Bempedoic acid脂質管理策略優化：從臨床實績到指引實踐

議程與核心訊息

ASCVD 的累積影響與 LDL-C 的關鍵角色
臨床實踐中 LDL-C 控制的嚴峻現實與代價
Bempedoic acid：療效、安全性與臨床結局（CLEAR Outcomes）
- 特別議題：炎症（CRP）與糖尿病風險
ESC 指引更新與最新建議
- 急性與慢性冠狀動脈綜合症（ACS/CCS）的治療策略
真實世界證據（Real-World Evidence, RWE）
專家討論與臨床常見問題（Q&A）

1. ASCVD 的累積影響與 LDL-C 的關鍵角色

演講者強調，動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是全球致死的主要原因（全球每年導致近 1,900 萬人死亡）。在眾多風險因素中，LDL-C 脂膽固醇已不再僅被視為一個風險因素，而是被定義為 ASCVD 的主要致病因素（Causal factor）或考古學因素（Archaeological factor）。Slide 數據更具體指出，高 LDL-C 導致全球每年 4.4 萬人死亡。

在亞洲（包括台灣所在區域），高 LDL-C 的重要性從 90 年代的第五位上升至 2021 年的第四位，心血管風險負荷持續增加。 Slide 之 Heatmap 數據（Figure 3）顯示，在絕大多數亞洲國家，缺血性心臟病（Ischemic heart disease, IHD）、中風（Stroke）及高血壓性心臟病（Hypertensive heart disease) 是導致 傷殘調整壽命年（DALYs, Disability-Adjusted Life Years） 的前三大主因。雖然亞洲冠狀動脈疾病（CAD）率在某些情況下低於歐洲，但腦血管疾病情況更糟。

治療核心理念：The Lower, The Sooner, The Better

The Lower, The Better：統合分析證實，不論使用何種藥物（Statin或非Statin，甚至包括減重手術），降低 LDL-C 都能顯著減少心血管事件的發生率與死亡率，對一級預防有效，對二級預防的獲益更為強大。
The Sooner, The Better：Slide 提出了 LDL "Years"（累積效應） 的概念。延遲降低 LDL 會導致脂質在動脈內持續積聚形成斑塊（Plaque buildup）；反之，越早干預降低 LDL，心血管風險的負荷越低，對患者的長期保護作用越好。因此，必須盡快介入治療。即使對於未發生臨床事件如 心肌梗塞（Myocardial infarction, MI）或中風（Stroke） 但已有動脈粥樣硬化斑塊的患者（如 Visalius 研究所示），降低 LDL-C 也是非常積極的。

2. 臨床實踐中 LDL-C 控制的嚴峻現實與代價

儘管有強大的證據支持降低 LDL-C 的益處，但現實臨床中的控制情況極差，存在巨大的臨床慣性（Clinical inertia）。

目標達成率極低：
- 依據 2016 年指引（目標 <70 mg/dL），多項研究（如 Da Vinci, Euroaspire V 等）顯示達達標率僅約 30-35%。Slide 匯總圖表顯示，各研究如 Reality 研究僅 14.1% 達標。
- 依據 2019 年指引（極高風險患者目標 <55 mg/dL 且較基線下降 $\ge$ 50%），控制情況更為糟糕，不到 20% 的患者達標。Slide 數據顯示 Reality 研究僅 2.9%，Santorini 為 18.3%。
即使使用高效能Statin仍不足：
- 即使對於 非常高風險（Very high risk） 患者，研究（by Aroop）顯示，即使在使用高效能Statin類藥物（Atorvastatin 或 Rosuvastatin）治療的情況下，仍有 78.2% 的非常高風險患者未達標（目標 <55 mg/dL），近半數患者的 LDL-C 水平仍在 70 mg/dL 以上。
- 這表明單靠Statin類藥物單藥治療，對大多數非常高風險患者是不夠的。
未達標的預後代價：
- 一項針對西班牙患者的研究指出，在發生第一次 Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) 事件前兩年，近 70% 的患者已被評估為高風險或非常高風險，但其中只有 10.3% 的非常高風險患者在事件發生前達到了 LDL-C 目標。
- 另一項研究證實，快速、強效降低 LDL-C（Strike early - Strike strong）可顯著改善預後。Slide 圖表顯示，LDL-C 水平（首次脂質控制時的值）與 3P-MACE（死亡、非致命性 MI、中風）風險呈強烈正相關，控制在 <55 mg/dL 患者的全因死亡率累計發生率顯著低於未達標者（p<0.0001）。

