Tirzepatide 臨床安全性綜述 — Part 1：消化道副作用、膽道疾病、胰臟安全性
Diabetes

Tirzepatide 臨床安全性綜述 — Part 1：消化道副作用、膽道疾病、胰臟安全性

2026-03-29

Tirzepatide 臨床安全性綜述 — Part 1：核心器官毒性

綜述類型： 敘述性綜述（Narrative Review） 涵蓋主題： 消化道副作用、膽道疾病、胰臟安全性 文獻截止日： 2026-03-29 證據等級標示： ⬛ Strong | 🟧 Moderate | 🟨 Limited | ⬜ Expert opinion / Knowledge gap

前言

Tirzepatide（商品名 Mounjaro/Zepbound）為全球首個獲准上市的 GIP/GLP-1 雙受體激動劑（dual incretin receptor agonist），分別於 2022 年取得 FDA 批准用於第二型糖尿病（T2DM），2023 年取得肥胖適應症。其雙受體機制帶來卓越的血糖控制與減重效果（SURPASS 系列試驗 HbA1c 降低可達 −2.6%；SURMOUNT 系列體重減少可達 −22.5%），但同時引發對多器官系統安全性的關注 12。

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本綜述聚焦 tirzepatide 三大核心安全性議題——消化道副作用、膽道疾病風險及胰臟安全性——整合超過 50 篇關鍵文獻（含 meta-analysis、Phase 3 RCT、藥物警戒研究及個案報告），以系統性方式呈現現有證據、爭議焦點與臨床建議。

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第一章：消化道副作用

1.1 發生率概覽

消化道（GI）副作用是 tirzepatide 最常見的不良反應，也是臨床使用中最主要的耐受性障礙。根據兩大試驗平台的彙整數據，GI 副作用發生率因適應症族群而有顯著差異：

T2DM 族群（SURPASS 系列）： SURPASS-1 至 SURPASS-5 的匯總分析顯示，噁心（nausea）發生率 12–24%、腹瀉（diarrhea）12–22%、嘔吐（vomiting）2–13% 3。以 SURPASS-2（tirzepatide vs. semaglutide 1mg）為最直接的頭對頭比較，tirzepatide 15mg 組的噁心率為 22.1%、嘔吐率 9.8%，均略高於 semaglutide 1mg 組（17.9% / 8.3%）4。

肥胖族群（SURMOUNT 系列）： GI 發生率顯著高於 T2DM 族群。SURMOUNT-1 至 SURMOUNT-4 的彙整分析顯示，整體至少出現一種 GI 副作用（噁心/嘔吐/腹瀉）的比例為 28–48%，其中噁心高達 24–33%、腹瀉 18–23%、嘔吐 8–12% 56。此差異可能源於：(a) 肥胖族群主要使用較高劑量（10–15mg）；(b) T2DM 患者因長期 GI 自主神經病變可能導致症狀報告偏低。

統合分析數據（⬛ Strong）： Karrar et al.（2023）基於 6 個 RCT、N=4,586 的 meta-analysis 顯示，相較於混合對照組，tirzepatide 的噁心 RR=2.90（1.89–4.44）、腹瀉 RR=2.07（1.60–2.68）、嘔吐 RR=2.69（1.67–4.36）、便秘 RR=3.08（1.83–5.20）、食慾下降 RR=5.04（3.01–8.45）7。

備註： 此 meta-analysis 的對照組為混合比較組（placebo + semaglutide 1mg + insulin degludec），RR 並非純粹對安慰劑的估計，解讀需謹慎。此外，噁心的異質性極高（I² 89–94%），統計合併的可靠性存在限制。

1.2 劑量依賴性與時間分布

GI 副作用呈現明確的劑量依賴性（⬛ Strong）。以 SURMOUNT-1 為例，噁心從 5mg 的 24.6% 升至 10mg 的 33.3%；嘔吐從 8.3% 升至 15mg 的 12.2%，呈單調遞增趨勢 5。但部分指標（如噁心在 10mg 與 15mg 間持平或微降、便秘在 15mg 反而較低）顯示劑量-反應關係並非完全線性。

