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代謝調控的新視角：Glucagon 如何調控全身能量消耗與脂肪分解的角色
Internal Medicine

代謝調控的新視角：Glucagon 如何調控全身能量消耗與脂肪分解的角色

2026-05-04

代謝調控的新視角：Glucagon 如何調控全身能量消耗與脂肪分解的角色

(Beyond GLP-1 RA in Obesity & Liver Management) 演講者：台中榮總 腸胃肝膽科 蔡炘儒 醫師

一、 MASLD 治療的困境與挑戰：非肝硬化肝癌與「燃盡型」肝病

探討 MASLD 的管理，必須超越單純的能量攝入限制。目前在台灣，病毒性肝炎（B型、C型肝炎）引起的肝癌（HCC）與非病毒性因素（如喝酒、非酒精性脂肪肝炎）相比，非病毒性因素造成的肝癌對治療反應普遍較差。即便將有沒有診斷到的因素拉平，各個 Stage（1, 2, 3）的反應依然不好。

在代謝相關脂肪性肝病（MASLD）領域，我們面臨更棘手的臨床困境：

  1. 非肝硬化患者的肝癌（MASLD-related HCC in non-cirrhotic patients）： 傳統觀念認為肝癌多發生在肝硬化之後，但在 MASLD 患者中，將近 40% 的患者不用經過肝硬化（fibrosis）階段，就會直接出現肝癌。研究顯示，在非肝硬化患者中，因 NAFLD 導致肝癌的比例高達 38.5%，顯著高於 HBV (21.7%)、HCV (6.4%) 及酒精性肝病 ALD (9.1%)。全球肝癌負擔中，有 12% 是單純由 MAFLD 引起的，若考慮合併其他肝病，高達 49% 的肝癌患者患有 MAFLD。

  2. 「燃盡型」MASLD（"Burnt-out" MASLD）： 這是一群已經進展到 Advanced fibrosis 甚至肝硬化（Cirrhosis）的患者。在病程初期，患者通常體態肥胖，具典型的代謝症候群（Metabolic syndrome）。然而，隨著肝臟纖維化進展，患者的代謝狀況改變（食慾變差）。進展到晚期纖維化或肝硬化時，患者體態可能不再肥胖，雖然看起來肚子大（腹水），但組織學上肝臟裡的脂肪已經堆積減少，呈現「燃盡」（burn out）狀態，此時肝臟病理可能只看到粗糙的纖維化藍色區域，而找不到脂肪堆積。

    • 關鍵困境： 對於這群「燃盡型」患者，目標已非減重（因為減不下去，且脂肪已 burn out），此時單純使用 GLP-1 類藥物可能效果不彰（被形容為「假的」），這在臨床上是極大的挑戰。肝癌在脂肪肝的進程中，多重因素（代謝問題、發炎刺激）皆可能導致其不需經過肝硬化即發生。

二、 MASLD 的進程、現有藥物瓶頸與體重控制的角色

MASLD 流行病學與病程演進：

  • MASLD 全球盛行率高達 38%，在第 2 型糖尿病及超重/肥胖族群中更分別高達 70%。
  • Simple Steatosis（單純性肝脂肪堆積）： 肝臟堆積脂肪，但免疫細胞不攻擊，不發炎。演講者提到，臨床上常遇到肝指數（GOT/GPT）正常，但超音波顯示中度甚至重度脂肪肝（moderate severe）的患者。這群人佔 MASLD 患者的 九成，相對安全，治療重點在於控制代謝性因素。此階段是可以逆轉（Reverse）的。
  • MASH（代謝相關脂肪性肝炎）： 約 10% 的患者會跨入此階段。因未知因素（例如胰島素阻抗等）導致免疫細胞開始攻擊帶有脂肪的肝細胞，造成肝臟發炎。組織學特徵包含脂肪變性（>5% 肝細胞脂肪化）、炎症、肝細胞膨脹（ballooning）及纖維化。若長期發炎，將演變為肝硬化與肝細胞癌。

