講者轉換與會議引言
會議進入下一個主題，探討如何利用連續血糖監測（CGM）技術來預測糖尿病的大血管與微血管併發症。首先由來自維吉尼亞大學的 William B. (Ben) Horton 博士發表演講，主題為「利用 CGM 預測糖尿病的大血管併發症」。
基於連續血糖監測（CGM）預測糖尿病患者的心血管預後
講題聚焦於基於連續血糖監測（CGM）預測糖尿病患者的心血管預後（Cardiovascular outcomes），且今天的重點具體放在第 1 型糖尿病（T1D）患者身上。在進入正題前，我必須先進行利益迴避聲明，並坦言我自己本身就是一位第 1 型糖尿病患者，因此這個議題對我而言，無論在個人生活還是專業領域都具有高度的重要性。我未從相關公司獲得直接的金錢報酬，但我所屬的機構有接受這些公司提供的研究耗材。
背景與研究動機
根據我們熟知的臨床數據，第 1 型糖尿病患者發生心血管事件的時間平均比一般族群早十年以上，且預期壽命比一般族群縮短約 13 年**（Livingstone SJ 等人於 2012 年發表於《PLoS Med》，以及 Secrest AM 等人於 2010 年發表於《Diabetes》的研究皆支持此觀點）**。
在預防第 1 型糖尿病患者的心血管併發症方面，達到最佳血糖控制的重要性已經確立，這最早是在標竿性的「糖尿病控制與併發症試驗（Diabetes Control and Complications Trial, DCCT）」中獲得證實**（DCCT 研究小組，1995 年《Am J Cardiol》）**。如今，CGM 在第 1 型糖尿病患者中的使用率正在迅速增加，這是一件非常好的事；然而，目前仍缺乏將 CGM 指標與該族群心血管預後聯繫起來的前瞻性研究。坦白說，這類研究目前並不存在，這也是我們決定試圖挑戰這個主題的初衷。
我們最近運用了當代的資料科學方法，為原始 DCCT 試驗中的全部 1441 位參與者創建了「虛擬（Virtual）」的 CGM 數據軌跡。隨後，我們利用這些虛擬 CGM 數據來計算各項虛擬 CGM 指標，包含大家熟知的目標範圍內時間（Time in Range, TIR）、高於目標範圍時間（Time Above Range, TAR）等。
我們先前的研究團隊在使用這套方法時已經發現，TIR、嚴格目標範圍內時間（Time in Tight Range, TITR）、平均血糖值以及各種高血糖指標，在對應微血管疾病（如視網膜病變和腎病變）的發展或惡化上，與平均 HbA1c 具有相似的預測效力**（參考 Kovatchev BP 等人與 Lobo B 等人 2025 年發表於《Diabetes Technol Ther》的研究）**。為了進一步擴展這些分析，我們評估了原始 DCCT 數據中，這些虛擬 CGM 指標與心血管（CV）預後之間的關聯。
研究方法：建立虛擬 CGM 指標
要向各位解釋這套複雜的方法學，我會盡量簡明扼要。原始 DCCT 試驗的參與者被隨機分配到強化治療組**（Intensive therapy, N=711）或常規治療組（Conventional therapy, N=730）**，這兩組有著不同的 HbA1c 目標與相應的胰島素治療策略。
以強化治療組的參與者為例（例如 1984 年至 1993 年間的 Patient ID: 45），他們每月測量一次 HbA1c，且每季度進行一次七點微血管血糖圖譜測試**（在縱向圖表上呈現為高度密集的數據點叢集）。我們利用這些數據來計算該名參與者及該治療組所有人的 TIR 等指標。相較之下，常規治療組的參與者（例如 Patient ID: 151）則是每季度測量一次 HbA1c，同樣每季度進行一次七點微血管血糖測試（在圖表上呈現為較低頻、零星散佈的數據點）**。這些來自原始 DCCT 的血糖收集資料，正是我們用來計算虛擬 CGM 指標的基礎（雖然這套方法有一些侷限性，我們稍後會討論）。
令人振奮的是，我們從原始 DCCT 計算出的虛擬 TIR 指標，與原始的平均 HbA1c 數據有著極佳的對應關係：
