胰島素清除率上升是臨床前第1型糖尿病兒童快速疾病進展的特徵

Increase in Insulin Clearance Features Rapid Disease Progression in Children with Preclinical Type 1 Diabetes（T1D）
Alfonso Galderisi, MD

從「疾病分期」走向更細緻的 beta-cell function 量測

這場演講延續在臨床前第1型糖尿病（preclinical type 1 diabetes）的主題上。這是整個會議中反覆出現的核心領域之一：如何理解、篩檢、追蹤尚未出現臨床糖尿病但已經進入自體免疫過程的人。

目前大家熟悉的第1型糖尿病分期（stages）確實很有用，尤其在設計臨床研究、與監管單位討論藥物是否能被核准、設定試驗終點時，分期是一套共同語言。不過，這些 stages 並不完全等同於 beta cell function。分期主要是以葡萄糖相關指標為基礎，尤其是血糖是否異常、是否達到 dysglycemia 或臨床糖尿病；但在臨床前第1型糖尿病中，glucose trajectory 與 beta-cell function trajectory 不一定同步。

現行分期架構可概念化為：Stage 0 為單一 islet autoantibody（1 aAb）且風險較低；Stage 1 為 ≥2 個 islet autoantibodies、無症狀且尚無血糖異常；Stage 2 為 ≥2 個 autoantibodies 加上 dysglycemia、仍多半無症狀；Stage 3 則為症狀性臨床第1型糖尿病。依 ISPAD 2024 與 ADA 2025 的架構，圖示中 5-year risk 大致隨分期上升，單一 aAb 約 ~10%，Stage 1 約 ~45%，Stage 2 約 ~75%。

實務上，這個限制在對篩檢陽性、進入監測流程的家庭溝通時非常明顯。當一個人已經有兩個或以上的 islet autoantibodies，可以告訴他們：這代表終生發展為臨床第1型糖尿病的風險非常高，甚至可視為接近 100% lifetime risk。然而，仍無法精準告訴家庭：什麼時候會進展到臨床糖尿病。

同樣位於 Stage 1 或 Stage 2 的人，可能是 rapid progressors，也可能是 slow progressors。這也是本研究的出發點。

Stage 1 與 Stage 2 內部的異質性：誰是 rapid progressor？

在這項研究中，研究團隊先採用一個實務上有用、但本質上仍屬任意切點的定義：兩年內進展者（<2 years）視為 rapid progressors。這個兩年界線並不是生物學上自然存在的分界，而是為了研究與家庭諮詢上方便操作而設定。

在 Stage 1 與 Stage 2 的族群中，rapid progression 並不少見。大約 20% 的 Stage 1 個體，以及大約 一半的 Stage 2 個體，會在兩年內進展。

更精確地說，Stage 1 的 rapid progression 在投影片中定義為兩年內進展到 Stage 2 或 Stage 3；Stage 2 則為兩年內進展到 Stage 3。這與口頭上以「進展到臨床糖尿病」作為核心風險溝通的語境一致，但研究操作上是以「進展到下一疾病階段」來分類 rapid 與 slow progressors。

目前已有一些 rapid progression 的預測因子被辨識出來。包括：

IA-2 antibody titer 較高
年齡
BMI

年齡是重要危險因子之一，一般而言越年幼，疾病進展速度可能越快。近年也有研究開始關注 BMI 對進展速度的影響。

相關文獻背景包括 Weiss 等、Sims 等、Ziegler、Galderisi 等、Templeman 等與 Gupta 等近年在 Diabetologia 與 Diabetes Care 發表的研究，指出 IA-2 titer、年齡與 BMI 均與 rapid progression 風險相關。

因此，本研究提出的核心問題是：

在具有多重 islet autoantibodies 的人群中，是否能跨不同年齡層辨識出 rapid versus slow disease progression 的代謝 hallmark？

換句話說，如果 rapid progressors 與 slow progressors 不是同一條疾病軌跡上的單純早晚差異，而可能在不同年齡有不同的代謝脆弱點，那麼我們需要的不只是 glucose-based staging，而是更深入的 metabolic phenotype。

代謝表型的三個真正「演員」：分泌、敏感性與清除率

當談到 metabolic hallmarks，重點不只是血糖，而是胰島素系統中幾個真正決定代謝狀態的成分。

第一個，也是第1型糖尿病領域最熟悉的，是 insulin secretion / beta-cell function。研究與臨床上常以 C-peptide 作為 beta-cell insulin secretion 的代理指標，因為 C-peptide 能反映內源性胰島素分泌。