現有藥物研發與體重控制的瓶頸：

  • 目前所有藥物研發均卡在 MASH 且合併纖維化（通常是 F2, F3 階段）。美國 FDA 的臨床試驗設計要求極高，必須同時達到兩個終點（Endpoints）：1. MASH 發炎改善（MASH Resolution）：發炎抑制，GPT 正常；2. 肝纖維化進步（Fibrosis Improvement）：纖維化分期至少進步一級（例如 F3 變 F2，或 F2 變 F1），且 MASH 沒有惡化。
  • 單純讓發炎進步相對容易（如慢跑 40 天肝指數就會降），但讓纖維化逆轉非常困難。過去如 EARSO 等藥物因無法在纖維化改善上達標而未能上市。
  • 體重控制無疑可以改善脂肪肝病。引用 2015 年 Gastroenterology 的研究，明確訂出了減重目標的效益：減重 ≥ 5% 可使肝臟堆積脂肪開始改善（脂肪肝改善率 64%，NASH 解決率 10%，纖維化逆轉率 26%）；減重 ≥ 10% 纖維化有機會達到達標逆轉（脂肪肝改善率 50%，NASH 解決率 45%，纖維化逆轉率 38%）。然而，現實難題是，僅依靠生活型態介入，真正能達到減重超過 10% 目標的患者比例不到 10%。體重控制因此成為「大家都同意但做不到」的目標。
  • 新一代 GLP-1 類藥物幫助我們實現了體重直接下降 10%、甚至 20% 的目標，為 MASH 治療帶來了突破。

三、 Glucagon（胰高血糖素）的新角色：從血糖調控到能量消耗

面對「燃盡型」MASLD 或是對單純 GLP-1 反應不佳的困境，科學家將目光投向了 Glucagon。

Glucagon 的重新定義：

  • 傳統觀念： 認為 Glucagon 只是升糖激素（升糖素），負責促進肝臟糖質新生（gluconeogenesis）與肝醣分解（glycogenolysis），是 Insulin 的拮抗劑。
  • 現代理解： Glucagon 不僅僅是血糖激素，更是能量動員者（energy mobilizer）。它在肝臟擁有最高濃度的受體（GCGRs），能系統性地協調能量代謝。除了傳統升糖作用，還具備抑制肝臟脂肪酸氧化、抑制新脂生成（de novo lipogenesis）等不同作用。

Glucagon 在代謝調控上的獨特路徑：

  1. 促進能量消耗（Energy Expenditure）： 它能燃燒熱量，增加產熱（thermogenesis） 與能量支出。急性胰高血糖素作用可提高人體胰島素及葡萄糖水平，對食物攝入影響不一，但主要透過提升能量消耗來達到減重效果，這在肥胖族群中更顯著。

  2. 調控脂質代謝與脂解（Lipolysis）：

    • 在肝臟，Glucagon 透過 cAMP/PKA 訊號路徑，將肝臟從「儲存脂肪」模式切換為「燃燒脂肪」模式。促進細胞內脂解（intracellular lipolysis）、脂肪酸 β-氧化（lipid β-oxidation）、酮體生成（ketone production），並減少脂肪生成。
    • Glucagon 受體（GCGRs）主要分布在肝臟，也存在於脂肪組織（WAT, BAT）、CNS（下視丘）、胃腸道、心臟及胰腺等。它能促進棕色脂肪產熱、CNS 交感神經活性增加能量消耗，以及白色脂肪（WAT）的脂解與能量支出。
    • 特殊發現： Glucagon 誘導的肝臟脂質清除（lipid clearance） 作用並不依賴 cAMP/PKA 路徑，且與其增加能量消耗/減重的作用是互相獨立的。

  3. 氨基酸與葡萄糖代謝： Glucagon 能增加氨基酸運輸與尿素生成（Ureagenesis），並影響糖原合成（Glycogenesis）、糖質新生與糖解作用（Glycolysis）。