在時間分布上，GI 副作用主要集中於劑量爬升期（dose escalation period），達到維持劑量後多數在第 16–20 週後顯著緩解（⬛ Strong）36。SURPASS 和 SURMOUNT 的彙整分析均確認，體重減輕的效果獨立於 GI 副作用的報告（GI 症狀僅介導 <6% 的體重下降效果），意味著即使 GI 症狀緩解，減重效果仍可維持 36。

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因 GI 副作用導致的停藥率在各試驗間差異較大（1.0–10.5%），取決於劑量、試驗設計與族群特性。

1.3 與 Semaglutide 的比較——一場未完的辯論

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Tirzepatide 與 semaglutide 的 GI 耐受性比較是臨床上備受關注的問題，但現有數據呈現因適應症而異的矛盾結果（🟧 Moderate）：

T2DM 族群不利於 tirzepatide： SURPASS-2 中，tirzepatide 15mg 的 GI 停藥率為 7.9%，顯著高於 semaglutide 1mg 的 3.8%（NNH ≈ 24）4。

肥胖族群有利於 tirzepatide： SURMOUNT-5（首個肥胖族群頭對頭比較，tirzepatide 最大耐受劑量 vs. semaglutide 2.4mg）顯示，tirzepatide 的 GI 停藥率僅 2.7%，顯著低於 semaglutide 的 5.6%（保護性 NNT ≈ 34）8。ACG 2024 會議摘要進一步顯示，tirzepatide 在噁心/嘔吐（OR 0.55）、腹瀉（OR 0.56）、胃輕癱（OR 0.36）等所有主要 GI 指標上均優於 semaglutide。

證據批判： 上述兩項比較的劑量不對等是核心問題。SURPASS-2 使用 semaglutide 1mg（非最大劑量），而 SURMOUNT-5 使用最大耐受劑量設計。在缺乏等效劑量（等效 HbA1c 降幅或等效體重減少）下的頭對頭比較前，「tirzepatide GI 耐受性優於 semaglutide」的結論僅在肥胖族群、最大耐受劑量設計下成立。真實世界研究（Blonde et al.，N=41,222）則顯示兩者 GI AE 發生率相似 9。GIP 受體激動可能部分拮抗 GLP-1 介導的胃排空延遲，提供了機制上的合理解釋，但尚需更嚴謹的驗證。

1.4 胃輕癱與腸阻塞

胃輕癱（Gastroparesis）： GLP-1 RA 類別整體與胃輕癱風險升高相關（aHR 3.7；95% CI 1.2–11.9），但此估計來自僅含 liraglutide 和 semaglutide 的研究，tirzepatide 上市前數據不包括在內 10。機制上，GLP-1 受體激動直接抑制胃腸蠕動（vagus-mediated），而 GIP 可能具部分反向調節效應。ACG 2024 初步數據顯示 tirzepatide 的 de novo gastroparesis 風險較 semaglutide 低 64%（OR 0.36），但此數據尚未經同儕審查。

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腸阻塞（Ileus）： GLP-1 RA 整體的腸阻塞 HR 為 4.2（95% CI 1.0–17.4），CI 極寬 10。FDA 已根據上市後監測數據（FAERS 中累計 90 例 GLP-1/tirzepatide 相關 ileus 報告）更新 Mounjaro 和 Zepbound 仿單，加入 ileus 警示 11。個案報告亦記錄了低劑量 tirzepatide 即引發急性功能性胃出口阻塞的案例 12。

臨床管理： 術前管理是 GI 安全性的重要面向。根據 Jalleh et al.（2025）的回顧，GLP-1 RA 使用者的殘留胃內容物增加 5–10 倍，擇期手術前建議停用 tirzepatide 至少 1 週；急診手術應告知麻醉科採快速充序插管（RSI）預防 13。

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第二章：膽道疾病風險

2.1 風險量化

膽道疾病是 GLP-1 RA 類別已確立的安全信號，tirzepatide 亦不例外。

膽石症（Cholelithiasis）（🟧 Moderate）： Gong et al.（2024）基於 12 個 RCT（N=12,351）的 meta-analysis 顯示 tirzepatide 的膽石症 RR=1.67（95% CI 1.14–2.44；I²=0%），即相對風險增加 67% 14。以安慰劑基礎風險 ~1% 估算，絕對風險差約 0.67%，NNH ≈ 149（95% CI 約 80–350）。