但這項研究採用更精細的方法：oral minimal model。此方法結合 OGTT 中的 glucose 與 C-peptide 資訊，用來量化 beta-cell insulin secretion。當把 glucose 與 C-peptide 放在一起分析時，對 insulin secretion 的估計更精準，也能同時評估 insulin sensitivity。

第二個重要成分是 insulin sensitivity。同樣的胰島素分泌量，在不同 insulin sensitivity 背景下，代謝意義完全不同。較高 insulin sensitivity 的人理論上不需要分泌那麼多胰島素；較低 insulin sensitivity 的人則需要更高分泌量才能維持血糖。

第三個常被第1型糖尿病研究忽略、但在第2型糖尿病領域更常被討論的成分，是 insulin clearance。大約 80% 被分泌出來的胰島素會在肝臟被清除。這個比例可以有很大波動，而它會直接影響最終有多少胰島素能進入周邊循環、真正執行降血糖作用。

因此，在臨床前第1型糖尿病中，beta-cell function 不能只看「分泌多少」，還要問：

beta cell 是否還能分泌？
身體對胰島素是否敏感？
分泌出來的胰島素有多少被肝臟清除掉？
rapid progressors 是否不是單純分泌下降，而是同時出現 clearance 的異常改變？

投影片中的 metabolic phenotype 架構將這些成分連結為：beta-cell responsiveness、early insulin release、delayed insulin release、insulin production、C-peptide、insulin sensitivity、insulin clearance，以及 C-peptide clearance。並以 disposition index 的概念指出，insulin secretion 必須放在 insulin sensitivity 的背景下解讀，而不能孤立分析。

研究方法：來自 TrialNet 四項介入試驗的 OGTT 代謝軌跡

研究團隊分析了 TrialNet 四項研究中的參與者，涵蓋 Stage 1 與 Stage 2 的臨床前第1型糖尿病。

總族群為 619 位參與者，皆來自 TrialNet intervention studies，進入研究時為 Stage 1 或 Stage 2 T1D。

這四項研究包括：

TN10：anti-CD3 治療，Stage 2；此研究達到主要終點。
這是大家非常熟悉的 teplizumab / anti-CD3 相關研究，也是四項研究中唯一達到預防或延緩進展主要終點的試驗。
TN18：abatacept，Stage 1；未達主要終點。
TN20：oral insulin，Stage 1 + Stage 2；未達主要終點。
TN22：hydroxychloroquine，Stage 1；未達主要終點。

研究使用這些受試者每六個月進行一次的 2-hour oral glucose tolerance test（OGTT）。OGTT 期間量測 glucose、insulin 與 C-peptide，並利用 oral minimal model 計算：

insulin secretion
insulin sensitivity
insulin clearance

Insulin clearance 在本分析中以 OGTT 期間的 AUC C-peptide / AUC insulin 表示。

研究將參與者依 baseline 年齡分為三組：

<8 years
8–16 years
>16 years

並比較 rapid progressors 與 slow progressors 在這三個代謝成分上的軌跡。

統計上，baseline 比較使用 m-ANOVA 並將 trial inclusion effect 作為 discrete variable 調整；連續變項與類別變項的參與者特徵比較分別使用 Kruskal-Wallis rank test 與 Fisher exact test。縱向軌跡則以 linear mixed model 比較 rapid 與 slow progressors。

參與者基線特徵：年齡組之間整體相近，但 rapid progression 比例不同

在 baseline 時，三個年齡組之間沒有非常大的差異。比較明顯、也符合預期的一點，是 rapid progressors 的比例在年齡組之間不同；在這個資料集中，較年長兒童／青少年組的 rapid progressors 比例較高。

三個年齡組的基線特徵如下：

- <8 years：N=110，平均年齡 5.8±1.4 歲，BMI 20.4±6.1 kg/m²，女性或性別比例 47（43%），Stage 1 為 90（82%），平均追蹤 2.9±1.8 年，rapid progressors 11（6%）。 - 8–16 years：N=322，平均年齡 11.8±2.2 歲，BMI 21.5±6.1 kg/m²，性別比例 135（42%），Stage 1 為 238（74%），平均追蹤 3.7±2.5 年，rapid progressors 59（18%）。 - >16 years：N=188，平均年齡 27.6±11.6 歲，BMI 20.6±5.4 kg/m²，性別比例 80（44%），Stage 1 為 133（71%），平均追蹤 4.1±2.7 年，rapid progressors 17（15%）。

