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Clinical Safety, Pharmacokinetics, Immunogenicity, and Pharmacodynamics following Repeat Dosing of SAB-142, a Fully Human Multispecific Antithymocyte Globulin for New-Onset Type 1 Diabetes
ADA2026

Clinical Safety, Pharmacokinetics, Immunogenicity, and Pharmacodynamics following Repeat Dosing of SAB-142, a Fully Human Multispecific Antithymocyte Globulin for New-Onset Type 1 Diabetes

2026-06-05

Clinical Safety, Pharmacokinetics, Immunogenicity, and Pharmacodynamics Following Repeat Dosing of SAB-142, a Fully Human Multi-Specific Anti-Thymocyte Globulin for New-Onset T1D

講者：Christoph/Christopher Bausch, SAB BIO
主題：SAB-142 在重複給藥後的臨床安全性、藥物動力學（PK）、免疫原性（immunogenicity）與藥效學（PD），以及其作為新發第 1 型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）疾病修飾免疫療法的開發定位。

治療願景：從胰島素管理轉向真正的 disease modification

講者開場先說明自己在 SAB BIO 的角色：他是公司副總裁兼營運長，負責監督公司的 drug discovery 與 CMC operations。SAB BIO 的整體目標，是改變自體免疫疾病患者的治療方式；而在第 1 型糖尿病領域，公司的明確任務是重新定義 T1D 的治療，也就是開發一種 disease-modifying immunotherapy，用來保護仍存在的胰島素分泌 β 細胞（insulin-producing beta cells），使治療策略從單純的胰島素管理，推進到真正改變疾病進程。

目前針對新發 T1D，仍沒有已核准、能夠停止或逆轉疾病進展的療法。過去 rabbit anti-thymocyte globulin（rATG，兔源抗胸腺細胞球蛋白）已被證明可延緩 T1D 進展，並在臨床上呈現兩個重要訊號：第一是 C-peptide preservation，代表 β 細胞功能或健康狀態較佳；第二是 glycemic control 改善，例如 HbA1c 降低。講者特別強調，rATG 是目前少數、甚至可說是唯一呈現這種「β 細胞保存 + 血糖控制改善」雙重 signature 的治療形式。

但 rATG 的限制也很明顯：它的安全性負擔包括 serum sickness、長時間 lymphodepletion，以及中和抗體或抗藥抗體形成等問題。這些問題使 rATG 無法安全地反覆給藥，也因此限制了它作為長期疾病修飾療法的可能性。

SAB-142 的開發正是針對這個缺口。SAB-142 是一種 fully human anti-thymocyte globulin，也是 multi-specific biologic。因為是 fully human，理論上不會承受兔源 ATG 所帶來的異種蛋白免疫原性與安全性問題；更重要的是，它有機會安全地 redose。講者的核心論點是：若能安全反覆給藥，SAB-142 就可能成為真正的 disease-modifying therapy，用於延緩 T1D 的發病與疾病進展，甚至長期、反覆地維持 β 細胞健康。

SAB-142 的演講題目明確定位為「fully human multi-specific anti-thymocyte globulin for new-onset T1D」，本次資料重點集中在 repeat dosing 後的 PK、immunogenicity、PD 與安全性。

Phase 1 HUMAN 試驗設計：單次與多次遞增劑量、T1D 探索 cohort 與 redosing cohort

本次報告主要聚焦於 SAB-142 的 Phase 1 study，尤其是 redosing cohort。這是 first-in-human 試驗，採用 randomized、double-blind、placebo-controlled、single- and multiple-ascending dose 的 adaptive design。試驗中包含健康志願者 cohort，也包含一個 T1D patient cohort；但講者特別澄清，這個 T1D cohort 並不是新發病患者，而是診斷後已有一段時間的患者。

在 T1D cohort 中，接受 SAB-142 的 4 位 active patients 從診斷到 randomization 的平均時間約為 3 年；placebo patient 約為 2 年。也就是說，這是一群距離診斷已超過 2 年、通常預期 C-peptide 會逐漸下降的患者。

Redosing cohort 則由 7 位健康志願者組成，這些人最初來自 2.5 mg/kg cohort；此外也包含一位來自主試驗 placebo cohort 的 placebo 受試者。

