Microbiome on the Menu: Yes, It Has a Role to Play in Cardiometabolic Health

ADA2026｜Hope or Hype? Microbiome as New Frontier for Type 2 Diabetes and Obesity
講者：Henrik Munch Roager, PhD｜University of Copenhagen
場次脈絡：本演講聚焦於腸道微生物體（gut microbiome）是否、以及如何參與心血管代謝健康（cardiometabolic health），特別是與第二型糖尿病、肥胖、飲食營養與腸道生理環境之間的關係。講者為哥本哈根大學 Department of Nutrition, Exercise and Sports 的 Associate Professor / Group leader，研究主軸涵蓋飲食、腸道微生物、代謝物與宿主生理之交互作用。

從胃腸道「交響樂團」到 diet–microbiome–host 軸

胃腸道系統可以被視為一個高度協調的交響樂團：不同器官與功能彼此配合，使食物被機械性與化學性分解、營養素被消化與吸收，並將未消化的殘餘物送往大腸形成糞便。過去數十年，研究逐漸意識到，在這個腸道系統裡還存在一群重要成員——腸道微生物群（microbiota）或微生物體（microbiome）；它們不是旁觀者，而是這個「交響樂團」的一部分，並且對人類健康扮演重要角色。

胃腸道功能並不只限於腸管本身：口腔負責食物機械性分解與唾液混合；胃以酸與酵素形成食糜（chyme）；小腸是主要的酵素消化與營養吸收場所；大腸接收未消化物並準備排出；肝臟、膽囊與胰臟則分別透過膽汁儲放/釋放與胰液提供脂質、醣類與蛋白質消化所需環境。

本演講的核心，是我們吃什麼、腸道微生物如何利用這些食物、以及宿主如何被這些作用影響。每天餐盤上的選擇會決定哪些基質（substrates）能抵達結腸；在結腸中，微生物能將飲食成分發酵成各種代謝物，而這些代謝物中有許多會影響宿主生理。相反地，宿主也會篩選出適合某些微生物生長的環境：這種篩選可以透過免疫系統，也可以透過腸道本身的生理條件，例如 pH、通過時間、可利用基質與腸腔環境。

diet–microbiome–host 互動可概念化為三角關係：飲食提供 nutrients、energy 與微生物可利用的 substrates；微生物體則以 diversity、composition、saccharolytic/proteolytic metabolism 與 microbial metabolites 影響宿主；宿主透過腸道生理與免疫條件選擇細菌並限制其代謝空間。此框架可參照 Procházková…Roager, 2023, Gut。

講者將論點整理為三個層次：

微生物體能從飲食中擷取能量（energy harvest）。
微生物體會產生 signaling metabolites / signaling molecules，影響宿主生理。
飲食環境與腸道環境都會決定這些交互作用的方向與大小。

論點一：微生物體能從飲食中擷取能量

以 microbiota transfer 移植出肥胖相關表型

約 20 年前，美國科學家發表了一篇關鍵 Nature 研究，顯示腸道微生物體本身可能帶有可轉移的代謝表型。研究者將來自肥胖 donor 與 lean donor 的腸道微生物移植到 germ-free mice，再給這些小鼠相同飲食。即使餵食完全一致，接受不同 donor 微生物的小鼠在體脂百分比上仍出現差異。

更重要的是，研究者測量糞便中剩餘的能量，發現接受肥胖 donor 微生物的小鼠糞便中留下較少能量。這代表這些微生物體更有效率地從飲食中擷取能量，使較多能量可供宿主利用。因此，該研究提出一個重要概念：microbiome 可能是 energy harvest 的貢獻者，並影響個體增重傾向（propensity to weight gain）。

這篇 landmark paper 為 Turnbaugh et al., 2006, Nature，題名為 “An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest”。實驗概念是透過 transferring gut microbiota 來 transplant phenotypes；研究圖示中比較 lean 型 +/+ 與 obese 型 ob/ob donor microbiota 後，小鼠 body fat percentage 出現差異。

丹麥兒童樣本：肥胖 donor microbiota 使 germ-free mice 增重更多

約 10 年後，在講者博士班期間，他參與了一項相似設計的研究：研究團隊取自16 個兒童糞便樣本，包括 living with obesity 與 without obesity 的兒童，再將這些樣本移植到 germ-free mice。結果再次觀察到，接受來自肥胖 donor 微生物的小鼠，體重增加顯著更多。

其中尤其有意思的是，研究團隊能將小鼠的增重百分比與糞便中剩餘能量連結起來：微生物體越有效率地擷取能量，小鼠增重越快、增重越多。換言之，腸道微生物體不只是改變菌相組成，而是能夠改變能量流向：能量是留在糞便中被排出，還是被微生物轉化為宿主可利用的形式。