組間比較中，年齡差異 p<0.001，BMI p=0.216，性別 p=0.892，Stage 1 比例 p=0.090，追蹤時間 p=0.004，rapid progressors 比例 p<0.001。

這些特徵表示，雖然研究主軸是年齡相關 metabolic phenotype，但整體 BMI、性別、baseline stage 比例並沒有顯著不平衡到足以單獨解釋結果；真正值得注意的是不同年齡層本身的代謝配置差異。

結果一：<8 歲兒童在 baseline 就呈現獨特代謝表型

第一個結果讓研究團隊相當意外：即使都還沒有臨床糖尿病，baseline 時不同年齡層的 insulin secretion、insulin sensitivity 與 insulin clearance 已經不一樣。

在三個年齡組中，最年幼的 <8 歲兒童 insulin secretion 最低。這一點很重要，因為這些孩子尚未進入臨床糖尿病；也就是說，較低的分泌能力不是臨床糖尿病後的結果，而是臨床前階段就已存在的 phenotype。

同時，<8 歲兒童的 insulin sensitivity 較高。這在生理上可以理解：年幼兒童通常比青春期或成人更 insulin sensitive，因此理論上不需要分泌大量胰島素就能維持血糖。

但真正令人注意的是第三個指標：insulin clearance 也較高。這表示在這些較年幼、仍處於臨床前第1型糖尿病階段的兒童中，被 beta cell 分泌出來的胰島素，有更高比例被清除掉，沒有進入周邊循環執行作用。

這可能是第一次能在這樣的臨床前 T1D cohort 中指出：年幼兒童不只 secretion 較低、sensitivity 較高，也同時有更高的 insulin clearance。換句話說，他們的代謝狀態不是單一維度的「胰島素少」，而是一組特殊組合：

beta-cell secretion 較低
insulin sensitivity 較高
hepatic insulin clearance 較高

baseline 代謝表型比較中，<8 歲組呈現 insulin secretion 較低、insulin sensitivity 較高、insulin clearance 較高；組間差異經 trial effect 調整後達顯著，圖中顯示 insulin secretion 比較 p=0.0383，而 insulin sensitivity 與 insulin clearance 多數比較 p<0.0001。

這組組合可以被視為一個代謝上的「脆弱點」。如果 beta cell 已經因自體免疫攻擊而分泌能力下降，同時肝臟又清除掉更多胰島素，那麼即使身體 insulin sensitivity 還高，整體可用胰島素量仍可能快速不足。

結果二：rapid progressors 的共同特徵是 insulin secretion 快速下降

接著研究團隊分析三個年齡組中 rapid progressors 與 slow progressors 的縱向代謝軌跡。圖中紅線代表 rapid progressors，藍線代表 slow progressors，追蹤顯示到隨機分派後 12 個月。

先看最年幼的 <8 歲組。slow progressors 在追蹤期間維持較高的 insulin secretion；相對地，rapid progressors 的 secretion 較低且下降。這符合第1型糖尿病進展的直覺：beta-cell insulin secretion 下降越快，越容易快速進展。

不過，若只看 secretion 還不夠。<8 歲 rapid progressors 的 insulin sensitivity 反而傾向較高，這可能是一種代償背景：身體越 insulin sensitive，理論上可部分彌補 secretion 不足。

真正「決定比賽」的是 insulin clearance。<8 歲 rapid progressors 出現 insulin clearance 上升；也就是說，在 beta-cell function 正在下降的同時，肝臟還清除掉更多胰島素。這會讓原本已經有限的內源性胰島素更難進入周邊循環。

這是一個關鍵訊息：在 <8 歲兒童中，rapid progression 可能不是單純因為 beta cell 分泌下降，而是因為：

beta-cell secretion 下降
insulin sensitivity 雖高但不足以完全代償
insulin clearance 反而上升，使可用胰島素進一步減少

因此，insulin clearance 的上升可能是這個年齡層快速進展的重要代謝標誌。

在 <8 歲組，rapid 與 slow progressors 的 12 個月軌跡比較顯示：insulin secretion p=0.048，insulin sensitivity p=0.016，insulin clearance p=0.038，三者皆達顯著或接近顯著的軌跡差異。

