ISPAD DKA 指引更新：兒童與青少年 DKA 照護的新重點

講者介紹與開場

接下來我們邀請最後一位講者，加州大學戴維斯分校（UC Davis）醫學院兒科教授 Nicole Glaser。她參與了許多規模龐大且極具水準的國際 DKA（Diabetic Ketoacidosis，糖尿病酮酸中毒）研究，其中包括 PKON 研究。她也是上一版 DKA 臨床指引的主要作者，並且在即將發布的新版指引中再次擔任負責人。我們非常期待她的演講。

非常感謝大家留到最後聆聽今天的演講。正如 Janet 所介紹的，我今天要談的是今年兒科 DKA 臨床指引的更新。我沒有任何利益衝突需要聲明。

我們將具體探討指引中的各項更新，有些是小幅度的調整，有些則是較大的變動。我們不僅會介紹這些更新的內容，還會深入探討背後的基本原理與實證基礎。

今天演講的重點將涵蓋以下幾個部分：

連續血糖監測（CGM）在 DKA 治療中的輔助應用。
針對特定生化特徵與當地醫療量能，擴充 DKA 的治療選項，包含光譜兩端的「輕度 DKA（Mild DKA）」與「高滲透壓型 DKA（Hyperosmolar DKA）」。
深入探討 DKA 引起的過度發炎狀態（Hyperinflammatory state），以及它在引發 DKA 併發症中可能扮演的角色，這方面的證據正不斷增加。
預防 DKA 復發的策略。

連續血糖監測（CGM）在 DKA 治療中的輔助應用

首先，我們來談談在 DKA 治療期間將 CGM 作為輔助監測工具。目前的數據看起來相當不錯。在各項研究中，床邊血糖檢測（Point-of-Care, POC）與 CGM 之間的平均絕對相對誤差（MARD）大約落在 12% 到 13% 之間，這個表現非常理想。

更重要的是，在住院病童中，無論是否患有 DKA，CGM 的準確度似乎沒有顯著差異。根據 Clarke 誤差網格分析（Clarke error grids），比較沒有 DKA 的住院病童與 DKA 住院病童，將床邊血糖值放在 X 軸，CGM 數值放在 Y 軸，你可以看到兩組的圖表看起來幾乎一模一樣。這表示 DKA 的任何特徵（如代謝紊亂、血糖變化的速度等）似乎都不會對監測準確度產生重大影響。

不過，根據 Park 等人（2023）與 Waterman 等人（2024）發表於《Diabetes Technology & Therapeutics》的研究，目前的證據還不足以讓我們宣佈「可以用 CGM 完全取代床邊血糖監測」，因此指引目前的建議是「輔助使用（adjunctive use）」。我們希望現在或不久的將來有人能進行相關研究，讓我們盡快獲得這方面的證據。這或許是個很適合研究醫師（Fellow）來做的題目，如果有任何人感興趣的話。

特定情況下的擴充治療選項：輕度 DKA 與高滲透壓型 DKA

接下來討論第二個重點：在特定情況下擴充治療選項。為什麼今年要加入這部分？

在**輕度 DKA（Mild DKA）**方面，越來越多的證據顯示，使用皮下注射胰島素（Subcutaneous insulin）可以安全有效地治療輕度 DKA。這同時也解決了加護病房或糖尿病專責病房床位有限的問題。即使在資源最豐富的國家，加護病房的床位往往也是有限的，我們希望能將這些資源保留給最需要的病童。

在嚴重程度光譜的另一端，也就是高滲透壓型 DKA（Hyperosmolar DKA），我們今年在指引中加入了更具體的治療草案（Protocol）。因為這種類型的 DKA 往往是最容易發生醫療錯誤、產生最多併發症的變異型。

在此先做個免責聲明：我們目前仍在編寫指引，因此最終版本可能會與我今天分享的內容有些微差異。但大致上，新指引將針對不同情況提供不同的臨床路徑：

對於外觀良好、沒有高滲透壓、沒有嘔吐且血流動力學穩定的病童，可以使用輕度 DKA 草案（皮下注射胰島素）。
對於血糖高於 600 mg/dL 且滲透壓大於 320 mOsm/kg，符合高滲透壓特徵的病童，則適用特定的高滲透壓 DKA 草案。
如果不符合上述兩者，則回到標準 DKA 治療草案。