心血管預後的定義（CV Outcome Definitions）
接著，我們將這些計算出的虛擬 CGM 數據與經過裁定的 DCCT 心血管預後進行比較。本研究設立了三種心血管事件的定義**（Horton WB 等人，2025 年《Diabetes Technol Ther》）**：
設立這三種定義是為了檢視 CGM 指標是否在不同的終點定義下都能表現出相似的對應關係。為了節省時間和版面，我不會隱藏任何數據，但我今天只會展示前兩種定義的結果，因為這三種定義皆產生了非常相似的發現。
分析結果
各指標與心血管事件的關聯對比
我們比較了經歷與未經歷心血管事件族群的各項指標表現。在定義一下，有 91 人發生心血管事件，其餘 1350 人未發生心血管事件。
對於定義二的心血管預後**（N=15 對比 N=1426）**，我們也看到了相似的發現：未發生心血管預後的參與者，其平均 HbA1c 和各項 TIR 指標都略優於發生預後的人。
接下來，我們觀察**低於目標範圍時間（Time Below Range, TBR, <70 mg/dL）**或虛擬低血糖指標與心血管預後的關係。這兩組之間的數值相當接近，但有趣的是，未經歷心血管預後的族群，其低於目標範圍的時間實際上略多一點。我們或許可以爭議這些數字的實質差異並不大（在定義一中，事件組的 TBR 為 2.7% ± 1.5%，無事件組為 2.9% ± 1.5%；時間 <54 mg/dL 發生率為 0.65% 對比 0.69%），而在定義二中也可以看到類似的微小差異。此外，血糖變異係數（Coefficient of Variation, CV）在兩組之間幾乎沒有差異，約在 39.5% 到 40.1% 之間。
風險比（Hazard Ratios）評估
我們進一步計算了風險比（Hazard Ratios, HR）以評估心血管風險。需要說明的是，HbA1c 的風險比是基於每 1.44% 的變化量來計算的，並且經過了年齡、性別以及第 1 型糖尿病病程的校正。
我們感到非常振奮的是，在多數虛擬 CGM 指標中，其校正後的風險比幾乎與平均 HbA1c 數據完美吻合！這表明，來自原始 DCCT 的 TIR 數據幾乎可以複製平均 HbA1c 在預測心血管終點和預後上的價值。
同樣地，我們計算了虛擬低於目標範圍時間（TBR）和低於 54 mg/dL 時間的校正後風險比。非常有趣且可能與大多數人預期相反的是，TBR 以及低於 54 mg/dL 的時間在校正後的風險比中，顯示出可能具有微弱的「保護效應（protective effect）」。在定義一中，TBR 每增加 1.5%，校正後 HR 為 0.79（95% CI: 0.63–0.99）；時間低於 54 mg/dL 每增加 0.30%，HR 為 0.79（95% CI: 0.64–0.98）。定義二也有類似走向。我稍後會試著解釋這一點。另外，血糖變異係數（CV）在這裡並不是一個很好的心血管預後預測指標（定義一 HR 為 0.91，且 95% CI 跨越了 1，為 0.75–1.09）。
討論與臨床意涵
總結幾個簡短的重點： 我們知道，具指標意義的 DCCT 試驗形塑了目前第 1 型糖尿病患者的治療典範（特別是 HbA1c 目標）；然而，相較於當今的 24 小時即時 CGM（rtCGM）數據，當時的血糖數據收集顯然不夠穩健。目前尚未有研究將前瞻性的 CGM 指標與第 1 型糖尿病患者的心血管預後連結起來，這也是我們進行這項研究並提供早期視角的原因。
我們發現，虛擬 CGM 指標成功重現了原始 DCCT 試驗中平均 HbA1c 與心血管事件之間的關係。我們認為這是一個有力的論點，強調了在未來的臨床試驗中，將 CGM 指標列為主要評估終點的必要性。
進一步拆解我們的結果：較低的 TIR 和 TITR，加上較高的平均血糖和 TAR，都對應著原始 DCCT 中增加的心血管事件風險。這並不令人意外，完全符合多數人的預期。