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膽囊炎（Cholecystitis）（🟨 Limited）： 同一 meta-analysis 顯示 tirzepatide 的膽囊炎 RR=0.99（95% CI 0.48–2.03），未達統計顯著 14。然而，95% CI 極寬，反映事件數嚴重不足（power 問題）。根據 SURMOUNT-1+2 彙整數據，膽囊炎發生率為 tirzepatide 0.7% vs. placebo 0.2%（NNH ≈ 200），提示臨床上仍有關聯。

GLP-1 RA 類別比較： GLP-1 RA 整體膽道風險已由 Sharma et al.（2022）的 76 個 RCT mega-analysis（N=103,371）確立：整體 cholelithiasis RR=1.37（1.23–1.52）、cholecystitis RR=1.36（1.14–1.62）15。Tirzepatide 的 cholelithiasis RR（1.67）略高於 semaglutide（1.28）但低於 liraglutide（1.79），可能反映其更大幅度的體重下降。LEADER 試驗（liraglutide，3.5–5 年追蹤）顯示的 HR=1.60，提示 tirzepatide 現有 72 週數據可能低估長期膽道風險。

2.2 機制辯論：快速減重 vs. 藥物特異性

膽道風險的機制歸因是本主題最核心的科學辯論：

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快速減重假說（⬛ Strong）： 快速減重導致肝臟膽固醇合成增加、膽汁過飽和（lithogenic bile）、進食減少致膽囊收縮刺激降低。體重管理試驗中 GLP-1 RA 膽道 RR=2.29，遠高於 T2D 試驗的 RR=1.27（交互作用 p<0.001），體重下降幅度是最強預測因子 15。這一模式亦見於減重手術和極低熱量飲食。

藥物特異性假說（🟧 Moderate）： (a) GLP-1 infusion 在健康人和 T1DM 患者中直接抑制餐後 CCK 分泌，CCK 是膽囊收縮的主要刺激素 16；(b) GLP-1 RA 延長膽囊再充填時間，獨立於體重變化 17；(c) 韓國全國性世代研究顯示，無論 BMI 分層（肥胖 vs. 非肥胖），GLP-1 RA 均增加膽道風險，BMI 並非顯著的效應修飾因子（effect modifier），支持藥物本身具獨立效應 18；(d) FAERS 信號在控制適應症混淆後仍存在 19。

GIP 成分的額外效應（🟨 Limited）： Tirzepatide 的 GIP 受體激動可能促進膽囊鬆弛，理論上形成「GIP-mediated gallbladder relaxation + GLP-1-mediated CCK suppression」的雙重機制。然而，此假說僅有動物/細胞層級的間接證據，缺乏人體膽囊運動功能的直接測量數據。

共識結論： 兩種機制並存（雙重機制），快速減重是主要的風險放大器，藥物本身的 GLP-1 受體效應是基底風險的獨立貢獻者。各 GLP-1 RA 間的風險差異（liraglutide > tirzepatide > semaglutide > exenatide）不完全與體重下降幅度成正比，進一步支持藥物特異性成分的存在。

2.3 現有 RCT 數據的充分性

現有 RCT 在評估膽道風險上存在多項重要限制：(a) 最長追蹤僅 72 週，膽石形成為慢性過程；(b) 多數 SURPASS 試驗未將膽道事件列為預設安全終點（僅被動收集 AE）；(c) meta-analysis 中對照組異質性高（placebo、basal insulin、GLP-1 RA 混合）；(d) 劑量-反應關係出現矛盾結果（zero events problem 導致的統計假象）。因此，現有數據在短期（<2 年）cholelithiasis 風險估計上「可用但不充分」，長期 cholecystitis 風險則「可能被嚴重低估」。

