——來評估疾病修飾療法的效果。

這是一個非常奇怪的情況：你用代謝終點來評估免疫介入的效果，而不是用你真正想拯救的「器官功能」來評估。

如果你在早期 T1D 進行介入，你可以說：「這些人目前血糖正常或只有輕微異常，我追蹤他們發展成第三期 T1D 的時間，這就是一個明確的標準。」例如 Teplizumab 的試驗就是這樣做的。在 Herold 等人 2019 年發表於 NEJM 的研究中，針對 T1D 患者家屬（中位數年齡 14 歲）使用 Teplizumab，成功將進展為臨床 T1D 的時間延遲了約 3 年。但大家可以想像，你需要追蹤這些人非常、非常多個月，才能觀察到這兩到三年的延遲。如果我們必須靠這種試驗設計來獲得更多疾病修飾療法，那我大概早就退休了。

我們需要能更快反映功能性 beta 細胞質量異常的指標，來推動疾病修飾療法的發展。特別是當你在 第三期 T1D (Stage 3 T1D) 進行介入時——也就是剛被診斷出臨床 T1D、需要注射胰島素，但體內仍殘存 20% 到 30% 功能性 beta 細胞質量的患者（我們從多年前比利時進行的鉗夾試驗中就已經知道這一點）。在這種情況下，我認為 C-peptide 絕對是正確的方向，因為現有證據表明，刺激後的 C-peptide 是功能性 beta 細胞質量的良好指標。

監管機構的反覆與科技帶來的挑戰

事實上，美國食品藥物管理局 (FDA) 在 2008 年曾同意這一點，當時發布的指南草案同意將刺激後的 C-peptide 作為疾病修飾療法獲得全面核准 (Full approval) 的標準。但令人遺憾的是，他們在 2020 年撤回了這項聲明，並在 2023 年發布了新的指南，重新要求使用代謝終點。非常迅速地，歐洲藥品管理局 (EMA) 也在 2023 年 6 月跟進了這項政策。

所以現實情況是：如果你想在第三期 T1D 測試疾病修飾療法的效果，你可以在第二期試驗 (Phase 2) 中使用刺激後的 C-peptide 來證明概念 (Prove the concept)；但如果你想要獲得監管機構的核准並進行第三期試驗 (Phase 3)，你就必須證明其 代謝效果。

這也沒關係，我們做得到。以 Teplizumab 在第三期 T1D 的 PROTECT 試驗為例，研究顯示在第 78 週時，雖然安慰劑組和 Teplizumab 組的 HbA1c 水準相似，但 Teplizumab 治療組需要的胰島素劑量顯著較低（最小平方法平均每日胰島素劑量有顯著差異），這在代謝上是有意義的。在我們使用低劑量 ATG 的 MELD-ATG 試驗中，我們甚至觀察到兩種劑量 (0.5 mg/kg 和 2.5 mg/kg) 的 ATG 都能顯著降低 HbA1c，而且這是在胰島素劑量相似甚至略低的情況下達成的。

但這些試驗雖然在 2023、2025 年發表，實際執行卻是多年前的事了。現在的世界已經不一樣了。混合閉環系統 (Hybrid closed loops, HCL) 已經成為第三期 T1D 患者的標準配備，這是理所當然的。根據我同事 Gilar 教授的數據，這就是我們現在必須擊敗的對手：例如使用 Medtronic 780G、Tandem Control-IQ 或 Omnipod 5 等自動胰島素輸送 (AID) 系統，患者的目標範圍內時間 (Time in Range, TIR) 可顯著提升至 67% 到 73% 左右，並大幅降低高於目標範圍的時間。使用 Tandem Control IQ 達到 70% 以上 TIR 的人數比例高達 62%。這絕對不是一件小事。未來的藥物試驗甚至必須與全閉環系統競爭。在這種強大的科技輔助下，要單靠藥物在「代謝指標」上顯示出顯著差異，將變得極度困難。

說服監管機構：C-peptide 的臨床價值

當我們問 FDA 或 EMA，要讓 C-peptide 重新成為全面且無條件核准的終點，需要具備什麼條件時，他們說：「首先，請證明它是一個可靠且可行的內源性胰島素分泌指標，而且它『很重要』——也就是它必須與代謝終點相關，並與未來的併發症相關。」

為了達到這個目標，我們這個領域還有一些功課要做。根據即將發表的共識報告，我們需要：

標準化檢測方法 (Standardize the assays)。
針對動態測試達成共識：包括挑戰的類型（使用哪種 MMTT）、樣本收集的持續時間、所需的測量點數量，以及報告的格式。
統一採樣方式：決定要是靜脈、微血管還是尿液採樣。
確立具有臨床意義的切點：專家們必須先就刺激後 C-peptide 保留的切點達成共識，然後再將其提案給監管機構。

那麼，C-peptide 到底重不重要？天啊，這已經是很多年前的事了，我們的好同事 Jerry Palmer 早就展示過相關數據，並一次又一次地組織會議證明它確實很重要。我只舉幾個例子來做結尾：