然而，可能有些違反直覺的是，隨著 TBR（低血糖時間）的增加，我們觀察到了微弱的保護效應趨勢。這絕對需要在未來的試驗中進一步評估，且有幾個需要注意的前提。首先，我不確定原始 DCCT 的受試群體是否是評估 TBR 與心血管終點關係的理想人群。其次，如果理想上要評估這一點，我們應該選擇那些「理論上」會因增加 TBR 而受到最大傷害的患者族群進行研究，也就是那些本身已具有較高心血管風險的年長成年人（older adults at elevated CV risk）。
研究侷限性
為了保持客觀，我必須探討本研究的一些侷限性：
未來工作與展望
展望未來，還有許多工作需要完成。我們顯然需要前瞻性的研究，專門針對具備高心血管風險的第 1 型糖尿病患者，檢視 24 小時 rtCGM 數據與預後的關係。
目前我所知試圖回答這個問題最好的研究是法國的 FACULTY 試驗。這項研究將利用從法國全國健康保險資訊庫（Système National des Données de Santé, SNDS）收集到的 CGM 數據，評估其與超過 7 萬名糖尿病患者大血管和微血管併發症的關係**（Ajjan RA 等人，2025 年《BMJ Open》）**。**其研究設計的收案期約落在 2013 年至 2020 年，隨訪將持續至 2025 年，並分別於 2023 年與 2025 年進行兩次資料庫數據擷取。**雖然這不是一個絕對完美、嚴格定義下的前瞻性研究，但它將提供我們目前非常缺乏的實用數據，推動我們向前邁進。
最後，也是我個人最感興趣的問題：心血管健康的「理想 TIR 目標」或閾值到底是多少？ 從糖代謝的觀點來看，70% 是既定的臨床標準，這完全合理，我沒有異議。但是，當我們談論整體糖尿病患者的 HbA1c 與心血管事件關係時，大多數研究都指出了一條呈 U 型或 J 型的曲線**（如 Li F 等人 2019 年的研究所示，風險最低點大約落在 HbA1c 6.53 左右）**。當 HbA1c 高於 7% 時，心血管風險上升；同樣地，當 HbA1c 低於 6% 時，心血管風險也隨之增加。傳統上，這被歸咎於低血糖的增加，我認為這是非常合理的推論。然而，我們預期 TIR 不會出現這種 U 型或 J 型關係，因為理論上，當 TIR 增加時，TBR（低血糖時間）應該會隨之減少。
確立這個理想閾值將是關鍵，因為它可以進一步指引我們的臨床實踐指南。我們在一項於中國進行的第 2 型糖尿病前瞻性研究**（Li J 等人 2021 年《Diabetes Care》）**探討 TIR 與心血管死亡率的關係中可以看到：TIR 低於 50% 的患者心血管風險最高（十二年隨訪的心血管存活率最低）；而 TIR 大於 85% 的患者存活率最高、心血管風險最低。然而，在 TIR 51% 到 70% 的區間，與 71% 到 85% 的區間之間，兩者的存活率曲線分離程度非常小。這引發了一個問題：70% 的 TIR 是一個極佳的糖代謝目標，但它是否也是心血管觀點下的理想目標？我們目前還不知道，這是急需解答的問題。
順帶一提，在第 1 型糖尿病的臨床實踐中，我很難讓我大多數的患者將 TIR 提高到 70% 或 75% 以上。雖然我有部分對閉環式自動胰島素給藥（AID）系統有極佳反應的「超級反應者」，能達到非常好的 TIR 數值，但那是例外而不是常態。許多研究指出，使用閉環 AID 系統的人，TIR 往往封頂在 70% 到 75% 左右。如果我們最終確定心血管健康的理想 TIR 目標是 85%，那麼我們就需要更有效率地達成這個目標，無論是透過更進階的閉環系統，或是搭配輔助療法（adjunct therapies），甚至其他超越現況的方法。
結論
總結本次演講的核心發現：
感謝各位的聆聽。
Q&A 問答時間
主持人： 我們還有時間開放幾個問題。Ben，我想先請問，您是否能夠使用您的回顧性指尖血糖數據方法，來處理「血糖變異性（Glucose Variability）」與預後預測的相關問題？
Dr. Horton： 我們手邊能掌握最好的數據就是變異係數（Coefficient of Variation, CV），但在我們評估的指標中，它是預測能力最差的。除了變異係數之外，我們並沒有檢視其他的血糖變異性指標。這是一個很好的問題，我也抱持同樣的疑問。文獻中對於血糖變異性是否具備預測力存在分歧的數據，有些研究認為有預測力，有些則認為沒有。因此，我認為這確實需要進一步的檢視。