2.4 臨床建議

  • 治療前篩查： 高風險患者（女性、>40 歲、BMI ≥30、膽石家族史、多次懷孕史）建議腹部超音波。有症狀膽石者應先治療膽石再開始 tirzepatide。
  • 治療中監測： 每次回診詢問右上腹/上腹痛（特別是餐後）；高風險者治療 6 個月後複查超音波。
  • Ursodiol 預防用藥（⬜ 無直接 RCT）： 對 BMI >35 且預期快速減重 >15% 的高風險患者，可考慮 ursodiol 500–600 mg/day，尤其在體重下降最快的前 6 個月。此為 off-label 用藥，基於減重手術領域的間接類比證據（UPGRADE trial, NNT ≈ 15）20。
  • 膽道事件處置： 急性膽囊炎應立即停藥；膽囊切除術後可重啟 tirzepatide。

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第三章：胰臟安全性

3.1 急性胰臟炎

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RCT 層級（⬛ Strong）： 跨越三個年代（2014、2020、2025）的 GLP-1 RA RCT meta-analysis 一致未發現統計顯著的胰臟炎風險升高。Tirzepatide 特異性數據：Kamrul-Hasan et al.（2024）基於 17 個 RCT（N=14,645）的 meta-analysis 顯示，各劑量 RR 均無統計顯著差異（5mg RR=2.04 [0.27–15.69]；10mg RR=0.63；15mg RR=1.26；合計 RR=1.46 [0.59–3.61]）21。SURMOUNT 試驗中，tirzepatide 組 0.21% vs. placebo 0.24%；SURPASS-2 中 tirzepatide 各劑量 0–0.4% vs. semaglutide 0.6%，均無超額風險 45。

真實世界數據（🟧 Moderate）： FAERS 分析顯示 tirzepatide 的胰臟炎 ROR 為 3.63–7.18，為不成比例報告信號 1122。但 FAERS 為被動報告系統，受 Weber effect、notoriety bias、刺激性報告等多重偏誤影響，不能建立因果關係。

證據批判——信號是否為真？ 支持「人為」的論點包括：(a) 偵測偏誤（RCT 中腹痛被更積極調查）；(b) 適應症混淆（肥胖/T2D/高 TG 本身增加胰臟炎風險）；(c) 三個年代的 RCT meta-analysis 一致陰性。支持「信號有一定真實性」的論點包括：(a) FAERS ROR 值較高；(b) 個案報告顯示時間關聯性；(c) Wen et al.（2025）62 個 RCT 的未分層分析 RR=1.44（p=0.009），雖按背景用藥分層後消失。

新興假說——膽道介導的胰臟炎（🟨 Limited）： Koren et al.（2025）提出，GLP-1 RA 的「胰臟信號」可能為間接膽道現象——GLP-1 RA 抑制 CCK → 膽囊功能障礙 → 膽汁淤積/膽石 → 膽源性胰臟炎，並非胰腺直接毒性。此假說合理地串聯了本綜述第一章與第二章的發現。

3.2 Amylase/Lipase 變化

Tirzepatide 治療後，血清 amylase 升高 +33–38%、lipase 升高 +31–42%（⬛ Strong）21。這些無症狀的酵素升高為可逆的藥理學效應，與臨床胰臟炎風險不相關。機制假說為 GLP-1 受體在胰腺腺泡細胞的少量表達觸發酵素釋放。

臨床建議（⬛ Strong）：不建議對無症狀患者常規監測 amylase/lipase。 無症狀的孤立性酵素升高不應導致停藥。僅在有症狀（持續腹痛、噁心/嘔吐）時才測定，且以 lipase 為優先指標（更高特異性）21。

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3.3 胰臟癌長期風險

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短中期數據不支持風險增加（🟧 Moderate）： RCT meta-analysis（62 個 RCT）顯示胰臟癌 RR=1.30（0.86–1.97），無統計顯著差異 23。GI 癌症專項 meta-analysis（90 個 RCT，N=124,791）顯示 RR=1.05（0.77–1.43）24。以色列 Clalit 世代（N=543,595，7 年追蹤）顯示 GLP-1 RA vs. basal insulin 的胰臟癌 HR=0.50（0.15–1.71），反而傾向保護 25。SURMOUNT 試驗中無胰臟癌病例報告。

