ADJUST T1D 研究：Semaglutide 對第一型糖尿病心血管風險因子的影響

接下來我們將探討本研究中患者的心血管風險因子。首先是我的利益衝突聲明，這與 Shah 博士剛才展示的非常相似；本演講中的觀點並不必然代表諾和諾德（Novo Nordisk）的立場。

為大家提供一點背景資訊。與沒有糖尿病的人相比，第二型糖尿病與第一型糖尿病患者的心血管疾病發生率與死亡率都有所增加。在第一型糖尿病患者中，這個風險增加的幅度至少是無糖尿病者的三到四倍，甚至比第二型糖尿病患者的風險增幅還要大。

其中，冠狀動脈疾病（Coronary artery disease, CAD） 是最主要發生的心血管疾病，而且它在患者生命中發生的時間更早。人們可能在二十多歲或三十多歲時就罹患心血管疾病。此外，這種疾病的分布更為廣泛（diffuse），意味著有更多的冠狀動脈會受到動脈粥狀硬化（atherosclerosis）的影響；且在患有糖尿病的成年人中，心血管疾病往往更具致命性，通常第一次發病就可能奪命。

另一個關於心血管疾病必須了解的重要層面是，糖尿病對女性心血管風險的增加幅度大於男性。在四十歲以下的年輕女性中，發生缺血性心血管事件的風險遠高於沒有糖尿病的女性。

第一型糖尿病併發心血管疾病的潛在機制

造成第一型糖尿病患者發生心血管疾病的機制非常多。這包含了傳統的風險因子，因此控制這些因子非常重要。其次是慢性高血糖，不過我們知道，即便達成了血糖控制與血糖目標，也無法完全消除這種增加的風險。我們也知道，除了高血糖之外，若同時患有其他併發症，也會增加心血管疾病的風險，這包括視網膜病變（retinopathy）與腎病變（nephropathy）。此外，低血糖、血糖變異度（glycemic variability）以及胰島素阻抗（insulin resistance）也都會產生影響。

從進一步的機制來看，這些風險因子會引發心律不整、心臟自律神經病變、氧化壓力、血管發炎、內皮功能障礙、單核球沾黏、動脈壁增厚、脂質沉積與血栓形成等連鎖反應。值得注意的是，第一型糖尿病通常發病迅速，且雖然胰島素阻抗並非第一型糖尿病發病的主因，但它經常出現在過重或肥胖的第一型糖尿病患者身上。

所有這些風險因子綜合起來，共同促成了心血管風險。然而，除了盡可能控制高血糖以及控制傳統風險因子之外，我們手邊擁有的治療工具非常少。

新型藥物 GLP-1 的心血管效益與 SUSTAIN-6 試驗

近年來，新型藥物如 GLP-1 與 GLP-1/GIP 已經被核准用於治療第二型糖尿病與肥胖症。正如 Shah 博士剛才向大家展示的，它們確實能導致體重減輕，這在第一型糖尿病患者身上也同樣適用；它們也能降低糖化血色素（HbA1c），這在第二型糖尿病患者中效果特別顯著，而在第一型糖尿病患者中也有一定程度的降低。

除了降低體重與血糖，GLP-1 對多個器官都有作用，例如能提升心肌收縮力、減少肝臟脂肪與發炎、增加鈉排泄與利尿、改善內皮功能並降低動脈僵硬度。這些藥物對降低心血管風險有顯著的效果，並且也能為患有肥胖但沒有糖尿病的人提供心血管與腎臟的益處。因此，思考如何利用這些藥物來改善第一型糖尿病患者的心血管風險，是非常令人感興趣的。

在針對第二型糖尿病患者進行的 SUSTAIN-6 研究中，這是一項非劣性（non-inferiority）試驗。該研究共納入 3297 名患者，追蹤期約為兩年（104 週），受試者被隨機分配接受 0.5 或 1.0 毫克的 Semaglutide 或安慰劑治療。其主要結果是心血管死亡、非致命性心肌梗塞與非致命性中風的複合終點。結果顯示，接受 semaglutide 治療的患者，其複合終點事件減少了 26%。