3. Bempedoic acid：療效、安全性與臨床結局

面對Statin不耐受或單藥治療未達標的困境，Bempedoic acid 成為重要的治療新工具。

藥理機制與非Statin類藥物效力：
- Bempedoic acid是一種口服藥物，可阻斷膽固醇合成路徑。
- 其 LDL-C 降低幅度約為 23%。這在非Statin類藥物中與Ezetimibe（~15-25%）相當或略高。
CLEAR Outcomes 臨床結局研究：
- 該研究隨訪中位數為 3.4 年，針對Statin不耐受或不願服用Statin的患者（包括一級預防的高風險患者和大量二級預防患者）。
- 結果顯示 BA 的脂質降低和炎症控制顯著：
  - LDL-C 降低 26%，相對於安慰劑淨降低約 16%（因安慰劑組有其他降脂治療）。
  - hsCRP 淨降低 21.6% (Slide 2) 2-7%。
- 在臨床主要結局方面，BA 可顯著降低心血管事件風險：
  - MACE-4 顯著降低 13%。
  - MACE-3 顯著降低 15%。
  - 致命或非致命性心肌梗塞（Fatal or non-fatal myocardial infarction）顯著降低 23%。
  - 冠狀動脈血管重建術（Coronary revascularization）顯著降低 19%。
- 演講者強調，對於 ASCVD 患者（包括糖尿病和腎臟病患者，其主要死因多為心血管/冠心病），降低冠狀動脈事件至關重要，BA 在這方面表現優異。
炎症反應（CRP）的降低：關鍵的 prima donna
- 演講者高度重視 BA 對炎症的改善，認為這是除降低 LDL 之外，解釋其重要心血管獲益的關鍵。炎症是 ASCVD 的主要特徵（雖然是中低度的慢性炎症，medium low response of inflammatory response），與斑塊進展和血栓併發症密切相關。
- ACC 最近的聲明強調，不論在一級或二級預防中，降低炎症反應（CRP）對預防心血管事件都非常重要。BA 可將 CRP 顯著降低 20-25%。演講者認為，這種炎症反應的減少對於 CLEAR Outcomes 的結果非常重要。
安全性與耐受性：
- BA 展現了極佳的耐受性，特別是 無肌肉疼痛（Myalgia） 或 Statin-associated muscle symptoms 副作用，這對Statin不耐受患者尤為重要。
- 糖尿病風險：與高效能Statin可能增加新發糖尿病不同，BA 已證明不會增加糖尿病發生率。Slide 數據顯示（Ray KK, et al.），在 3.4 年中位隨訪中，BA 組相對於安慰劑組，新發糖尿病風險 HR 為 0.95 (0.83-1.09)（正常血糖者）和 1.29 (0.72-2.28)（前糖尿病者），均無顯著統計學差異。糖尿病和非糖尿病患者中的 副作用（TEAE, Serious Adverse Events） 概況相似。
- 特定副作用：BA 主要相關的副作用是 高尿酸血症（Hyperuricemia） 和痛風（Gout）。痛風在所有 Glycaemia 層中均更常見（BA 組高出約 1%），通常發生在有痛風既往史的患者中。此外，膽囊炎（Cholecystitis） 膽石症風險也Mild增加。
- 降尿酸藥物對痛風發生率的影響（探討 CLEAR Outcomes）：Slide 指出，對於基線時尿酸升高（Baseline Uric Acid > ULN Only）或有痛風既往史（History of Gout Only/Both）的患者，BA 雖然與較高的痛風發生率相關，但如果合併使用降尿酸藥物，BA 組與安慰劑組的痛風發生率差異不再顯著。例如，在同時有病史和基線尿酸升高的患者中，BA 聯合降尿酸藥物後的痛風 AE 發生率（6.8%）與基線未使用降尿酸藥物組（43.7%）有顯著差異。這提示臨床關注基線尿酸水平，必要時合併使用降尿酸治療。