此研究為 Danish children context，與美國 Colorado 的 Li Zhang 合作，發表為 Zhang, Bahl, Roager et al., 2016, ISME。

微生物能量貢獻的量級：小鼠約 20%，人類約 1–10%

後續研究也試圖估算微生物體對宿主能量收支的貢獻。小鼠中，微生物體對 energy harvest 的估計約為每日能量的 20%；在人類中，估計則較低且變異較大，約在每日能量的 1%–10% 之間。

近年估計整合不同族群與飲食模式後，人類微生物來源 fermentation products 對 host energy expenditure 的貢獻約為 1%–12%，小鼠約 21%；比較資料包括 Hadza、US/NHANES carbohydrate-based estimate、global/Burkitt feces-based estimate 與 British reference diet 等。參考 Arnoldini et al., 2025, Cell。

這個量級具有臨床與公共衛生意義。若微生物體能在一定程度上提升能量擷取，那在營養不良兒童（undernourished children）情境中，重點就不只是提供宿主可直接吸收的熱量，也可能需要提供能促進微生物功能的物質或飲食，特別是fiber，藉由改善微生物代謝來促進生長。

高纖飲食、糞便能量與 microbial biomass

講者接著提到後續講者 Karen Coben 博士的重要研究：相較於低纖飲食，高纖飲食會增加糞便中排出的能量。這不只是因為高纖飲食本身帶來更多不易被宿主消化吸收的 fiber，也因為部分能量被轉入增加的 microbial biomass 中，最後隨糞便排出。

這一點提醒我們，微生物體對能量收支的角色不是單向的。它可以幫宿主從飲食中擷取更多能量，也可以把能量轉換成細菌生物量，再由糞便排出。講者補充，日常排出的糞便乾重中，約有一半其實是細菌。該研究也測量全天 GLP-1 levels；雖未達統計顯著，但觀察到高纖飲食下 GLP-1 水準整體有較高的趨勢。

Pasteurized Akkermansia muciniphila 與減重維持

最後，講者以 2026 年的一項研究作為 energy harvest 論點的最新例子。研究參與者先接受 8 週低熱量飲食（low-calorie diet），體重下降後進入更困難的階段：如何維持減重成果。此研究給予參與者pasteurized Akkermansia muciniphila，結果發現這種經巴氏滅菌處理的細菌似乎能改善 weight maintenance。

更關鍵的是，在 Akkermansia 組內，減重維持期間的體重回升與 fecal energy excretion 相關。也就是說，排出較多糞便能量的人，較能維持體重、不易回升。這再次支持微生物體可能藉由改變能量留存與排出的比例，影響體重變化。

此 controlled randomized trial 研究對象為 overweight and obesity 人群，介入為 pasteurized Akkermansia muciniphila MucT；每顆膠囊含 3 × 10¹⁰ heat-treated cells。研究流程包含 800–900 kcal low-energy diet 的減重期，之後進入 weight maintenance + supplementation。結果顯示 A. muciniphila 組較有利於維持減重，且 fecal energy content 與 body weight change 之間存在統計相關（P = 0.0115）；體重變化比較亦有多個時間點達顯著差異。參考 Mount et al., 2026, Nature Medicine。

本段的第一個總結是：微生物體具有雙重功能。一方面，它能從飲食中擷取能量並讓宿主利用；另一方面，在某些情況下，能量也可能被導入 bacterial biomass，最後隨糞便排出。這使 microbiome 成為理解體重增加、減重維持、營養不良與能量平衡時不可忽視的因素。

論點二：微生物發酵產生 signaling molecules，連結腸道與代謝

從 dietary fiber 到 short-chain fatty acids

第二個論點是：微生物體不只處理能量，也透過 fermentation 產生能影響生理的分子。自 1980 年代以來，研究者已知腸道微生物能將 dietary fiber 發酵成短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）與氣體。氣體是日常生活中大家熟悉的腸道產物；但 SCFAs 更是重要的 signaling molecules。

SCFAs 可為結腸上皮細胞（colonocytes）提供能量，也能結合腸道 enteroendocrine cells 上的 G protein-coupled receptors（GPCRs），進而刺激 appetite hormones，如 PYY 與 GLP-1 的釋放。這使 microbial fermentation 與飽足感、腸道荷爾蒙與全身代謝產生連結。