ADJUST-T1D 試驗設計與基線特徵

正如大家剛才聽到的，我們對 72 名肥胖的成年第一型糖尿病患者進行了 ADJUST-T1D 研究，該研究在美國的 4 個試驗中心進行，為期 26 週。所有參與者皆使用自動化胰島素輸送設備，且在納入時的 BMI 大於或等於 30 kg/m²。試驗的主要複合終點包含：體重減輕至少 5%、葡萄糖目標範圍內時間（TIR，70-180 mg/dL）大於 70%，以及低於目標範圍時間（<70 mg/dL）小於 4%。受試者被隨機分配接受 semaglutide 或安慰劑治療。

我今天的演講將聚焦於心血管結果（Cardiovascular outcomes），我們檢視了血脂、血壓、腎功能，以及透過肱動脈擴張度（brachial artery distensibility）所測量的動脈僵硬度（arterial stiffness）。

在基線時，對照組與 semaglutide 治療組參與者的血壓匹配得相當好，收縮壓平均為 124 mmHg，舒張壓為 79 mmHg，兩組幾乎完全相同。在 semaglutide 治療組中，總膽固醇略高一些（對照組為 153 mg/dL，治療組為 171 mg/dL，p=0.02），但在 LDL（低密度脂蛋白）、HDL（高密度脂蛋白）或三酸甘油酯方面則沒有顯著差異。正如大家所見，這個世代的腎臟健康狀況相對良好，估計的腎絲球過濾率（eGFR）大約在 100 左右，尿液白蛋白與肌酸酐比值（ACR）的增加非常少，只有極少數比例的人患有微量白蛋白尿（microalbuminuria）。

血脂變化的試驗結果

接下來看到的是在第 8 週、第 20 週與第 26 週時，總膽固醇與 LDL 膽固醇的變化。如前所述，如果患者能夠承受，他們會在第 8 週時被滴定至 1 毫克的劑量。我們在早期就已經看到總膽固醇出現了非常顯著的下降，整體的組間差異達到了 22.7 mg/dL。而 LDL 膽固醇的組間差異則下降了 18.4 mg/dL，對照組實際上幾乎沒有什麼變化。

接著觀察 HDL 膽固醇與三酸甘油酯，我們出乎意料地發現 semaglutide 組的 HDL 膽固醇下降了約 4.3 mg/dL（組間差異 p=0.013）。這種情況發生在早期的第 8 週，但隨後似乎自行緩解了，到了第 26 週時已不再有顯著差異。至於三酸甘油酯，兩組的數值都有適度下降，但組間差異並不顯著（p=0.98），差異僅為 2.4 mg/dL。

血壓與腎臟指標的變化

接著進入血壓的部分。我們觀察了從隨機分配開始的收縮壓與舒張壓變化。在 semaglutide 組中，收縮壓出現了顯著的下降，降低了 6.2 毫米汞柱（mmHg），組間差異同樣也是 6.2 毫米汞柱（p=0.015）。安慰劑組的整體收縮壓則沒有變化。

在舒張壓方面，整體治療並未呈現顯著的下降趨勢（組間差異 p=0.29）。但在第 26 週的訪視中，出現了 2 毫米汞柱的適度變化，僅在這個單一時間點上有顯著差異。這或許暗示著，如果這是一個更長期的研究，隨著體重減輕的增加，我們也許會看到舒張壓產生顯著變化。

正如我之前提到的，這個世代在基線時的腎功能相對健康，但我們確實看到對數轉換後的**尿液白蛋白與肌酸酐比值（log urinary AC ratio）**出現了顯著的組間差異。該比值在 semaglutide 組略微下降，而在安慰劑組略微上升，導致了 -0.4 的顯著組間差異（p=0.047）。至於使用 CKD-EPI 公式計算的 eGFR，在整個試驗期間，兩組均沒有發生變化（組間差異 p=0.68）。