Q1 (Christophe Leblanc, 比利時)： 精彩的研究，謝謝您。現在的醫療時代已經與 DCCT 時期不同了，我們現在更常使用 ACE 抑制劑、RAS 阻斷劑、他汀類藥物（statins）、依澤替米貝（ezetimibe），而且抽菸的比例也下降了。我想知道您是否在研究中，將 TIR 的貢獻與這些促成因素進行了平衡或校正？
Dr. Horton： 在這項研究中我們並沒有這樣做。如果容許我跳脫我今天報告的這項研究來看，我們手邊的數據確實顯示，我們在血壓、血脂和吸菸狀況方面的改善（特別是在第 1 型糖尿病患者中），已經就其本身降低了血管事件的發生率，但這並未使發生率「正常化（normalize）」。同樣地，單靠血糖控制也無法使其正常化。我個人的觀點比較積極（也許是因為我自己就患有這種疾病），我認為我們應該致力於將心血管事件風險完全正常化——如果這是有可能做到的話。 我們在這個研究中沒有考量這些因素。目前的進展似乎有所幫助，但尚未達到完全正常。即使是那些所有指標（血壓、血脂等）都達標的患者，其心血管事件發生率仍然大約是一般人群的兩倍。
Q2 (Gary Scheiner, 費城糖尿病照護專家)： 身為同為第 1 型糖尿病的患者，我們都明白血糖波動可以有多快速。即使是七點微血管數據，資料點之間平均也有三到四小時的空白。我希望能進一步了解，您是如何基於這些七點數據來外推並計算出 CGM 數據中的 TIR？
Dr. Horton： 我盡我所能來解釋這部分（畢竟我不是工程師）。這主要依賴於同時觀察七點微血管血糖數據以及當時收集的 HbA1c 數值，然後建立模型去對應它們在當代 CGM 指標中（例如在兩週的時間框架內）的表現，接著再從那裡外推至 14 天、30 天和 90 天的數據。 但我完全同意您的觀點：這套方法並不完美。如同我先前提到的，最理想的狀況是擁有一個為期多年、參與者佩戴即時 CGM 的研究，這樣我們就能獲得長期的 24 小時數據。我認為如果血糖變異性確實是一個預測因子，它會在這種理想的數據情境中顯現出來，而不是在我們目前能夠評估的這種情境下。我完全同意您的看法。
Q3 (現場提問)： 請問您認為在研究領域，是否到了該從易於使用和反映現況的 TIR，轉向回歸其他指標（如 HBI、GRAIL 或 MAGE）的時候了？
Dr. Horton： 這是一個好問題。我認為長期的核心問題在於「如何與患者溝通」。在當今的時代（也許未來我們會達到更高的層次），TIR 是患者最容易掌握的概念。就我接觸的患者而言，TIR（以及 TAR）是他們最能理解的。所以，是的，我同意我們需要檢視所有這些不同的指標；但我們在此聚焦於 TIR，是因為它是目前最常被使用、且最能與患者有效溝通的語言。我們必須找到一種能與患者建立理解橋樑的方式，而不是對他們說：「你需要把你的 MAGE 降低 5%」，這對我大多數的患者來說幾乎是無法理解的。
Q4 (Nouran Salah, 埃及)： 謝謝您的精彩演講。我有一個關於 TIR/TITR 與心血管併發症之間關係的問題。如果我們回到「糖尿病前期（prediabetes）」以及「第二階段第 1 型糖尿病（stage 2 type 1 diabetes）」，這種關係依然存在嗎？在糖尿病前期出現的輕度血糖異常，是否能與心血管併發症產生關聯？
Dr. Horton： 針對糖尿病前期（我指的是第 2 型糖尿病的前期，而不是第 1 型的第 1 或第 2 階段），目前已有數據顯示，即使是那些沒有發展成第 2 型糖尿病的患者，其心血管風險也已經增加了。相較於一般人群，糖尿病前期確實帶有較高的心血管風險負擔。但如果是針對第 1 階段或第 2 階段的第 1 型糖尿病，我個人相當確信，目前並未意識到有任何針對這些階段探討長期心血管預後的研究。或許這些研究正在進行中，但我尚未看到有相關文獻發表。這是一個非常棒的問題，謝謝您。