Phase 1 試驗名稱為 SAB-142-101 HUMAN trial；HUMAN 代表 HUman anti-thymocyte biologic in first-in-MAN clinical study。試驗設計中包含健康志願者的 ascending-dose arms，劑量範圍涵蓋低劑量至 4.5 mg/kg，並包含 placebo；另設 T1D exploratory cohort 與 redosing cohort。

講者先給出「so what」：Phase 1 資料已顯示幾個支持後續開發的關鍵訊號。第一，在 4 位接受 SAB-142 的 T1D 患者中看到 C-peptide preservation，與 β 細胞功能改善一致。第二，觀察到過去 rATG 研究中與療效相關的 T-cell exhaustion hallmark signature。第三，與 redosing 最相關的是，SAB-142 呈現 no-to-low immunogenicity，因此 redosing 後可維持可預測的 PK profile；同時沒有 lymphodepletion、沒有 neutropenia、沒有 serum sickness，CRS 僅為 mild grade 1。

整體而言，講者認為 Phase 1 data 強力支持 SAB-142 作為一種安全、便利、每 6 個月一次、也就是一年兩次的給藥方案，未來可用於新發 T1D 患者，以維持 β 細胞健康。

探索性 T1D cohort：C-peptide preservation 與 glycemic control 的早期療效訊號

在 Phase 1 的 T1D cohort 中，患者接受 2.5 mg/kg SAB-142。4 位接受 SAB-142 的患者全部在 Day 120 前呈現 C-peptide preservation；其中 3 位不只是維持，還相較 baseline 出現 C-peptide 增加。相對地，單一 placebo patient 的 C-peptide 則下降，而且下降趨勢與診斷超過 2 年 T1D 患者預期的 C-peptide decline 相似。

這一點對講者而言非常重要，因為在距離診斷已超過 2 年的 T1D 患者中，仍觀察到 C-peptide preservation，代表 SAB-142 可能不只是短期免疫效應，而是有機會保護殘存 β 細胞功能。

C-peptide 評估使用 baseline-corrected MMTT C-peptide mean AUC per minute（MMTT = Mixed Meal Tolerance Test；AUC = area under the curve；SEM = standard error of the mean）。預測下降曲線是根據 TN19 placebo subject C-peptide MMTT data（n=26，Weeks 48–96，post-2 hr values masked）估算，並引用 Haller et al., Diabetes 2019;68(6):1267–1276。

與 C-peptide preservation 一致，接受 SAB-142 的患者也呈現 glycemic control 改善。以 CGM 指標來看，time in range（TIR）從 baseline 的 73% 上升到 Day 120 的 85%。講者強調，這種 glycemic control improvement 很可能不是因為外源性胰島素用量增加所造成，因為接受 SAB-142 的患者平均 total exogenous insulin use 反而隨時間下降。

CGM 資料是根據患者個人使用的 CGM 裝置而來；血糖控制圖中同時呈現 time very above range、time above range、time in range、time below range 與 time very below range 等分布。胰島素使用量則以 mean total insulin use per day 追蹤，SAB-142 group 在追蹤期間呈下降趨勢。

這些資料仍屬探索性、樣本數很小，但訊號方向一致：C-peptide 維持或增加、TIR 改善、胰島素需求下降，三者共同支持 SAB-142 可能具有保留 β 細胞功能的臨床潛力。

安全性：支持 induction dose 與 maintenance redose 在門診環境給藥

SAB-142 的一個重要開發目標，是能在 ambulatory setting 進行 induction dose 與後續 maintenance dose。講者表示，Phase 1 redosing data 顯示 SAB-142 可以安全 redose，因此支持每 6 個月 redose，以維持 β 細胞健康。

最常見的 treatment-emergent adverse events（TEAEs）包括 headache，這是 T-cell-engaging therapies 中常見的事件。另一個重要事件是 transient lymphopenia。講者強調，這並不是持續性 lymphodepletion，而比較像是 lymphocyte margination，也就是淋巴球暫時從循環中重新分布至組織或血管邊緣；這被認為是藥物作用機轉的一部分。這類 transient lymphopenia 佔所有 grade 3/4 drug-related TEAEs 的 100%，但皆在輸注後 1–3 天內自行恢復，且沒有伴隨臨床症狀。