Glucagon-FGF21 軸（Glucagon-FGF21 Axis）： 這是演講者強調非常特殊的機制路徑。

  • FGF21（纖維母細胞生長因子 21）： 是一種應激誘導的內分泌激素，主要由肝臟和脂肪組織分泌，系統性地調節能量穩態。其誘導因素包含禁食、運動、蛋白質限制、寒冷、酒精及水果攝入等。它透過與 β-Klotho 蛋白結合，作用於肝臟、脂肪、胰臟、腸道、肌肉等組織。
  • 機制與潛力： Glucagon 作用於肝臟（肝細胞）可增加 cAMP 訊號並促進 FGF21 分泌。FGF21 對 MASH 治療具有極大潛力：
    • 抗發炎與抗纖維化： FGF21 能減少肝細胞壓力和凋亡、降低炎症，並直接抑制肝星狀細胞活化，從而改善 MASH 並抑制纖維化（fibrogenesis）。
    • 改善肝脂肪堆積： 減少脂肪積累。
    • FGF21 抗性問題： 在慢性代謝功能障礙中，可能發展出 FGF21 抗性，原因在於 β-Klotho 蛋白表達降低，導致 FGF21 信號傳導受損。
    • FGF21 也促進白色脂肪分解、增強棕色脂肪產熱、增加交感神經活性與能量消耗，並提升胰島素敏感性。

四、 下一代治療策略：多重激素受體激動劑的崛起

基於 Glucagon 的獨特機制，目前藥物研發已朝向二合一（GLP-1/Glucagon）甚至三合一（GLP-1/GIP/Glucagon）方向發展。

合併治療的邏輯：

  • 單用 Glucagon 會導致升血糖的副作用。
  • 合併 GLP-1 可以拮抗 Glucagon 升血糖的作用，兩者相輔相成（Balanced metabolic control），減少能量攝入的同時增加能量支出。
  • 比較各類藥物效果：
    • GLP-1 單重激動劑：主要效果在減少食物攝入、延緩胃排空、改善葡萄糖代謝。
    • GLP-1/GIP 雙重激動劑（如 Tirzepatide）：在改善葡萄糖代謝方面具 ++ 效果。
    • GLP-1/Glucagon (GCG) 雙重激動劑：能減少食物攝入、促進能量消耗、促進白色脂肪分解，並改善 Leptin 敏感性。
    • GLP-1/GIP/GCG 三重激動劑（如 Retatrutide）：表現更全面，在改善葡萄糖代謝具 +++ 效果，並顯著促進能量消耗、促進脂解與肝臟脂肪酸氧化（Promote hepatic FAO）。

令人意外的臨床結果與現有數據： 在二合一或三合一藥物的臨床試驗中，發生了以往意想不到的結果：有些患者中途退出（drop out），原因不是副作用，而是體重降太多了！這證實了其強大的減重潛力。

A. GLP-1 單重激動劑

  • Semaglutide 2.4 mg (Wegovy)：（補充第 3 期期中分析数据，ESSENCE 研究，NEJM 2025）：在合併中度脂肪化（F2, F3）的 MASH 患者中，62.9% 達到 NASH 解決且無纖維化惡化（安慰劑組 34.3%，P<0.001）；36.8% 達到纖維化減少且無 NASH 惡化（安慰劑組 22.4%，P<0.001）。試驗納入 800 名 BMI 34 的患者。（補充減重數據）：68 週減重 -15.3 kg（~15%），32.0% 達到 ≥ 20% 減重。副作用以胃腸道反應為主，停藥率 7%。美國 FDA 於 2025 年 8 月正式核准 Wegovy 治療 MASH F2/F3。

B. GLP-1/GIP 雙重激動劑

  • Tirzepatide：（補充第 2 期臨床数据，SYNERGY-NASH 研究，NEJM 2024）：試驗納入 190 名 F2/F3 的 MASH 患者。在 MASH 解決且無纖維化惡化終點上，5mg/10mg/15mg 劑量組分別為 44%/56%/62%（安慰劑組 10%，P<0.001）。在纖維化改善且無 NASH 惡化終點上，分別為 55%/51%/51%（安慰劑組 30%，P<0.001）。（補充減重數據）：72 週減重 -24.4 kg（~16%-18.4%），BMI 下降 -7.0，腰圍縮小 -12.9 cm，血壓與 HbA1c 均改善。