輕度 DKA 的皮下注射胰島素草案

正如我剛才提到的，輕度 DKA 的皮下注射胰島素草案旨在減輕醫療人員的工作負擔，並設計成可以在一般兒科病房執行的方案。目前文獻中發表了許多不同的草案，但遺憾的是，並沒有直接比較這些草案優劣的研究。因此，我們的建議基本上是基於專家小組共識，各醫院當然可以根據當地可取得的胰島素種類和醫療量能進行調整。

大致上，這個草案的內容如下：

基礎胰島素（Basal insulin）：對於新發病的糖尿病兒童，會在表現時給予約 0.3 units/kg 的基礎胰島素；對於已確診的糖尿病兒童，則基本上維持他們原本的基礎胰島素劑量（在最後一次注射的 24 小時後給予）。
速效胰島素（Rapid-acting insulin）：每 3 到 4 小時給予 0.15 units/kg 的皮下注射。劑量需根據病人的狀況調整：如果血糖下降過快（> 5 mmol/L/hour 或 90 mg/dL/hr），擔心發生低血糖時，應減少劑量；如果 Beta-羥基丁酸（Beta-hydroxybutyrate, BOHB）或陰離子間隙（Anion gap）沒有明顯改善，則應增加劑量。
水分補充：如果病童能順利喝水，可以使用口服補液，甚至口服鉀離子補充劑（儘管這在輕度 DKA 中較少見）。如果無法順利進食，靜脈輸液（IV fluid）也是一個選項，但給予的量會比標準 DKA 少一點，通常是給予 10 ml/kg 的大口徑靜脈注射（Bolus），接著輸注 0.45% 到 0.9% 的生理食鹽水並加入適量鉀離子，但總量低於標準 DKA。
監測頻率：前幾個小時的監測會比較密集，每 1 到 2 小時測量生命徵象和床邊血糖。度過極早期後，只需每 3 到 4 小時監測一次生命徵象、床邊血糖、BOHB（若有設備）以及電解質即可。

高滲透壓型 DKA (Hyperosmolar DKA)

現在我們來到嚴重程度光譜的另一端：高滲透壓型 DKA。

這類病童具備了「高血糖高滲透壓狀態（HHS）」的部分特徵：血糖極高（大於 600 mg/dL，但我相信照顧過這類病人的醫師都知道，他們的血糖往往落在 800、900 甚至 1000 mg/dL 以上），且血清滲透壓大於 320 mOsm/kg。他們的體液和電解質流失量遠大於標準 DKA。但與單純的 HHS 不同的是，他們同時伴隨嚴重的酸中毒（Acidosis）和酮症（Ketosis）。這些絕對是我們照顧過病情最嚴重的病人。

這類病童特別容易受到一種循環現象的影響（根據 Zeitler 等人 2010 年發表於《J Pediatrics》的機制模型）：我們都知道，當血糖升高時，會將水分從細胞內液（ICF）抽出至血管內的細胞外液（ECF），隨後水分透過滲透性利尿（Osmotic diuresis）流失，直到建立新的滲透壓平衡。然而，當治療開始、血糖與滲透壓下降時，水分會迅速返回細胞內空間。如果在治療前或治療中沒有給予足夠的體液補充，在這個過程中，病童可能會出現血管內體積耗竭、器官灌流不足，甚至休克，而且這甚至可能在已經給予靜脈輸液的情況下發生。這是照顧這類病童時必須特別警覺的現象。

除了更容易發生器官灌流不足和休克外，他們發生其他併發症的風險也更高，包括：嚴重的低血鉀、嚴重的低血磷、血栓形成（特別是放置中央靜脈導管時，而這類病童因為病情最重，往往最需要放置導管，這是一個不幸的組合）、急性腎損傷（AKI）與腎衰竭，以及心律不整和心搏驟停。