4. ESC 指引更新與最新建議

演講者詳細解讀了在西班牙馬德里發布的 2025 年 ESC 脂質管理指引焦點更新（基於 2019 年指引）。

核心策略變化：從「逐步治療」到「聯合治療」

演講者指出，過去的脂質管理指引較為保守，傾向逐步加藥（Step-by-step）。但新的趨勢（受到高血壓和糖尿病指引的啟發）是鼓勵更早使用聯合治療，特別是在風險極高的患者中。

Strike Early - Strike Strong：Slide 強調在 Acute Coronary Syndromes (ACS) 患者中應及早且強效降脂，不論基線 LDL 水平如何。
演講者強調：如果不論多低的 LDL 水平都不會帶來副作用（例如專門觀察神經認知衰退的研究結果是保護性的），且更低的 LDL 代表更好的保護（LDL 20-30 比 54 好，低至 0.3 或 0.5 mmol/L (20 或 12 mg/dL) 也是可以的，如 Brownwald 教授所述策略是盡快降低 LDL 以活到 100 歲），為什麼不從一開始就優化治療（聯合治療）以獲得更好的結果？
風險分類重於「一/二級預防」：演講者主張放棄一級/二級預防的傳統術語，專注於心血管風險分層。高風險患者（即使是一級預防）應採取與二級預防相同的積極治療策略，因為二級預防只是初級預防失敗的結果。

風險分層與 LDL-C 目標

一般極高風險（Overall, LDL）：目標 <55 mg/dL。
極端風險（Extreme Risk）：目標 <40 mg/dL。
- 更新指引擴大了「極端風險」的定義：包括多血管疾病（Polyvascular disease）（如同時患有周圍動脈粥樣硬化和冠心病）患者，或發生超過一次（無論時間間隔如何，regardless of the time in which they are suffering the two events）MACE 事件的患者。

藥物治療指引建議

Statin不耐受患者：
- 非Statin類藥物與已證實的心血管益處（Ezetimibe、Bempedoic acid、PCSK9 抑制劑）單用或聯合使用，被推薦（Class I, Level A）用於Statin不耐受患者以降低 LDL-C 水平並減少心血管事件。
- Bempedoic acid被推薦（Class I, Level B）用於Statin不耐受且在使用Ezetimibe後仍未達目標（ goals for lipid-lowering drugs in patients with chronic coronary syndrome）的患者。演講者建議，大多數此類患者應使用Bempedoic acid與Ezetimibe的組合。
高風險/極高風險患者（Statin單用未達標）：
- 在使用最大耐受劑量Statin（Maximally tolerated dose of statin）聯合或不聯合Ezetimibe後仍未達標的高風險/極高風險患者，應考慮聯合使用Bempedoic acid（Class IIa, Level C updated to Class IIa, Level B in Chronic Coronary Syndrome, CCS guidelines）。
急性冠狀動脈綜合症（Acute Coronary Syndrome, ACS）患者：
- 強化降脂治療（Intensification）：對於入院前已在接受任何降脂治療的 ACS 患者，在住院期間（index ACS hospitalization）推薦強化治療以進一步降低 LDL-C（Class I, Level C）。
- 初治患者（Treatment-naive）聯合治療：對於未曾接受過治療、預計單用Statin無法達標的 ACS 患者，住院期間應考慮啟動高效能Statin加Ezetimibe的聯合治療（Class IIa, Level B）。聯合使用四種工具（Statin+Ezetimibe+PCSK9-i+BA）可獲得超過 85% 的 LDL 減少。
慢性冠狀動脈綜合症（Chronic Coronary Syndrome, CCS）患者：
- 逐步升級建議：Statin不耐受且Ezetimibe未達標推薦 BA（Class IIa, Level B），Statin+Ezetimibe未達標應考慮 BA（Class IIa, Level B）。對於服用 maximally tolerated statin 仍復發的患者，可考慮 LDL-C <1.0 mmol/L (<40 mg/dL)。