關鍵缺口（⬜ Knowledge gap）： 胰臟癌的惡性進程通常需要 10–20 年（從 PanIN 前驅病灶到浸潤性癌），tirzepatide 核准時間僅 4 年，特異性長期數據完全不足。前臨床研究（Koehler et al.，2012）在高劑量 exenatide + Kras G12D 突變小鼠中觀察到 PanIN 加速和慢性胰臟炎 26，但超藥理劑量和特殊易感基因動物模型的外推性存疑。

3.4 致死性個案報告

2025 年，Mayo Clinic 報告首例 tirzepatide 致死性壞死性胰臟炎（PMID 40270999），患者在第 2–4 劑後 4 天發作 27。另有案例報告記錄從 semaglutide 轉換至 tirzepatide 後 2 天出現急性胰臟炎（PMID 39834977）。雖然極為罕見，這些案例提醒臨床醫師需維持警覺。

3.5 GIP/GLP-1 雙重激動是否帶來額外風險？

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現有臨床數據不支持此論點（⬛ Strong）。SURPASS-2 中 tirzepatide 各劑量的胰臟炎率（0–0.4%）不高於 semaglutide（0.6%）；tirzepatide 15mg 的 lipase 升高幅度與 GLP-1 RA 相似，不呈現超加性效應 421。GIP 受體在胰管腺體和腺泡細胞的表達遠低於 GLP-1 受體，前臨床中 GIP 特異性的胰腺外分泌毒理學資料極為有限。

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跨主題交互分析：膽道-胰臟-GI 安全性軸

Part 1 三大主題並非獨立，而是通過共享的病理生理路徑緊密交織：

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Tirzepatide
    ├── GLP-1 RA 效應
    │    ├── 胃排空延遲 ──→ GI AE（噁心、嘔吐）
    │    ├── CCK 抑制 ──→ 膽囊動力障礙 ──→ 膽石症
    │    │                                   └──→ 膽源性胰臟炎
    │    └── 胰腺腺泡細胞 GLP-1R 激動 ──→ 酵素釋放（amylase/lipase↑）
    │
    ├── GIP RA 效應
    │    ├── 膽囊鬆弛？（假說）──→ 額外膽道風險？
    │    ├── 部分拮抗 GLP-1 胃排空延遲？──→ GI 耐受性改善？
    │    └── 胰腺外分泌效應？（完全未知）
    │
    └── 快速減重
         ├── 膽固醇過飽和 ──→ 膽石形成（主要驅動力）
         └── 進食減少 ──→ 膽囊收縮刺激↓ ──→ 膽汁淤積

優先知識缺口（按臨床重要性排序）

優先級缺口說明
Critical等效劑量下 tirzepatide vs. semaglutide GI 和膽道直接比較現有頭對頭比較因劑量不等效而無法確切結論
CriticalTirzepatide ≥2 年長期安全性數據膽道和胰臟風險可能隨時間累積
Critical膽囊運動功能直接測量研究SURPASS/SURMOUNT 均未納入系統性膽囊超音波
Critical膽道介導胰臟炎的機制驗證串聯膽道-胰臟安全性軸的關鍵假說
ImportantGIP 受體在膽囊和胰腺的獨立效應區分 tirzepatide 與純 GLP-1 RA 安全性特徵的核心問題
ImportantUrsodiol 預防 GLP-1 RA 膽石的 RCT目前為 off-label 使用
Important特殊族群安全性（≥75 歲、腎功能不全、既有 gastroparesis）前瞻性數據缺乏
Exploratory10–20 年胰臟癌前瞻性登錄研究胰臟癌潛伏期遠超現有追蹤期

結語

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Part 1 研究顯示，tirzepatide 的核心器官安全性特徵與 GLP-1 RA 類別一致，但其更強的減重效果帶來了更高的膽道風險。GI 副作用是最常見的安全問題但多為可控；膽道疾病風險確實增加但絕對風險不高（NNH ≈ 149）；急性胰臟炎在 RCT 層級無顯著增加，但真實世界數據存在微弱信號。GIP 成分的多器官獨立效應仍是貫穿全研究的核心未解之謎。臨床上，適當的劑量爬升策略、術前管理、膽道篩查和患者衛教是風險管理的關鍵。