在 8–16 歲與 >16 歲組中，研究團隊沒有看到同樣清楚的 insulin clearance 差異。這兩個較年長組主要呈現的是 insulin secretion 隨時間下降，這是預期中的 T1D 進展模式。

在 8–16 歲組，rapid 與 slow progressors 的 insulin secretion 軌跡差異顯著，p=0.004；但 insulin sensitivity p=0.820，insulin clearance p=0.881，未見明顯差異。

在 >16 歲組，insulin secretion 軌跡差異亦顯著，p=0.017；insulin sensitivity p=0.218，insulin clearance p=0.615，未呈現顯著差異。

因此，所有年齡層的 rapid progressors 都有一個共同現象：insulin secretion decline 較快。但只有在 <8 歲兒童中，rapid progression 還伴隨一個看似矛盾、但可能非常重要的現象：insulin clearance 上升。

Secretion–sensitivity 關係：年幼兒童位於高敏感性、低分泌的區域

另一種理解方式，是把 insulin sensitivity 放在 x 軸、insulin secretion 放在 y 軸，觀察不同年齡層在 secretion–sensitivity 平面上的分布。

<8 歲兒童明顯聚集在 x 軸右側，也就是 insulin sensitivity 較高的位置；但他們同時位於較低 secretion 區域。這再次說明，年幼兒童不是單純「健康地 insulin sensitive」，而是在高 insulin sensitivity 背景下，beta-cell secretion 已經偏低。

這張 secretion versus sensitivity 圖被標示為「reduced beta cell adaptation in children」。其意義是：年幼兒童雖然 insulin sensitivity 高，但 beta-cell secretion 與 sensitivity 之間的適應關係可能較脆弱，亦即 disposition relationship 可能已經受損。

這裡的重點不是單一指標，而是三者一起看：

secretion 低
sensitivity 高
clearance 高

若只看血糖，可能尚未看到臨床糖尿病；但若看 metabolic phenotype，已經可以看到某些年幼兒童的代謝系統處於更脆弱狀態。

研究限制與敏感度分析

這項分析有幾個重要限制。

第一，資料來自多個介入試驗，而且包含治療組與安慰劑組。不同 trial、不同治療、不同 baseline stage 都可能影響代謝軌跡。特別是 TN10 anti-CD3 / teplizumab 類研究是四項研究中唯一達到主要終點的 trial，因此可能有人擔心結果受到介入療效影響。

研究團隊因此進行敏感度分析：移除 Stage 2 trial，也就是 TN10 這項顯示藥物效果的研究後，結果沒有改變。

敏感度分析亦包括移除 intervention arm 或移除 Stage 2 受試者，結果未顯示明顯差異；模型中也調整 trial-inclusion effect。

第二，研究無法進行太多 subgroup analysis by stage。若再依 Stage 1 / Stage 2 切分，樣本數會變得太小，統計穩定性不足。

第三，縱向代謝軌跡只呈現到 12 個月。雖然 OGTT 每六個月進行一次，但這裡分析的 metabolic phenotype trajectory 只到隨機分派後 12 個月，因此無法完整描述更長期的代謝演變。

研究限制可整理為：同時納入 intervention 與 placebo arms、baseline disease stage 不同；subgroup analysis 樣本數有限；代謝表型縱向資料在 randomization 後 12 個月被截尾。

主要結論：<8 歲兒童有獨特代謝脆弱點，rapid progression 伴隨 clearance 上升

這項研究可以得出幾個核心結論。

第一，<8 歲兒童在臨床前第1型糖尿病中呈現非常獨特的 metabolic phenotype。相較於其他年齡層，他們具有：

較低 insulin secretion
較高 insulin sensitivity
較高 insulin clearance

這可能代表一個特殊的代謝脆弱點。尤其當 beta-cell secretion 已經不足時，較高 insulin clearance 可能進一步降低周邊可用胰島素，讓疾病更容易快速推進。

第二，rapid progressors 在所有年齡層都以 insulin secretion 快速下降為特徵。這仍然支持 beta-cell function decline 是 T1D 進展的核心軸線。

第三，在 <8 歲兒童中，rapid progression 還伴隨 paradoxical increase in insulin clearance。這是一個特別值得注意的新訊號，可能說明年幼兒童快速進展並不只是 beta cell 被破壞得比較快，而是同時存在肝臟 insulin handling 的改變。