概念圖中，dietary fibres 經 Firmicutes / Bacteroidetes 等細菌代謝產生 SCFAs，SCFAs 透過 GPCRs 作用於 intestinal cells，引發 GLP-1 與 PYY 釋放，進一步影響 metabolism、satiety 與 hormonal system。參考 Fan and Pedersen, 2021, Nature Reviews Microbiology。

微生物代謝物不只 SCFAs：多系統作用潛力

除了 SCFAs，腸道微生物還會產生許多其他代謝物。動物研究已將多種 microbial metabolites 與腸道屏障功能（intestinal barrier function）、荷爾蒙系統、免疫系統與神經系統連結起來。不過，目前此領域仍高度依賴 animal studies，真正經過 humans 測試、具有清楚因果證據的代謝物相對有限。

這代表兩件事同時成立：第一，透過微生物來調節腸道生理具有很大潛力；第二，從 mechanistic animal evidence 走向可重複、可預測的人體介入，仍然是研究挑戰。

微生物來源分子包含由 amino acids、primary bile acids、phosphatidylcholine 與 L-carnitine 等基質衍生的產物，例如 BCAAs、LPS、secondary bile acids、indole derivatives、imidazole propionate、TMA/TMAO、N-acyl amides、ClpB、Amuc_1100 等。這些分子可透過 TLR2、AhR、FXR、GPCRs、vagus nerve、cytokines、neurotransmitters 等路徑影響 intestinal barrier、GLP-1/PYY、ghrelin、inflammation、atherosclerosis、insulin resistance、fat mass gain、glucose intolerance 與 adipose inflammation。

SCFAs 的人體因果證據最強

在眾多 microbial metabolites 中，SCFAs 是研究最充分、因果證據最強的一類。人體研究已顯示，若將 acetate 注入結腸，會觀察到 PYY 增加，尤其在 distal colon 的效果更明顯。類似地，rectal infusion 短鏈脂肪酸混合物，也可引發 PYY 上升。

van der Beek et al., 2016, Clinical Science (London) 比較 proximal 與 distal acetate infusion；distal colon acetate infusion 後 PYY 上升具統計顯著性（P = 0.01），介入濃度包含 100 mM 與 180 mM acetate，相較 placebo 可見 PYY 曲線差異。

人體介入試驗仍然不多。其中一項兒童研究補充 butyrate，觀察對 BMI 的影響，結果顯示口服 butyrate supplementation 可顯著降低 body mass index。然而，這裡必須小心解讀：butyrate 很可能在小腸就被吸收。因此，若目標是讓小分子在結腸發揮作用，如何把小分子有效遞送到 colon 仍是一大挑戰。

Fecal microbiota transplantation：短暫改善 insulin sensitivity

另一個支持 microbiome 可影響代謝的人體證據來自 fecal microbiota transplantation（FMT）。在 metabolic syndrome 人群中，接受 healthy / lean donor 糞便移植後，6 週時可見 insulin sensitivity 改善。然而，這種效果在 18 週後消失，顯示 microbiome-based intervention 的作用可能是短暫的，且可能受到受試者 baseline microbiota 與腸道環境限制。

Kootte et al., 2017, Cell Metabolism 的臨床轉譯研究題名為 “Improvement of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal Microbiota Composition”。其主要結果包括 allogenic lean donor FMT 後 6 週 insulin-mediated peripheral glucose uptake 改善（p = 0.030），且 baseline intestinal microbiota composition 影響反應。

這一部分的核心訊息是：微生物體可以製造能與宿主訊號系統互動的分子。其中 SCFAs 已有人體因果證據，FMT 也提供短期代謝改善的線索；但整個領域仍需更多人體介入試驗，並解決遞送位置、效果持續性與個體差異等問題。

論點三：效果取決於個人的飲食與腸道環境

每個人都有獨特的 diet 與 intestinal environment

第三個論點把前兩者連接起來：即使 microbiome 能影響 energy harvest，也能產生 signaling molecules，這些效果仍取決於每個人的飲食環境與腸道環境。我們每個人的腸道條件、飲食組成、腸道通過時間、腸腔 pH 與基質可得性都不同，這使得 microbiome–diet–host 的研究與臨床應用變得複雜。

整體架構可歸納為：微生物體從飲食擷取能量；微生物體產生 signaling metabolites；但這些效果會依 diet and intestinal environment 而改變。diet 決定哪些 nutrients、energy 與 substrates 到達微生物；host intestinal environment 則決定 bacteria selection、diversity/composition 與 saccharolytic/proteolytic metabolism。

講者特別強調兩個被低估但非常重要的因素：intestinal transit time 與 pH。

腸道通過時間：決定發酵基質與微生物代謝條件

腸道通過時間越長，發酵條件就會改變，因為細菌可能逐漸耗盡可利用基質；而一旦基質耗盡，微生物的代謝模式、成長條件與產物都會改變。這在 microbiome 研究中長期被相對忽略。

