早期第一型糖尿病篩檢：以色列 ADIR 與 ADIR Family 計畫經驗 (The ADIR & ADIR Family: Toward a National T1D Screening Program)
講者介紹與背景前言
(大會主持人 David 介紹：我們最後一位講者是來自以色列施奈德兒童醫療中心 (Schneider Children’s Medical Center of Israel) 內分泌與糖尿病研究所暨特拉維夫大學 (Tel-Aviv University) 的 Tal Oron 教授。)
謝謝 David 的介紹，我很高興能來到這裡，也非常感謝主辦單位給我這個機會，來分享我們在 ADIR 以及 ADIR Family 研究所取得的數據。這是我與本次演講相關的利益衝突聲明（包含 Lilly 與 Sanofi）。
在這樣一個場次中擔任最後一位講者的好處是，你不需要再花太多時間做背景介紹。不過，還是有幾點我希望能特別強調。在畫面的左側，大家可以看到一張改編自 Breakthrough T1D 的全球地圖，標示了多年來在各地進行的各項第一型糖尿病 (Type 1 Diabetes, T1D) 篩檢研究，包括北美的 ASK、TrialNet，歐洲的 Fr1DA、EDENT1FI、DiaUnion，中東的 ADIR、AL-DIAR，以及澳洲的試驗計畫等，分別針對一等親 (FDR) 或一般兒童族群進行篩檢。
我想說的是，我們現在正處於一個全新的現實之中：早期第一型糖尿病的篩檢與檢測，已經不再僅僅是研究議題，它已經成為一種全新的臨床現實 (A New Clinical Reality)。這項早期檢測的策略，能夠預防或大幅降低疾病初發時發生糖尿病酮酸中毒 (DKA) 的比率，而且它能夠非常有效且精準地識別出處於早期階段、有資格接受疾病修飾藥物 (disease-modifying treatments) 治療的人群。這些做法已經獲得了現有共識與臨床指引的支持，包括大約兩年前發表的一份監測指引，以及剛才講者 Chantal 所提到、我們希望很快就能正式發布的最新共識指引。
然而，如同 David 與 Chantal 剛才所提到的，我們在從研究走向臨床落實的過程中，面臨著兩項關鍵挑戰 (Two Key Challenges)： 第一，是在現有醫療體系中的實際導入與執行 (Implementation in healthcare systems)，這將需要一段時間的努力。 第二，在我看來，是由於疾病修飾藥物（例如：Teplizumab）的問世與應用，病患、家屬以及我們醫療人員所感受到的日益增長的急迫性 (Growing urgency for early detection)。這意味著有許多潛在的人群，現在就可以因為接受這些疾病修飾藥物的治療而獲益。
ADIR 篩檢策略概覽：從一般族群到高風險家屬
正是基於上述的急迫性，我們在過去一年稍微調整了我們的策略。我們目前實際上正在運行兩個獨立的篩檢專案，建立互補的篩檢框架：
在接下來的演講中，我將為大家概述這兩個篩檢計畫，並分享我們初步取得的數據結果。
為什麼選擇 ADIR 計畫？ (Why ADIR?)