因此，針對高滲透壓型 DKA 的治療建議如下：

體液補充：他們需要比標準 DKA 更高的輸液補充率。新指引建議初始給予 20 到 30 mL/kg 的 Bolus，如果仍有灌流不良的跡象，可以重複給予。應假設病童有 10% 到 12% 的體液缺水（Dehydration）。
電解質：鉀離子補充應從與標準 DKA 相同的濃度（40 mmol/L）開始，但可能需要增加，且需要密切監測。與常規 DKA 不同，由於這類病童發生嚴重低血磷的比例很高，因此建議常規給予磷酸鹽（Phosphate）補充。
胰島素：應延遲使用胰島素，直到給予體液 Bolus 且循環狀態穩定之後再開始。如果病童的酸中毒不嚴重，胰島素的給予可以延遲相當長的一段時間。此外，除非酸中毒嚴重，否則可以考慮使用較低劑量的胰島素（0.05 units/kg/hr）。
監測：監測是關鍵，頻率必須高於標準 DKA。基本電解質與鉀離子至少每 2 到 3 小時檢測一次；磷、鈣、鎂至少每 3 到 4 小時檢測一次。有時候這些病童的變化速度極快，甚至需要每小時監測一次。最後，頻繁重新評估體液平衡和循環狀態也是絕對必要的。

DKA 引發的過度發炎狀態及其與併發症的關聯

接下來討論下一個主題：DKA 引起的過度發炎狀態（Hyperinflammatory state）及其在併發症中潛在的角色。

我們都知道，過度發炎會導致 DKA 期間出現的胰島素阻抗。發炎反應在治療前就已經開始，並且在 DKA 治療的前幾個小時內實際上會加劇，隨後才開始改善。最近的研究顯示，臨床發炎指標（如全身免疫發炎指數）實際上與 DKA 的嚴重程度呈現正相關。

更重要的是，最近有幾項研究顯示，發炎與 DKA 的併發症（如亞臨床腦水腫與腦損傷、心肌損傷、急性腎損傷）之間，可能存在病理生理學上的關聯。在深入探討發炎之前，我想先談談這些併發症。

急性腎損傷（AKI）

我相信大家都看過許多最近關於 DKA 併發急性腎損傷（AKI）的文獻。大約有 43% 到 64% 的 DKA 病童在到院時或治療期間會發展成 AKI。而在這些發生 AKI 的病童中，約有 40% 屬於第二期或第三期 AKI。這意味著他們遭受了更嚴重的腎小管損傷，而不僅僅是因為體液流失導致的腎臟灌流不足。

DKA 相關的 AKI 有幾個非常有趣的特徵：

預測未來的 AKI：DKA 期間發生的 AKI 事件，可以預測未來再次發生 DKA 時的 AKI 風險。如果一個病童在初次診斷糖尿病並伴隨 DKA 時發生了 AKI，幾年後他再次因 DKA 入院時，他再次發生 AKI 的機率會大幅增加，風險大約是沒有 AKI 病史者的 8 到 9 倍。這表示發生過 AKI 會讓你在未來更容易再次受創。
與腦部損傷的關聯：DKA 期間的 AKI 事件，與病童從 DKA 康復後的較低 IQ 分數有關。即使在校正了所有 DKA 嚴重程度的變數後，這種關聯依然存在。這暗示了 DKA 中的腦部和腎臟損傷可能不是獨立事件，它們更像是一種多重器官功能障礙症候群（MODS），只是程度比我們在敗血症或創傷病人身上看到的輕微一些。
長期糖尿病腎病變風險：對於長期照顧這些病患的我們來說，這可能是最重要的一點。AKI 似乎對糖尿病腎病變的風險有深遠的影響。根據 Huang & Glaser 於 2021 年發表在《JAMA Pediatrics》的研究，我們觀察了病童的 Kaplan-Meier 存活曲線。比較曾經發生過一次或多次 AKI 的病童，以及雖然得過 DKA 但從未發生過 AKI 的病童，你可以看到，發生過 AKI 的組別發展出微量白蛋白尿（Microalbuminuria）的速度明顯更快。即使校正了血糖因素（即該患者一生的平均 A1c），這種差異依然存在。對於發生過「多次」AKI 的病童，他們與未發生 AKI 的病童之間的風險差異甚至高達 5 倍，這是一個非常實質的影響。