5. 真實世界證據（Real-World Evidence）

演講者分享了 MILOS 研究的數據，這是一項正在進行的、跨國的歐洲觀察性研究，旨在評估真實世界中Bempedoic acid及其固定劑量複方藥（Fixed-Dose Combination, FDC with Ezetimibe）的使用情況。

MILOS Germany 數據：
- 納入 731 名德國患者（2021-2022年），大多數為超 80% 的患者在接受 BA 治療時也同時使用其他降脂藥物（LLTs）。
- 療效：
  - 在基線平均 LDL-C 約 121.4 [48.4] mg/dL (3.1 mmol/L) 的人群中，BA 治療 1 年後，平均 LDL-C 減少了 27.3%（平均達到約 77.2 [34.7] mg/dL）。在 2 年數據中，相對減少幅度為 30.3%。
  - 達標率顯著提升：BA 治療使達到目標 LDL-C 患者比例顯著增加。基線和一年後的數據中（目標低於 70 mg/dL），添加 BA 後達標比例是未添加時的 6 倍。在 2 年數據中，非常高危患者的達標率從 3.6% 增加至 35.2%。
  - MILOS Germany 研究數據補充：使用Bempedoic acid，在 8 週時達標患者比例高出達 7 倍。
結論：MILOS 真實世界數據證實，BA 不僅能有效、安全地降低 LDL-C，且在臨床實踐中能顯著提高患者的脂質達標率，安全性特徵與 CLEAR 臨床試驗計劃中的觀察一致。

6. 專家討論與臨床常見問題（Q&A）

關於Statin耐受患者的使用與 Racin 研究

提問：如果患者接受中等強度Statin（如 10mg Rosuvastatin）聯合Ezetimibe/BA 已達標，是否應依據最大效力Statin指引，將Statin升級為高效能（如 Atorvastatin 40mg）？
回答：不一定。基於 RACING 研究（老年患者中等 Rosuvastatin+Ezetimibe優於高劑量Statin），如果患者對高效Statin不耐受，降低Statin劑量並加入Ezetimibe和Bempedoic acid對患者非常有利。雙倍Statin劑量僅能增加 6% 的降低效果，卻可能顯著增加肌肉症狀。因此，關鍵是聯合治療而非單纯追求最高Statin劑量。

關於藥物成本效益

雖然 PCSK9 抑制劑是非常強效的藥物（降低 LDL ~60%），但演講者指出，所有成本效益研究都顯示其過於昂貴。 Slide 數據（Figure 2）也顯示 BA 的心血管事件減少率（15%）與 PCSK9-mAb（~15%）相當，優於Ezetimibe（6%）。
與此不同，Bempedoic acid具有良好的成本效益，因為成本與效果相符。最新研究指出 PCSK9 抑制劑需降價 40% 才能具有成本效益。因此，BA 是一個非常重要且成本效益更優的選擇。

特别議題：降尿酸藥物對 BA 相關痛風風險的影響

這是一個由 Slides 補充的關鍵討論點：

問題：BA 相關的高尿酸血症和痛風風險，是否受降尿酸藥物使用的影響？
發現：根據 CLEAR Outcomes 的臨床見解（JACC: Advances, 2025,Brief Report），BA 與基線尿酸升高患者的痛風發生率較高相關，但如果合併使用降尿酸藥物，痛風發生率會顯著降低。
Slide 數據更具體指出：
- 在同時有病史和基線尿酸升高的患者中（Both），基線未使用降尿酸藥物組的痛風 AE 發生率高達 43.7%。
- 而如果患者合併使用降尿酸治療，痛風 AE 發生率顯著下降。
臨床建議：臨床使用 BA 時，應關注患者基線尿酸水平和既往病史，必要時合併使用降尿酸治療以控制風險。

總結訊息： Bempedoic acid不只是一種用來降低 LDL 數值（與非Statin類藥物如Ezetimibe淨降低約 15-25% 相比）的藥物，更是一種已被證明能有效減少心血管事件（與其 CRP 和炎症反應控制效果相關）的藥物。