ADIR 是一個在以色列已經運行了大約四年的全國性一般人口篩檢計畫。ADIR 的特別之處在哪裡？ 首先，我們的篩檢年齡非常年輕 (Young age of screening)。我們的篩檢對象最早從 9 個月大就開始，整體篩檢年齡落在 9 個月到 5 歲之間。 其次，我們使用了一項相對較新的高靈敏度檢測技術——ADAP (A sensitive new screening technology)，稍後我會詳細介紹。因此，ADIR 試圖回答的一個重要問題是：我們是否能突破傳統 2 歲的界線，在更年輕的階段有效檢測出早期患者？ 第三，我們所篩檢的人口結構與醫療體系，與過去在歐洲和北美進行篩檢的族群有相當大的差異，我們認為 ADIR 未來可以作為全國性一般人口篩檢計畫的模型 (A model for a general population national screening program)。 最後但同樣重要的是，我們認為現在進行篩檢是非常有正當性的，因為我們已經具備了**從篩檢一路涵蓋到治療 (From screening to treatment)**的完整體系；大約兩年前，Teplizumab 這種疾病修飾藥物在以色列已經獲得核准。
ADIR：全國性兒童篩檢計畫設計與方法
在 ADIR 計畫的設計上，我們目前的目標是覆蓋全國範圍的兒童篩檢。我們計畫篩檢約 35,000 名兒童，並從中選出數千名兒童（計畫約 5,000 名）進行重複篩檢 (Repeat Screenings) ，以確保數據的準確性並藉此追蹤我們族群中發生血清轉換 (seroconversion) 的年齡。這意味著全國將收集約 40,000 個樣本。
我們鎖定 9 個月到 5 歲的兒童，並將他們分為兩個主要群體：
我們的第一階段分析使用的是 ADAP (Antibody Detection by Agglutination PCR, 凝集聚合酶連鎖反應抗體檢測) 技術。目前我們檢測三種抗體：IAA、IA-2A 以及 GADA（抗 GAD 抗體）。接下來是非常重要的一步——誠如前一位講者所強調的，我們必須進行確認測試 (Confirmation)。確認測試是透過靜脈抽血取得樣本，並綜合使用 ADAP 以及我們實驗室中傳統的 ELISA 與放射免疫分析法 (RIA) 來進行驗證。
在後續的追蹤照護分層設計上：
同時，我們建立了一個高度整合的研究網絡，連結了涵蓋全以色列 75 家社區診所的基層醫師、專科糖尿病中心以及學術研究機構。從地理分布來看，參與的診所從 2021 年起逐年擴增至 2025 年，雖然密集集中在人口較多的以色列中部，但北部與南部同樣有良好的涵蓋率。
ADAP 檢測技術簡介
關於 ADAP，它是一種基於即時 PCR (real-time PCR) 技術的抗體檢測方法。它被認為比目前常規使用的方法更具靈敏度。其檢測原理包含三個階段：首先將抗體與抗原-DNA 結合物進行培育 (Incubation)；接著利用橋接寡核苷酸 (bridge oligo) 與連接酶 (Ligase) 進行凝集連結 (Agglutination/Ligation) 產生 PCR 模板；最後加入聚合酶 (Polymerase) 進行 PCR 擴增與量化 (Amplification)。
目前 ADAP 可以檢測所有四種抗體，包含鋅轉運體 (ZnT8A)，儘管在 ADIR 計畫中我們目前並未將 ZnT8A 納入檢測面板。這個檢測法的優勢在於：它可以適用於微血管血或全靜脈血，所需的血液體積非常低 (Low blood volume)，並且能夠以高通量 (High Throughput) 方式進行，這對於執行一般人口的大規模篩檢來說是非常關鍵的。
ADIR 篩檢的初步結果與分析
現在，我們來看看目前取得的初步結果。截至一月中旬的數據： 我們總共收到了約 24,000 名兒童的樣本（精確數字為 23,811 個樣本），並已經完成了約 19,600 個樣本的分析。
在第一階段的篩檢中：
我們來看看被檢測出的具體抗體種類。毫不意外地，在這個年齡段，最普遍的抗體是 GAD 與抗胰島素抗體 (INS/IAA)，這在多重抗體與單一抗體群體中皆是如此。 具體來說，在 73 名多重抗體者中：GADA-INS 組合佔 35.6% (26人)，GADA-IA2A 組合佔 38.4% (28人)；在 238 名單一抗體者中：GADA 佔 44.5% (106人)，INS 佔 39.5% (94人)。
年輕幼兒 vs. 較大幼童：年齡分層的發現
ADIR 計畫的最主要目標之一（我提醒大家，我們的篩檢年齡極小），就是想了解：在 1 歲左右進行篩檢，其結果是否能與 2 歲以上的傳統篩檢結果相媲美？因此我們的研究設計就是用來回答這個問題的，我們把參與者分為兩個世代：