腦部損傷與腦水腫

事實上，大腦和腎臟在 DKA 中有許多相似之處。我們知道，危及生命的嚴重腦水腫和腦損傷在 DKA 中幸運地非常罕見（發生率小於 1%，約為 0.3% 到 0.9%）。然而，與腎臟的情況類似，亞臨床的腦水腫和腦損傷其實非常常見。

這些數據來自我們團隊進行的一項研究（Glaser et.al, Pediatric Diabetes, 2006）。我們使用 MRI 測量了 41 位病童在 DKA 治療期間的側腦室寬度，並在他們從 DKA 康復後再次測量。結果顯示，治療期間的腦室明顯較小（暗示存在腦水腫），而康復後腦室變寬（p=0.0001）。值得注意的是，這些病童基本上都是無症狀的，沒有精神狀態改變，或者只有極輕微的變化。

不僅腦水腫在 DKA 病童中很常見，他們也有發生輕微但持久的神經損傷的證據。根據 Ghetti 等人 2021 年發表於《Diabetes Care》的研究，這項研究涵蓋了 1,134 名 6 到 17 歲的第 1 型糖尿病兒童，其中 758 人有 DKA 病史，376 人沒有。觀察智商（IQ）數據可以發現，從未得過 DKA 的兒童 IQ 分數最高，得過輕度 DKA 的略低，而得過中度或重度 DKA 的兒童 IQ 分數最低。在顏色測試（Color task）和順向數字記憶廣度（Digit span recall: forward）中也觀察到類似趨勢。

這些差異雖然不大，不太可能嚴重影響一個人的學業表現。但你可以想像，在我們的門診中，總有一些病人無論我們怎麼做，都會反覆發生多次 DKA，對這些病人來說，這絕對是一個更令人擔憂的實質問題。

發炎反應與基質金屬蛋白酶（MMPs）

那麼，讓我們來談談 DKA 中的發炎反應。我們知道 DKA 中有許多發炎介質會升高。過去有許多小型研究測量了少量的發炎介質，包括 TNF alpha、IL-1 beta、IL-6 等。我們也知道 DKA 病童的白血球計數總是很高，且以嗜中性白血球為主。其他發炎指標（如單核球對內皮細胞的黏附性）在 DKA 中也是增加的。

根據 Chaffin 等人即將發表的文獻（BMJ Open Diabetes Res and Care, 2026），該研究採用了更全面的方法來檢視 DKA 發炎的整體樣貌。研究使用多重免疫分析（Multiplex immunoassays）測量了 84 種發炎介質，包含了 IL-1RA, IL-6, IL-18, MMP-9, TIMP-4, MMP-10, TIMP-1, G-CSF, IL-10, MMP-7, IL-8, MMP-3, CXCL5, CCL27, TRAIL, MMP-2, TIMP-2, CXCL10 等。測量時間點分為：DKA 治療急性期、從 DKA 康復後 2 到 5 天、以及沒有併發 DKA 的新發第 1 型糖尿病患。對照組則是血糖控制達標（A1c < 8%）的第 1 型糖尿病兒童。

從 DKA 的發炎輪廓中，我們發現了一些非常有趣的事情：有 18 種發炎介質因 DKA 而發生顯著改變。有趣的是，在這 18 種介質中，有 8 種是**基質金屬蛋白酶（MMPs）**或其組織抑制劑（TIMPs）。這顯示 MMPs 在 DKA 的發炎反應中扮演了極為重要的主導角色。

在從 DKA 康復後 2 到 5 天，你可以看到 MMPs 和 TIMP-1 仍然顯著升高，甚至比 DKA 期間還要高一點。即使是沒有 DKA 的新發糖尿病兒童，他們的 MMPs（MMP-9 和 MMP-2）也發生了改變。順帶一提，這種「高 MMP-9、低 MMP-2」的模式，正是成人中風（Stroke）的典型特徵，這意味著它與大腦有著特別的關聯。