這也讓「beyond A1C」或「beyond glucose」的概念更具體：如果只靠 glucose-based stage，可能無法捕捉不同年齡、不同進展速度個體之間真正的代謝差異；但若加入 secretion、sensitivity、clearance，可能更早辨識出高風險 phenotype。

致謝與研究支持

這些資料仰賴 TrialNet 長期追蹤與各中心合作。臨床前第1型糖尿病的研究需要大量篩檢、定期 OGTT、長期追蹤與家庭參與；真正支撐這類研究的是 TrialNet 各地研究站、協作者、受試者與願意帶孩子反覆接受檢查的家庭。

研究支持來源包括 NIH / NIDDK、NIAID、The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust、Breakthrough T1D（formerly JDRF）、American Diabetes Association；投影片列出 funding source：U01 DK106993。

問答討論

為什麼選擇 <8、8–16、>16 歲作為年齡切點？

年齡切點主要是以青春期前後作為實務考量。8 歲大致可作為 pre-puberty 的 proxy；理想上，若每位受試者都有 Tanner stage，使用 Tanner stage 會更精準，但不是所有資料都有完整青春期分期。因此，以年齡切點是較容易執行的方法。

若有足夠更年幼兒童的資料，進一步把 <8 歲再往下切，例如 <6 歲或 <4 歲，可能會看到更強的訊號。TrialNet 的篩檢可從 2 歲開始，因此理論上能研究非常年幼的族群；年齡越小，這種 metabolic phenotype 可能越明顯。

雖然基線表中 <8 歲組平均年齡約 5.8±1.4 歲，討論中也指出若聚焦更低年齡層，可能會進一步放大 insulin clearance 與 secretion/sensitivity 差異。

為什麼年幼兒童的 insulin clearance 會比較高？

這是一個目前仍不清楚的問題。Insulin clearance 是很大的未知領域，目前對其調控機制了解有限。

已知在肝臟 insulin clearance 中，有一個被認為重要的蛋白是 CEACAM，更精確地說常被討論的是 CEACAM1（carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1）。它是 insulin clearance 研究中少數被指認的分子角色之一。

不過，CEACAM1 似乎也與免疫發炎狀態有關。因此可以推測，在臨床前第1型糖尿病這種自體免疫背景下，inflammation 可能與 CEACAM1 或肝臟 insulin clearance 互動。但目前還沒有足夠資料證明這一點。

所以，為什麼 <8 歲兒童 clearance 較高、且 rapid progressors 會進一步上升，目前仍是「black box」。這個發現提供了一個新的研究方向：第1型糖尿病進展不只要看 beta-cell destruction，也可能需要研究肝臟 insulin extraction / clearance 如何受到年齡、發炎與自體免疫狀態影響。

Take-home Summary

臨床前第1型糖尿病的 staging 對臨床試驗與監管討論很有用，但 stage 不等於 beta-cell function；glucose trajectory 與 beta-cell function trajectory 不一定同步。
具有 ≥2 islet autoantibodies 的人終生進展到臨床 T1D 風險很高，但目前仍難以精準預測「何時」進展。
Rapid progression 在 Stage 1 與 Stage 2 內部具有明顯異質性；已知相關因子包括 IA-2 titer、年齡與 BMI。
本研究以 TrialNet 四項 intervention studies 的 OGTT 資料，分析 insulin secretion、insulin sensitivity 與 insulin clearance 三個代謝成分。
<8 歲兒童在 baseline 即呈現獨特 phenotype：insulin secretion 較低、insulin sensitivity 較高、insulin clearance 較高。
所有年齡層的 rapid progressors 共同特徵是 insulin secretion 下降較快。
<8 歲 rapid progressors 額外呈現 insulin clearance paradoxically increases，可能使已下降的 beta-cell function 更難維持足夠周邊胰島素作用。
這項結果提示：在年幼兒童的臨床前 T1D 中，快速進展可能不只是 beta-cell loss，而是 beta-cell secretion、insulin sensitivity 與 hepatic insulin clearance 三者交互作用的結果。
未來若要更精準預測 progression，不應只依賴 A1C 或 glucose-based staging，而應納入更完整的 metabolic phenotype，特別是目前仍被低估的 insulin clearance。