血糖控制指標： 一項包含 489 人的橫斷面研究顯示，較高的尿液 C-peptide 數值與較長的目標範圍內時間 (TIR) 顯著相關，同時也對應較低的血糖變異度 (CV)、較少的每日胰島素總劑量，以及較低的 HbA1c。
嚴重低血糖： 來自早期 DCCT/EDIC 試驗以及 DanDiabKids 研究的數據顯示，初始刺激後的 C-peptide 越高，發生需要醫療協助的嚴重低血糖事件的機率就越低。
視網膜病變： 在 DCCT 研究中，經過 9 年的追蹤，C-peptide 反應者（≥0.2 nmol/L）發生視網膜病變惡化三階以上的風險，比無反應者大幅降低了 58%。
真實世界數據： 來自蘇格蘭 SDRNT1BIO 世代（包含超過 6000 名 T1D 患者）的數據顯示，C-peptide 較高的患者（≥200 pmol/L），其胰島素劑量較低、HbA1c 較低，且因 DKA 住院的風險（風險比 HR 0.44）、發生嚴重低血糖的機率（勝算比 OR 0.56）以及發生視網膜病變的風險（OR 0.51）都顯著較低。
近期 CGM 數據： 一項針對 945 名使用 Freestyle Libre 2 的第三期 T1D 成人的研究再次證實，C-peptide 數值越高，血糖變異度越低，TIR 越高。

我還可以一直舉例下去。最後我想展示 TOMI-T1D 的數據，這是一個整合了多項介入性試驗的統合分析，包含了 21 項試驗、超過 2700 名成人與兒童患者。讓我帶大家看懂這些圖表：不同的面板代表不同的基準線 C-peptide 水準。基準線 C-peptide 越高，一開始的 HbA1c 就越低。而介入治療後，那些 C-peptide 保留程度最高（>76%）的患者，在降低 HbA1c 上的效果也最顯著。

因此，現在有強烈的證據（Esther Latra 將這些證據彙整在一起）表明，刺激後的 C-peptide 確實非常重要。我相信我們已經有充分的論據可以回去找監管機構了。在接下來的幾週內，大家希望能看到由 Zan Fleming、Jay Skyler 和我共同撰寫的一篇論文發表在《Diabetes Care》上，呼籲親愛的監管機構們，是時候重新考慮了。

結論

總結來說：

C-peptide 是內源性胰島素生成的指標，也是用來決定 beta 細胞功能的主要測試。
透過 C-peptide 測量出的殘存 beta 細胞功能，在第一型糖尿病患者身上具有明確的 臨床效益。
目前，使用 MMTT 進行的刺激後測量，仍是臨床研究中的 黃金標準。
雖然我們這個領域還需要做一些工作（如檢測標準化、統一測試時間點等），但我認為，現在正是再次說服監管機構允許將 C-peptide 作為疾病修飾療法 全面且無條件核准終點 的大好時機。我們必須向前邁進，才能真正治癒並預防第一型糖尿病。

非常感謝大家。

Q&A 討論環節

提問者 (Takashi Murata, 日本東京東海大學)： 我完全同意 C-peptide 作為替代指標的重要性。然而，如您所知，因為它會分泌到尿液中，所以其數值會受到 腎功能 的強烈影響。我個人同時照顧兒童和成人糖尿病患者。如果你照顧患有高血壓的成人患者，因為 eGFR (預估腎絲球過濾率) 的受損，他們有相對較高的 C-peptide 數值是非常常見的。我的問題是，為了藥物核准的目的，我們是否必須考慮使用「經過 eGFR 校正的 C-peptide 數值」？您對這個想法有什麼看法？

Chantal Mathieu (講者)： 我完全同意您的看法。老實說，這就是為什麼我不會選擇使用尿液 C-peptide 與肌酸酐比值 (UCPCR) 的原因，我認為它的變異性太大了。如果我們希望它成為全面且無條件核准的終點，這絕非易事，它必須是一個非常穩健 (robust) 的測試。

居家測試對於早期的試驗（用來篩選有潛力的藥物）是很好的，但對於最終的全面核准，我認為我們需要完全標準化且經過充分驗證的檢測，而我會選擇 靜脈採樣 (Venous sampling)。

提問者 (Takashi Murata)： 確實如此。實際上，我們在選擇胰臟或胰島移植受贈者時就已經遇到這個問題了。通常我們需要潛在受贈者的 C-peptide 處於耗竭狀態，但如果他們已經患有末期腎病變，C-peptide 通常會極高。這樣就無法代表真實的臨床狀態。如果我是監管機構的人，我也會考慮到這一點，因為這個指標必須能涵蓋所有患有糖尿病的人。

Chantal Mathieu (講者)： 那就不要用尿液檢測。一步一步來吧，如果我們能先在腎功能完美的兒童和年輕人身上爭取到這個終點，我就已經很高興了。謝謝您的提問。