首先且最重要的問題是：這兩個年齡組中，胰島自體抗體的盛行率是否一致？結果顯示，兩者的盛行率是相同的。從圖表中可以看出，雖然年輕組（藍色）的檢出率似乎稍微高一點點（多重抗體 0.39% vs 0.34%；單一抗體 1.27% vs 1.07%），但在統計學上並沒有顯著差異。整體檢出率相當一致。
當我們進一步檢視被檢測出的特定抗體組合時，兩個年齡組之間同樣沒有統計學上的顯著差異（多重抗體組合的 χ2=3.32,p=0.35\chi^2 = 3.32, p = 0.35χ2=3.32,p=0.35 ；單一抗體的 χ2=1.03,p=0.60\chi^2 = 1.03, p = 0.60χ2=1.03,p=0.60 ）。雖然資料看起來較大兒童組的 GAD 比例似乎高一些，但歸根究底，組間並無顯著差異。
然而，當我們觀察確認測試的比率 (Confirmation Rates) 時，事情變得有趣了。 從長條圖中可以看出（藍色為年輕組，紅色為較大兒童組），不管是絕對確認數量，或是確認比率，來自較大年齡組別的兒童都明顯高於較年輕的組別。**在初步篩出多重抗體的兒童中，較大兒童組的確認率約為 37%，而嬰幼兒組僅約 9% (p=0.010)。**這意味著，至少就目前看來，對較大兒童進行確認測試的效率更高，確認率也更高。
為什麼嬰幼兒組的確認率較低呢？ (Lower confirmation Rates in Infants?) 我們仍在思考這個問題，但可能的原因涵蓋以下幾點：
臨床發病案例：早篩預防 DKA 的成功證明
接下來可能是我整場演講中最重要的一張幻燈片。 自我們開始篩檢以來，總共有 4 名兒童被診斷出發展為臨床期糖尿病。他們確診時的年齡分別是 1.7 歲、2.5 歲、2.8 歲以及 4.3 歲。這是一個非常年輕的年齡層，而我們都知道，兒童在這麼小的年紀發病時，非常容易出現 DKA。 但是，這 4 名兒童在診斷時全都沒有出現糖尿病酮酸中毒 (All without DKA)。 他們的家庭對於孩子將會發展為臨床糖尿病已經有了心理準備。這雖然只是個案數很少的數據，但這是一個巨大的成功 (huge success)，也強烈凸顯了：早在 1 歲左右就進行早期篩檢，確實能發揮其實質的臨床保護效應。
ADIR Family：針對 T1D 親屬的早期檢測計畫
接下來，我想跳到我們正在運行的另一個計畫：ADIAR Family (Early Detection in T1D Relatives)。
為什麼要將篩檢擴展到家族成員？
計畫範圍與人口統計設計 (Program Scope & Demographics)： 在設計上，這項計畫稍微有些不同。我們的目標是篩檢全以色列 20,000 名參與者（年齡從 2 歲到 45 歲），對象為 T1D 患者的一等親。篩檢工作將在 40 家專業的糖尿病診所中進行：第一型糖尿病患者的「子女」將在成人糖尿病診所接受篩檢，而 T1D 患童的「父母」與「兄弟姊妹」則會在兒童糖尿病診所接受篩檢。
篩檢與照護路徑 (The Screening & Care Pathway)： 我們同樣採用多階段抗體測試，第一線使用 ADAP（這次我們會同時檢測所有 4 種抗體），然後用靜脈抽血進行 ADAP 及傳統方法的確認。被診斷為早期第一型糖尿病的人，將被轉回他們原本的糖尿病診所進行整合的臨床追蹤與早期治療；而僅有單一抗體的人，則會轉介給他們的基層醫療醫師。
初步結果： 這真的是非常早期的初步結果。目前我們大約有 20 家診所正在招募，已經招募了約 700 人，其中 460 個樣本已完成分析。不出所料，其多重抗體陽性率正如預期，大約落在 4% 左右。這些人目前正在進行疾病分期，其中一部分人可能會受惠於目前的 Teplizumab 治療，或者加入正在進行中的其他臨床試驗。
追蹤與治療實務上的挑戰 (Follow-Up & Treatments)
在結束前，我想談談一些在追蹤與治療方面的實務經驗，這非常重要。雖然這個主題足以另外做一場演講，但我會簡短說明：
總結與致謝 (Summary)
總結我的演講，我認為：
最後，我要感謝所有參與這項研究的人員：社區診所、ADIR 網絡、各糖尿病中心與診所。最重要的是，我要感謝由 Moshe Phillip 教授帶領的出色 ADIR 團隊**（以及贊助夥伴 Sanofi 與 Breakthrough T1D）**，正如 Phillip 教授自己也會承認的，ADIR 計畫中絕大部分繁重而驚人的工作，都是由團隊裡這群非常了不起的女性所完成的。
非常感謝大家的聆聽！
(大會主持人 Dr. Dutta 上台接管流程，並請今天所有的講者一起來到台前，準備開始進行現場及應用程式提問的 Q&A 問答時間。)