參考文獻

Footnotes

  1. Rosenstock J et al. (2021). SURPASS-1. Lancet. PMID: 34186022. ↩

  2. Jastreboff AM et al. (2022). SURMOUNT-1. N Engl J Med. PMID: 35658024. ↩

  3. Patel H et al. (2024). GI AE and weight reduction in SURPASS. Diabetes Obes Metab. PMID: 37853960. ↩ ↩2 ↩3

  4. Frías JP et al. (2021). SURPASS-2. N Engl J Med. PMID: 34170647. ↩ ↩2 ↩3 ↩4

  5. Jastreboff AM et al. (2022). SURMOUNT-1. N Engl J Med. PMID: 35658024. ↩ ↩2 ↩3

  6. Rubino DM et al. (2025). GI tolerability SURMOUNT-1 to -4 pooled. Diabetes Obes Metab. PMID: 39789843. ↩ ↩2 ↩3

  7. Karrar HRB et al. (2023). Tirzepatide GI meta-analysis. Cureus. PMID: 37908927. ↩

  8. Jann JC et al. (2025). SURMOUNT-5. N Engl J Med. PMID: 40353578. ↩

  9. Blonde L et al. (2024). Real-world semaglutide vs tirzepatide. JAMA Intern Med. PMID: 38976257. ↩

  10. Sodhi M et al. (2023). GI AE associated with GLP-1 RA for weight loss. JAMA. PMID: 37796527. ↩ ↩2

  11. Chen YH et al. (2024). FAERS tirzepatide safety profile. J Endocrinol Invest. PMID: 39141075. ↩ ↩2

  12. Acute functional gastric outlet obstruction with tirzepatide (2025). Cureus. PMID: 40026949. ↩

  13. Jalleh RJ et al. (2025). Delayed gastric emptying with GLP-1 RA. J Clin Endocrinol Metab. PMID: 39418085. ↩

  14. Gong J et al. (2024). Biliary diseases in tirzepatide meta-analysis. J Diabetes Investig. PMID: 39569606. ↩ ↩2

  15. Sharma A et al. (2022). GLP-1 RA biliary risk 76 RCTs. JAMA Intern Med. PMID: 35344001. ↩ ↩2

  16. Rehfeld JF et al. (2019). CCK suppressed by GLP-1. Scand J Gastroenterol. PMID: 30449207. ↩

  17. Gether IM et al. (2019). Gallbladder motility regulation. J Clin Endocrinol Metab. PMID: 30137354. ↩

  18. Korean nationwide cohort (2025). Incretin and biliary diseases. Lancet Reg Health West Pac. PMC: 11992583. ↩

  19. FAERS GLP-1 RA cholecystitis analysis (2025). Front Pharmacol. PMC: 12279493. ↩

  20. Haal S et al. (2021). UPGRADE trial ursodiol. Lancet Gastroenterol Hepatol. PMID: 34715031. ↩

  21. Kamrul-Hasan et al. (2024). Pancreatic safety of tirzepatide meta-analysis. Obesity Sci Pract. PMID: 39720158. ↩ ↩2 ↩3 ↩4

  22. FAERS tirzepatide disproportionality analysis (2025). PMID: 39603650. ↩

  23. Wen et al. (2025). GLP-1 RA pancreatitis/pancreatic cancer 62 RCTs. Endocrinol Diabetes Metab. PMID: 40988099. ↩

  24. GI cancers RCT meta-analysis (2024). Pharmacol Res. 90 RCTs, N=124,791. ↩

  25. Goldenberg R et al. (2024). GLP-1 RA and pancreatic cancer Israel cohort. JAMA Netw Open. PMID: 38175642. ↩

  26. Koehler JA et al. (2012). Chronic exendin-4 and Kras mouse. Diabetes. PMID: 22266668. ↩

  27. Grennan K et al. (2025). Fatal necrotizing pancreatitis with tirzepatide. JCEM Case Rep. PMID: 40270999. ↩