近年文獻將 colonic transit time、faecal water content、microbial metabolism、mucosal turnover 與 microbiome composition 連結起來。長通過時間可伴隨蛋白質發酵、phenols、indoles、branched-chain fatty acids、methanogenesis 等代謝改變；同時也可能與 Ruminococcus-enterotype、Prevotella/Bacteroides-enterotype、Akkermansia、Alistipes、Methanobrevibacter、F. prausnitzii、Bacteroides 等菌群差異相關。

SmartPill：以 pH 變化估算腸道分段通過時間

COVID 期間，講者團隊進行了一項研究，讓受試者吞服 SmartPill capsule，用以測量腸道不同區段的 pH 變化。pH 曲線具有典型標誌：在胃中 pH 很低；進入小腸後 pH 上升；抵達結腸後 pH 再次下降。透過這些 pH 變化的「里程碑」，研究者即可估算 SmartPill 在胃、小腸與結腸各段停留的時間。

SmartPill Motility Capsule 可同時記錄 pH、pressure 與 temperature。胃排空時可見 pH 快速上升；進入結腸時 pH 再下降；這些訊號可用來估算 gastric transit、small bowel transit 與 colonic transit。

在 50 位健康丹麥成人中，研究團隊發現小腸通過時間差異很大，範圍約 2–10 小時。這段時間就是飲食被消化、營養素被吸收的可用時間，因此很可能影響有多少營養素最後抵達結腸。

結腸通過時間的變異更大，在健康人群中可從約 2 小時 到超過 60 小時。這種變異意味著即使吃下相似飲食，不同個體的微生物實際接觸到的基質、接觸時間與發酵環境也可能完全不同。

Procházková et al., 2024, Nature Microbiology 顯示，健康成人的 segmental transit time 存在大幅個體差異，包含 gastric emptying、small intestine transit、proximal/distal colon transit、sigmoid/rectum 與 whole gut transit。

腸道 pH：影響 bacterial growth 與 enzyme activity 的關鍵條件

除了通過時間，pH 也是極重要的腸道環境因素。研究顯示，小腸各段 median pH 在健康成人中可從約 6.5 到 8.5。由於 pH 是 logarithmic scale，這代表氫離子濃度可相差接近 100 倍。遠端結腸 pH 的差異甚至更大，可從約 5.5 到接近 8.5。

對 microbiologists 而言，pH 是影響 bacterial growth、enzyme activity 與代謝路徑的基本條件。講者認為，若要理解 diet–microbiome–host interaction，就必須把 pH 納入模型。

segmental pH 在胃、duodenum、小腸、proximal colon、distal colon、sigmoid colon、rectum 與 feces 間均有變異；文獻也已將 intestinal pH 視為 human gut microbiota composition and metabolism 的主要驅動因素之一。

pH 與基質可得性可改變 tryptophan metabolism 的方向

講者團隊也以機制研究證明，若改變糖類可得性、dietary fiber 或 pH，不僅會改變微生物組成，也會在 transcription level 改變細菌偏好的代謝路徑。這種改變能決定同一個胺基酸底物，例如 tryptophan，究竟被轉換成較有益的分子，或被轉換成 indole。

indole 本身進入肝臟後可被轉化為 indoxyl sulfate；而 indoxyl sulfate 與心血管疾病風險相關，尤其在 chronic kidney disease 患者中更受關注。這使 tryptophan metabolism 成為連結飲食、微生物代謝、腎臟功能與心血管代謝風險的重要例子。

相關研究包括 Sinha et al., 2024, Nature Microbiology “Dietary fibre directs microbial tryptophan metabolism via metabolic interactions in the gut microbiota”，以及 Brinck et al., 2026 “pH regulates gut bacterial tryptophan metabolism”。圖示模型指出，dietary fibre、carbohydrate availability、SCFAs/lactate、carbon catabolite repression 與 colonic pH（例如 <6.5 或 >6.5）可共同調節 indole pathway 與其他 tryptophan metabolites，如 ILA、IPA 等的生成方向。

transit time 與 pH 解釋 microbiome 個體差異

上述概念也解釋了為什麼在 SmartPill 研究中，與長通過時間相關的測量值——例如 stool moisture、whole-gut transit time 與 fasting methane——能解釋最多 microbiome variation；而 fecal pH 與 distal pH 也同樣是重要變異來源。