事實上，已知 MMPs 會導致中風和各種神經系統疾病中的血腦障壁（Blood-brain barrier）破壞。更重要的是，MMPs 也已知會導致各種疾病（包括糖尿病腎病變）中的腎絲球與腎小管損傷。因此，MMPs 絕對是導致 DKA 短期和長期併發症的「頭號嫌疑犯」之一。

預防 DKA 復發的策略

既然我們談了這麼多併發症，討論如何預防 DKA 復發就顯得更加重要了。

幸運的是，關於 CGM 的好消息是，大多數研究顯示，持續使用 CGM 可以讓 DKA 的發生率降低 40% 到 50%，這非常棒。

然而，關於搭載自動胰島素遞送系統（AID）的胰島素幫浦，數據就稍微沒那麼理想了。使用 AID 幫浦的病童，DKA 發生率比使用傳統幫浦的病童略高。整體而言，發生率大約是每 100 病人年 1.74 次對比 0.96 次。但對於一開始 A1c 數值就較高的病童，差異就更大了，達到 5.25 次對比 1.53 次。因此，對於這群病童，我們可能需要更密集的監測，並與他們深入討論 DKA 的風險。

其他預防 DKA 復發的策略還包括：

由學校人員協助施打基礎胰島素：這似乎是一個非常有用的策略，研究發現這可以讓 DKA 的再入院率降低 30%。
脫鉤療法（Untethered regimen）：對於使用幫浦的兒童，在幫浦之外額外注射基礎胰島素，這也與 DKA 發生率的降低有關。不過，這個策略在目前使用 AID 幫浦的兒童中還沒有經過充分評估。這又是一個給有志研究者的廣告，如果有人想做這個研究，那會非常棒，希望能早日看到相關數據。
當然，我們大家都對使用新型的**連續血糖與血酮雙感測器（Dual continuous glucose and ketone sensors）**來預防 DKA 充滿期待。

結語與致謝

最後，我想藉此機會感謝我們 DKA 臨床指引的共同作者群，他們是一個非常了不起的團隊。感謝來自西班牙的 Yeray Nóvoa Medina、美國的 Todd Alonso 與 Brynn Marks、加拿大的 Douglas Fraser、捷克的 Vit Neuman、烏干達的 Thereza Piloya-Were、丹麥的 Jannet Svensson、巴西的 Mariana Zoron，以及印度的 Leena Priyambada。

與這個團隊合作非常愉快，我必須承認，隨著指引即將完成，我感到有一點點難過，因為我們即將結束這段合作關係。但他們真的非常出色，我非常感激能有機會與他們共事。感謝大家的聆聽。

Q&A 問答時間

Janet (主持人)： 非常感謝 Nicole。這是一份非常重要且關鍵的臨床指引。我認為 ISPAD 是真正能提供這類關鍵資訊的學會之一，這對各國與國際醫學中心都非常實用。我們雖然談論了很多關於預防 DKA 和篩檢第 1 型糖尿病的議題，但我們許多人每天仍必須處理 DKA 的病例。所以我認為這些更新非常棒，每個人在指引發布後都應該仔細閱讀。我想請問妳，這些發炎指標目前在臨床實務上有用嗎？還是僅限於研究用途？

Nicole Glaser： 目前還沒有。我認為目前還沒有特定的臨床用途。下一步的關鍵是先更深入了解到底是哪些發炎指標參與了併發症的發生，以及它們是如何運作的。一旦我們了解得更透徹，我們就希望能找到介入治療的方法。

Clement (斯洛維尼亞觀眾)： 謝謝您的更新。顯然在我們有能力全面篩檢之前，我們都必須好好研讀這些指引，因為在我們鄰國，DKA 的盛行率仍然高達 30%。我有一個問題，關於使用含葡萄糖的生理食鹽水（Glucose saline）代替純生理食鹽水。與其等待血糖下降到特定閾值才加糖，為什麼不一開始就使用含糖輸液來維持穩定的血糖值，從而預防水分從細胞外液向細胞內液的滲透壓轉移（Osmotic drift）呢？您的看法如何？