Infusion-related reactions（IRRs）方面，觀察到的是 mild grade 1 CRS（cytokine release syndrome）。講者指出，在 1.5 mg/kg induction dose 或 maintenance dose 並未觀察到 CRS。整體來說，沒有 serum sickness，也沒有 serious adverse events（SAEs）。多數 adverse events 為 mild to moderate，主要與 Day 1–2 的兩天輸注相關，且都在一週內緩解。從 Day 8 到 study end，SAB-142 treated cohorts 的 AE profile 與 placebo 相近。

安全性資料進一步列出：多數 AEs 與 Day 1–2 infusion 相關，第一週結束前緩解；安全性 profile 支持 ambulatory dosing。IRR 中的 CRS 表現為 flu-like symptoms，僅 grade 1/mild，可能在輸注後 24 小時內出現；infusion-site reactions 包括 erythema、tenderness 與 phlebitis。自 Day 7 起，未見 RBC decrease、neutropenia、持續 lymphopenia 或 thrombocytopenia；也沒有 drug-related SAEs、沒有 serum sickness、沒有與 anti-drug antibodies 相關的 AEs。

安全性分析集中，induction dose 期間 Day 1–7 有任何 TEAE 的比例為 placebo 12/18（66.7%）、SAB-142 46/50（92.0%）；Day 8–180 則為 placebo 11/18（61.1%）、SAB-142 27/50（54.0%），支持急性輸注期後事件率與 placebo 接近。Maintenance redosing cohort 中，Day 1–7 SAB-142 為 7/7 有 TEAE，Day 8–180 為 4/7（57.1%）；placebo redosing 樣本僅 n=1，解讀需保守。

免疫原性與 PK：fully human biologic 帶來可預測 redosing profile

因為 SAB-142 是 fully human antibody-based biologic，講者預期其 anti-drug antibody（ADA）反應會很低，並且不會出現 serum sickness。Phase 1 結果與此預期一致：沒有觀察到與 ADA 相關的 adverse events，也沒有 redosing 後的 ADA positivity。

PK profile 呈現 dose-dependent 特性。講者比較 2.5 mg/kg induction dose 與 1.5 mg/kg induction dose 的 PK，並指出由於免疫原性低，1.5 mg/kg induction dose 與 1.5 mg/kg maintenance/redose 的 serum PK profile 幾乎不可區分。這一點是 redosing development 的核心：如果 redose 後 PK 仍可預測，代表沒有因免疫反應而導致暴露量不穩定或快速清除。

免疫原性資料顯示，SAB-142 redose 後直到 Day 360（包含 initial administration 後追蹤）沒有 ADA positivity，也沒有 serum sickness。研究資料並將 SAB-142 描述為比 rATG 或 teplizumab 免疫原性更低；這是基於 fully human biologic 與 redosing ADA 觀察結果所做的開發定位。

PK 圖中比較 induction dose 2.5 mg/kg、induction dose 1.5 mg/kg 與 redose 1.5 mg/kg；SAB-142 serum PK 呈 dose-dependent，且 1.5 mg/kg induction 與 1.5 mg/kg redose 的 profile 幾乎重疊，支持 low immunogenicity enables safe and reliable redosing。

藥效學：短暫 lymphocyte margination，而非長期 lymphodepletion

講者特別區分 SAB-142 與 rATG 在淋巴球影響上的差異。SAB-142 的 hallmark 不是造成 lymphodepletion，而是 transient lymphopenia，可能代表 lymphocyte margination。以 2.5 mg/kg induction dose cohort 為例，兩天給藥後出現短暫 lymphopenia，但總共約 4–5 天就恢復到 baseline。這個 transient lymphopenia profile 在 1.5 mg/kg redose 時也被重現；redose 大約發生在初次給藥後第 7 個月。

這與 rATG 形成強烈對比。rATG 可造成長達 2 年的 sustained lymphodepletion。講者指出，在相關 rATG 研究中，這種 sustained lymphodepletion 並沒有與 responder status 相關，因此更像是一個不必要、甚至不希望出現的安全性問題，而不是療效所必需的機轉。SAB-142 目前看起來沒有這個問題。