Procházková et al., 2024, Nature Microbiology 的變異解釋分析納入 all participants（n = 61）與 SmartPill subgroup（n = 50）。主要 contributors 包含 stool moisture（約 5.5% effect size）、fasting CH₄ / methane（約 5%）、fecal pH（約 4.6%）、whole-gut transit time（約 4.4%）、distal pH、rectal pH、proximal pH、Bristol stool scale（BSS）、sweet-corn transit time（Corn TT）、stool frequency、fiber、protein、carbohydrate、fat、physical activity、fasting glucose 等。

這一點強調：每個人隨身攜帶的腸道環境，為細菌如何與飲食互動設定了邊界條件。也因此，未來若要利用 microbiome 改善 cardiometabolic health，不能只問「哪一種菌好」或「哪一種 fiber 好」，還必須問：這個人的腸道通過時間、pH、基質到達結腸的量、原始 microbiota composition 與飲食背景是什麼？

證據限制、實務落差與未來方向

整體而言，講者認為 microbiome 確實在 cardiometabolic health 中扮演角色，理由包括：動物研究已有相當多 mechanistic evidence；人體中也已經有部分 causality evidence，尤其是 SCFAs 對 PYY / GLP-1 等腸道荷爾蒙訊號的作用；FMT 與特定微生物介入也提供了人體代謝改善的線索。

但此領域的難處在於高度個體差異。每個人的 intestinal environment 與 nutritional environment 都不同，而這些差異會決定飲食是否真的能被某些微生物利用、代謝物是否會產生、產生在哪一段腸道、是否能作用於目標細胞，以及效果能否持續。

幾個尚未解決的問題包括：

許多 microbial metabolites 的證據仍主要來自 animal studies，人體因果證據不足。
小分子如 butyrate 若在小腸即被吸收，如何有效遞送至 colon 是重要技術挑戰。
FMT 在 metabolic syndrome 中可短期改善 insulin sensitivity，但效果可能不持久，且受 baseline microbiota composition 影響。
microbiome 既可增加宿主能量擷取，也可將能量導入 microbial biomass 後排出，因此臨床效果取決於飲食、菌群與腸道條件的組合。
腸道 transit time 與 pH 這類 physiology parameters 過去常被忽略，但可能是解釋 microbiome variation 與 intervention response 的關鍵。

講者最後表達明確立場：他相信 microbiome 在 cardiometabolic health 中有角色可扮演；同時也強調，此領域不應被簡化為單一「好菌」或單一「壞菌」的故事，而應走向更精準的 diet–microbiome–host physiology 整合。未來若能把飲食、腸道通過時間、pH、微生物組成與 microbial metabolites 一起納入，將更有機會發展出可預測、可個人化的營養與代謝介入策略。

Take-home Summary

腸道微生物體是胃腸道「交響樂團」的一部分，會與飲食與宿主生理形成複雜互動，而非單純寄居於腸道。
微生物體能影響能量擷取（energy harvest）：肥胖相關 microbiota 移植到 germ-free mice 可增加體脂或體重；糞便剩餘能量越少，代表微生物擷取能量越有效。
microbiome 的能量角色具有雙向性：它可讓宿主獲得更多能量，也可把能量轉成 microbial biomass 後隨糞便排出；高纖飲食與 Akkermansia muciniphila 研究皆支持這種能量流向的重要性。
微生物發酵可產生 signaling molecules，其中 SCFAs 最具人體因果證據，可透過 GPCRs 促進 PYY、GLP-1 等腸道荷爾蒙釋放，影響 satiety 與 metabolism。
其他 microbial metabolites，如 secondary bile acids、indoles、imidazole propionate、TMA/TMAO、LPS 等，可能連結腸道屏障、免疫、神經、發炎、脂肪儲存、胰島素阻抗與動脈粥樣硬化，但多數仍需更多人體研究驗證。
FMT 可短期改善 metabolic syndrome 的 insulin sensitivity，但效果可能隨時間消失，且受 baseline microbiota composition 影響。
腸道通過時間與 pH 是理解 microbiome 功能的關鍵環境因素：它們決定微生物可利用的基質、發酵時間、菌群生長條件與代謝路徑。
pH 與 dietary substrate availability 可在 transcription level 改變微生物代謝，例如影響 tryptophan 走向 indole / indoxyl sulfate 或其他較有益代謝物。
未來 microbiome 介入必須個人化：同樣的飲食或菌種，在不同 transit time、pH、原始菌相與飲食背景下，可能產生不同代謝結果。
最終結論是：microbiome 確實有角色可扮演，但它的效果取決於 diet、microbial function 與 host intestinal physiology 的整合，而非單一菌種或單一營養素即可解釋。