中心血壓與動脈僵硬度的改善

除了測量標準的周邊血壓外，我們還測量了中心血壓（central blood pressure）與動脈僵硬度。這些指標僅在隨機分配時（基線）與第 26 週時進行測量，因此我們無法像前面那樣繪製第 8 週與第 20 週的變化曲線。

我們觀察到中心收縮壓發生了非常顯著的變化（組間差異為 -11.9 mmHg，p<0.001）。中心舒張壓則沒有變化，這與我們在周邊測量到的結果一致。同時，我們也看到中心平均動脈壓（MAP）（組間差異 -4.9 mmHg，p=0.03）與脈壓差（pulse pressure）（組間差異 -9.6 mmHg，p<0.001）有所下降。

此外，我們還測量了肱動脈擴張度（brachial artery distensibility），這是衡量血管順應性（compliance）的指標。測量值越高，代表血管越有彈性、順應性越好。如數據所示，兩組在基線時的測量值完全相同，但在 semaglutide 治療組中獲得了顯著的改善（組間差異為 0.81 %/mmHg，p<0.001）。這表明血管變得更具順應性，且僵硬度降低了。

預測心血管事件風險的降低 (STENO 風險引擎)

隨後，我們利用這些數據來計算血壓、血脂與 HbA1c 的變化可能對未來心血管事件風險產生什麼影響。我們將參與者在基線與第 26 週的數據代入 STENO 第一型糖尿病風險引擎（STENO type 1 diabetes risk engine），計算他們 5 年與 10 年的心血管事件風險。該風險引擎的變數包含：年齡、性別、糖尿病病史、收縮壓、LDL 膽固醇、HbA1c、微量/巨量白蛋白尿、eGFR、吸菸與運動等。

在安慰劑組中，基線與第 26 週計算出的風險沒有顯著差異。但在 semaglutide 治療組中，我們看到5 年心血管事件的計算風險從基線的 5.9% 降至 4.16%，降幅將近 21%（下降 20.8%，p<0.001）；而 10 年風險則從 11.19% 降至 8.05%，降幅超過 20%（下降 20.3%，p<0.001）。

我們也檢視了這三次訪視中的風險參數，想了解該風險是呈現平穩狀態，還是隨著研究進行持續下降。在第 8 週時，預測的心血管事件 10 年風險就已經下降了將近 16%（-15.9%）；到了第 20 週進一步下降至將近 17%（-16.94%）；然後在第 26 週達到了將近 21% 的降幅（-20.94%）。因此，隨著試驗的進行，這種益處似乎呈現增加的趨勢，儘管「體重」本身並不是這個風險計算公式的一部分。

結論與未來方向

總結來說，在接受 semaglutide 治療 26 週後，與安慰劑相比，我們觀察到總膽固醇與 LDL 膽固醇顯著下降，且這些變化在研究早期（早在第 8 週）就已經發生。

Semaglutide 治療與收縮壓的降低有關，這包含了周邊測量與中心血壓指標的改善，同時也改善了動脈僵硬度。雖然這個世代在基線時具有相對正常的腎功能，但我們確實觀察到對尿液微量白蛋白有顯著的治療效果。此外，基於 HbA1c、膽固醇與血壓等心血管風險因子的變化，透過風險引擎計算出的 5 年與 10 年心血管事件風險也隨之降低。

然而，實際心血管事件風險的下降可能是透過其他額外的途徑所介導的。正如我前面展示的，第一型糖尿病中還有許多其他途徑會增加心血管風險。因此，我們真的需要進行「心血管結果試驗（Cardiovascular outcome trials）」，才能確定 semaglutide 對心血管事件風險的實際益處。但令人興奮的是，單單只是改變心血管風險因子，我們或許就能增加患者的益處，並將他們的風險降低 20%。

最後，我要感謝 Breakthrough T1D 提供本研究的資金贊助，以及 Novo Nordisk 提供試驗藥物與安慰劑。我也要特別感謝包含 Viral Shah、Halis Akturk 等在內的試驗研究人員，以及 BDC 試驗中心的現場工作人員，感謝他們協助完成所有心血管標記的樣本檢測，並收集了所有的動脈僵硬度數據。非常感謝大家。