Tregs 與 T-cell exhaustion：與 C-peptide preservation 相關的免疫 hallmark

接著，講者轉向更精細的 immune pharmacodynamics。Regulatory T cells（Tregs）是維持 immune tolerance 的關鍵細胞族群，也可能與 T1D 中 C-peptide preservation 相關。SAB-142 在 2.5 mg/kg induction dose 與 1.5 mg/kg maintenance dose 後，皆能維持 Treg population throughout the study。這一點並非所有免疫療法或免疫調節藥物都能做到；有些 immunotherapies 或 immunomodulators 在 redosing 後可能導致 Treg depletion。

另一個重要 PD signature 是 T-cell exhaustion。講者提到，Laura Jacobson 博士等人過去發表的 rATG 研究顯示，CD4 T-cell exhaustion 增加與 C-peptide preservation 呈正相關。SAB-142 在 induction 與 maintenance dose 後，也觀察到類似的 T-cell exhaustion profile increase。講者認為，這至少代表 SAB-142 重現了過去 rATG 研究中與療效相關的一個 mechanistic hallmark：T-cell exhaustion 與 β 細胞功能保存相關。

這個訊號支持 SAB-142 可能維持 beta-cell health，進而延緩 T1D 的 onset 或 progression。講者也坦承，這仍是希望與開發方向，但 Phase 1 的 PD pattern 與 C-peptide preservation 的臨床訊號相互呼應。

SAFEGUARD Phase 2b：全球多中心、安全性與療效試驗

講者最後介紹正在進行中的 SAFEGUARD clinical trial。這是一項全球多中心 Phase 2b safety and efficacy trial，目前已在多個國家 actively enrolling and dosing participants。已啟動的地區包括美國、英國、澳洲與紐西蘭；enrollment 預計持續到 2026 年。

SAFEGUARD 試驗分為三個部分：

  • Part A：成人患者 dose-ranging study。講者表示 Part A enrollment 已完成，且資料監測委員會已允許年齡下探。
  • Part B：randomized、double-blind、placebo-controlled dose-ranging study，目前正在招募 12–40 歲患者。原始目標年齡範圍為 5–40 歲，之後希望能進一步下探至 5 歲。
  • Part C：12-month long-term extension study。所有患者，包括 Part B 的 placebo control groups，完成後皆有資格進入延伸研究。

所有患者都會接受 induction dose 與 maintenance dose 的 SAB-142 或 placebo infusion；maintenance redosing 為每 6 個月一次。

SAFEGUARD 全名為 SAFety and Efficacy of human anti-thymocyte immunoGlobUlin SAB-142 ARresting progression of Type 1 Diabetes。這是一項 Stage 3 T1D 全球 Phase 2b 試驗，第一位患者已於 2025 年 12 月給藥，topline results 預期於 2027 年下半年公布。

試驗計畫總共納入 159 位 pediatric、adolescent 與 adult patients，年齡範圍 5–40 歲。Part A 為 12 位患者的 12 個月 dose-ranging study，1:1 隨機分配至 1.5 mg/kg 或 2.5 mg/kg；Part B 為 147 位患者，1:1:1 隨機分配至 2.5 mg/kg、1.5 mg/kg 或 placebo，各組 n=49；Part C 則讓完成前段試驗且仍保有 beta-cell function 的患者，包括 placebo 組，進入 12 個月長期延伸研究。

主要 inclusion criteria 包括：new-onset Stage 3 T1D，診斷後 100 天內，以及 baseline C-peptide ≥200 pmol/L。給藥方式為 intravenous infusion；Day 1 給 0.5 mg/kg，Day 2 給予剩餘劑量。Induction dose levels 為 1.5 與 2.5 mg/kg，maintenance dose 為 1.5 mg/kg every 6 months。

Primary endpoint 是 12 個月時 2-hour MMTT 後的 stimulated C-peptide，試驗設計可偵測至少 40% difference，power 為 80%。Leading clinical secondary endpoint 為 HbA1c；其他 secondary endpoints 包括 time in tight range、time in range、time above/below range、hypoglycemic episodes 與 safety。試驗涉及 FDA（NCT07187531）、EMA、MHRA、TGA 與 MEDSAFE 相關地區。

講者也鼓勵患者與照護者查詢 SAFEGUARD study 網站，以取得更多資訊。研究聯絡資訊包括 SAFEGUARDSTUDY.COM、電話 1-844-763-1890，以及 SAFEGUARD@sab.bio。