Nicole Glaser： 這是一個非常好的想法，但目前還沒有相關數據。事實上，Janet 和我最近才剛討論過在輕度 DKA 草案中應用這個概念。提早給予葡萄糖，實際上可以讓你注射更多的胰島素，從而更快地消除酮體。這其中存在著一種平衡：血糖越高，滲透性利尿（Osmotic diuresis）持續的時間就越長，導致體液流失；但另一方面，這又能預防你提到的滲透壓轉移。我很希望能看到有人針對這個議題進行研究。如果你想做，我絕對全力支持！但我目前真的不知道答案，不知道在「滲透性利尿造成的體液流失」與「循環中的滲透壓劇變」之間，最佳的平衡點究竟在哪裡。

Tomka (波蘭觀眾)： 我想分享我們的經驗。在面對反覆發生 DKA 的病人時，我們經常嘗試使用超長效基礎胰島素搭配 AID 系統，這真的很有幫助。家長只需要負責打那一針基礎胰島素，其他的事情就交給 AID 系統處理。謝謝。

Nicole Glaser： 是的，我完全同意。讓一個負責任的照顧者來確保基礎胰島素有確實打進去，這絕對是預防 DKA 的好方法。

Martin (觀眾)： 我還有一個關於發炎反應的問題。既然 MMPs 顯然扮演了重要角色，目前有沒有針對 MMPs 的標靶介入治療？是否有任何研究探討這對腦水腫和腎功能障礙的潛在影響？

Nicole Glaser： 我完全同意你的觀點。我們剛剛才提交了一份研究計畫補助申請，如果你願意寫封支持信給 NIH（美國國家衛生院），那就太棒了（笑）。是的，我們正計畫朝這個方向研究。有趣的是，Minocycline（美諾四環素）是一種非常好的 MMPs 抑制劑，而且它是一種相當溫和、副作用少的藥物。如果我們能更明確地證明 MMPs 是導致這些併發症的主要元兇，我認為這將會是一個非常有趣的介入治療選項，因為它真的很安全。但在進入臨床試驗階段之前，我們還需要更多關於 MMPs 具體如何參與機制的數據。

觀眾： 謝謝。Glaser 教授，我非常欽佩您，我幾乎讀過您所有關於 DKA 的論文。我的第一個問題是關於輕度 DKA。在這種情況下，您建議速效胰島素是每 2 小時還是每 3 小時給予一次？

Nicole Glaser： 目前發表的草案有很多種。有些草案確實只使用速效胰島素，每 2 小時給予一次（不搭配基礎胰島素），這也被證明是有效的。而我們最終決定在指引中建議的草案，是使用「基礎胰島素加上頻率稍低的速效胰島素（每 3 到 4 小時）」。這樣設計主要是為了讓這個草案能在一般兒科病房中具備可執行性，因為這樣護理人員的介入頻率就不會像每 1 到 2 小時打一針那麼密集。但你提到的方法也已經被研究過，同樣是有效的。

觀眾： 太完美了，謝謝。第二個問題，您認為在重度 DKA 期間給予氧氣治療（Oxygen therapy），是否能在某種程度上預防腦損傷？

Nicole Glaser： 這是一個非常好的問題，但這方面的數據非常複雜。在使用先進 MRI 技術觀察 DKA 腦部灌流的研究中發現，在開始治療「前」，大腦是處於灌流不足（Hypoperfusion）的狀態；但在治療「期間」，大腦看起來卻是過度灌流（Overperfused）的，這幾乎就像是缺血再灌流損傷（Reperfusion injury）。DKA 治療期間大腦確實會經歷一個過度灌流的階段。然而，儘管大腦獲得了充足的血流，卻有跡象顯示大腦內的粒線體運作並不理想，高能磷酸鍵（ATP）的生成在 DKA 治療期間並未達到應有的水準。所以這整個機制非常複雜，我們還沒有完全了解。因此，提供額外氧氣會扮演什麼角色，目前也不清楚。我沒有確切的答案，我認為我們還需要做非常多工作來釐清這一點。這遠比我們任何人過去所認知的還要複雜得多。