C. GLP-1/Glucagon (GCG) 雙重激動劑

  • Survodutide (B1456906)：（補充第 2 期臨床数据，NEJM 2024）：試驗納入 293 名 F1-F3 MASH 患者。在 histologic improvement 的 MASH 終點上，4.8mg 組高達 62%，6.0mg 組為 43%（安慰劑組 14%，P<0.001）。高達 67% 的患者肝脂肪含量降低至少 30%（4.8mg 組）。（補充減重數據）：146 週（長效研究）減重高達 -14.9%，BMI 下降 -5.1，HbA1c 下降 -1.1%，54.7% 患者減重 ≥ 10%。
  • 新型雙重激動劑 Sandy (Severity / Severity-S1K-1)：雖然演講中提及新型 Severity 藥物降脂肪有效，但纖維化部分目前尚未呈現。新型 Severity 為 GLP-1/Glucagon 雙重激動劑，第 2 期臨床初步結果確實對 MASH 發炎和肝脂肪降低有效，但對纖維化（Fibrosis）改善部分，並未呈現（沒有呈現出來，還需要更多時間來看）。演講提及 Severity 與 Sandy 基本上在纖維化部分均可達到五成。Severity-S1K-1 第 3 期試驗（NEJM 2025）顯示，使用其合成人 FGF21 類似物（Efruxifermin），在 F2/F3 患者中能有效改善纖維化。
    • Efruxifermin (人工合成 FGF21 類似物)：雖然不是激動劑，但幻燈片提到其 NEJM 2025 的第 2 期數據：在合併代償性肝硬化的 MASH 患者中，Efruxifermin (EFX) 50mg 組 96 週後有 29% 達到肝纖維化改善且 NASH 無惡化（安慰劑 11%，差异 16%）。病例研究顯示，一名 69 歲女性 F4 肝硬化患者，治療 36 週後纖維化程度明顯改善（病理圖像），體重減輕 2 kg。

D. GLP-1/GIP/GCG 三重激動劑

  • Retatrutide (Triple–Hormone-Receptor Agonist)：這是最受矚目的新藥。（補充第 2 期臨床数据，Lancet/NEJM 2023）：試驗納入 338 名肥胖患者。（補充減重數據）：48 週減重高達 -26.2 kg（~26.2%），BMI 下降 -9.1，腰圍縮小 -19.6 cm，HbA1c 大幅下降 10.6%（數據可能有誤，應指相對變化幅度大，幻燈片為 NA）。不良事件仍以噁心（12mg 組 45%）、腹瀉（32%）、便秘（18%）、嘔吐（6%）為主，且產生抗藥體（anti-drug antibodies）比例較高（高劑量組 18%）。用三重藥物，體重下降 20% 以上的比例可衝到快五成六成（快五成快六成），這是非常可怕的數據。

五、 結論與Take-home Messages

  1. Glucagon 不僅僅是血糖激素： 它是全身能量支出和脂質代謝的關鍵驅動者。透過促進脂肪利用、肝臟脂質清除和增加 ATP 轉換（ATP turnover）來改善代謝平衡。
  2. 臨床意義超越單純減重： Glucagon 不僅帶來體重下降，更被視為一種模仿禁食的激素（"fasting-mimicking hormone"），能引導肝臟代謝開關（metabolic switch）： cAMP 訊號增加 β-氧化和酮體生成、 FGF21 軸增加脂解、能量消耗與胰島素敏感性。更重要的是，它能藉由 Glucagon-FGF21 軸直接發炎改善肝臟發炎和纖維化（改善肝臟脂肪積聚），這對 MASLD 具有具臨床意義的效果。
  3. 多重激動劑是典範轉移（Paradigm shift）： 超越了 GLP-1 單純限制攝食，發展出同時控制能量攝取與增加能量消耗的新策略。雙重/三重激動劑代表了 Beyond GLP-1 的典範轉換。
  4. 精準醫學（Precision Medicine）的契機與 MASLD 特定終點： 未來的治療策略不應只關注掉體重。針對瘦子 MASLD（Lean MASLD）或是已經 burn out 的肝硬化患者（脂肪 burn out），應該選擇合適的藥物，專注於抗發炎不見得一定要掉體重來作為其治療目標。後來錄影提到，burn out 是一個亂跑的調取控制，但小心的 Handle，這感冒裡面有一個把它中化的地位。如果 properly harnessed（妥善馴化/掌握），Glucagon 可能成為恢復代謝平衡的關鍵治療夥伴。