現場問答：fully human polyclonal 製造、一致性、低劑量 redosing 與 CRS

如何製造 fully human multi-specific / polyclonal-like ATG？

第一位提問者關注的是「humanized polyclonal」或 fully human multi-specific ATG 的製造邏輯。提問者指出，傳統 horse、rabbit、goat ATG preparations 是以 human thymocytes immunization 產生廣泛 specificity spectrum；但這類產品也會面臨 lot-to-lot variability。rabbit ATG 之所以實用，是因為一個 lot 可由約 200 隻 outbred rabbits immunization 形成，相較 horse preparation 更容易透過數量來穩定組成。提問者因此詢問：SAB 如何製造 polyclonal fully human ATG？

講者回應，這正是他每天工作的核心。他將 SAB-142 的製造概念類比為 IVIG 與 plasma fractionation：透過「數量」與「pooling strategy」，可以產生 homogeneous、consistent product。他無法揭露太多 proprietary details，但總體策略是從多個動物與多個 time points 進行 pooling，且這些來源已確認具有相關 protein 與 target specificity。這種 pooling campaign 使公司能在臨床產品製造與未來商業化製造中，反覆生產出一致的 drug product。

提問者進一步追問：rabbit preparation 與 human preparation 的 specificity spectrum 是否有直接比較資料？講者表示，目前尚未做過 SAB-142 與 rATG 的 direct comparative specificity study；但他們已掌握自家 human product 的 lot-to-lot variability 表現，且結果非常一致。公司也幾乎每天與 regulators 合作，證明產品一致性；截至 Phase 2b 推進階段，監管單位對目前資料是滿意的。

Maintenance dose 是否可能更低？是否測試過 0.5 mg/kg redosing？

第二位提問者指出，SAB-142 induction dose 已呈現很好的 T-cell exhaustion signature，但對 maintenance dose 有疑問。提問者引用 rATG 的低劑量研究經驗，指出在 MEL study 中，0.5 mg/kg rabbit ATG 也曾觀察到 C-peptide preservation，因此想知道 SAB-142 是否考慮用更低 maintenance dose，是否已測試 0.5 mg/kg redosing，以及是否同樣能看到 T-cell exhaustion signature。

講者回答很直接：目前沒有測試 0.5 mg/kg redose。他們現在的重點是 operational dose，而不是 minimal dose level。也就是說，目前開發策略優先確立可操作、可重複、具有安全與藥效支持的給藥方案，而非立即尋找最低有效劑量。不過講者也表示，他個人以及團隊中不少人都相信更低劑量可能仍有療效，未來願意討論並探索相關機會。

Redosing 後 CRS 是否仍維持低發生、低嚴重度？

提問者最後追問 redosing 後 CRS 的情況是否也很低、且僅為 grade 1 mild。講者確認：所有觀察到的 CRS 都是 grade 1 mild。相較於 rATG 的既有經驗，SAB-142 在 CRS 嚴重度與整體 tolerability 上明顯較佳。

Take-home Summary

  • SAB-142 是 fully human, multi-specific anti-thymocyte globulin，開發目標是作為 T1D 的 disease-modifying immunotherapy，保護 β 細胞、延緩疾病進展，而不只是改善胰島素管理。
  • rATG 已證明 C-peptide preservation 與 glycemic benefit 的重要概念，但受限於 serum sickness、長期 lymphodepletion、免疫原性與無法安全 redose。
  • Phase 1 SAB-142 data 顯示：低免疫原性、無 serum sickness、無 neutropenia、無持續 lymphodepletion，CRS 僅 grade 1/mild，且 redosing 後 PK profile 可預測。
  • 探索性 T1D cohort 中，4/4 接受 SAB-142 的患者 Day 120 仍維持 C-peptide，3/4 出現增加；同時 TIR 從 73% 改善至 85%，且外源性胰島素用量下降。
  • PD 上，SAB-142 的淋巴球變化更像短暫 lymphocyte margination，而非 rATG 式長期 lymphodepletion；Tregs 得以保留，並重現與 C-peptide preservation 相關的 T-cell exhaustion signature。
  • SAFEGUARD Phase 2b 正在全球招募新發 Stage 3 T1D 患者，測試 induction dose 1.5 或 2.5 mg/kg，並以 1.5 mg/kg 每 6 個月 maintenance redosing，主要 endpoint 為 12 個月 stimulated C-peptide。