非侵入性血糖監測：歷史、現實與未來挑戰

開場與講者介紹

非常感謝 Rob 帶來非常、非常有趣的演講。如果有任何問題，請將問題寫在聊天室，我們稍後會進行處理。我們現在時間掌控得很好，接下來我很榮幸向各位介紹我的共同主持人 Lutz Heinemann 教授。我認為自 ATTD 創立以來，他一直都是其中的重要成員，他也主持過許多關於連續血糖監測 (CGM) 的大型臨床試驗。今天他將為我們講解非侵入性血糖監測。有請 Lutz。

（講者準備投影片）我得先設法把下一份簡報檔打開並順利播放。不知道技術人員能不能幫個忙？請給我一秒鐘。好的，太棒了。

非侵入性血糖監測的歷史與現況

各位女士先生，大家早安。我很驚訝看到這麼多人出席，這大概是因為外面天氣太糟了，大家心想：「這裡面又乾又暖，我們還是來聽聽老年人講話吧。」你們等一下就會明白我為什麼這麼說了。

我想這是我做過標題最短的演講之一。老實說，這個標題是我定的，或者應該說是我們——Patrick、Eric Renard、Hans De Vries 和我。我們在每一屆 ATTD 都會組織三場研討會，而這是一個我非常關心的主題。

首先是我的利益衝突聲明。我目前擔任 Abbott、Dexcom、embecta、Lifecare（同時為董事會成員）、Liom、Medtronic 歐洲諮詢委員會、Perfood 以及 Roche Diagnostics Germany 等公司的顧問；同時我也持有德國 Profil 研究所、Science Consulting in Diabetes 以及 diateam 等公司的股份。你們等一下大概會對我擔任顧問這件事會心一笑，因為我也為一些試圖開發非侵入性血糖監測 (NIGM) 的公司提供建議。在德國的 Profil 研究所，我們也正在進行這方面的研究。

這大概是我第一次在演講中放入免責聲明：當我接下來提到某家公司、某項開發案、某個產品或某篇文獻時，那純粹只是作為一個例子，不帶有任何方向性的評論或冒犯之意。

各位女士先生，大約在 28 年前，我做過一場演講，你們猜主題是什麼？就是非侵入性血糖監測。那是在 1998 年 9 月 9 日於巴塞隆納舉辦的第 34 屆歐洲糖尿病研究學會 (EASD) 年會上，我發表了題為「非侵入性血糖監測：事實與虛構」的演講。我記得當時天氣比較好，而且那場演講中的許多觀點，時至今日依然適用。

所以，我在非侵入性血糖監測這個領域算是有點歷史了。在過去的 28 年裡，我大概擔任過 10 到 15 家公司的顧問。在此我必須明確地說：**這些公司沒有一家成功把產品推向市場。**這很有可能是因為我的建議實在太糟了，才導致他們永遠無法上市。

不過，我也參與了許多相關文獻的發表，我沒仔細算過，大概有 30 到 40 篇。幾年前，我感到有些沮喪，於是在 2007 年的《糖尿病科學與科技期刊》(JDST) 上發表了一篇評論文章，探討：「我們究竟會不會有實用的非侵入性血糖監測系統？」這是一個值得深思的問題。大家可以去爭論、反覆討論箇中原因：究竟是因為資金投入不足？研發過程犯了錯（腦力投入不夠或技術進展不足）？還是這種方法本身就存在著根本的物理與生理限制？無論最終的真正原因為何，我們都欠病患一個繼續努力的承諾。

網路上的承諾與殘酷的現實

各位女士先生，如果你現在想買一台非侵入性血糖監測儀，我現在就可以停止演講了。你只要上網，就能找到無數種設備，花個五、六十塊美金，他們就會向你保證：「沒問題，你可以用這台設備可靠地監測血糖。」網路上充斥著各種聲稱能測血糖的產品，例如 Apple Watch 的相關應用程式截圖，或是標榜「全球首款經過醫學測試與臨床驗證的混合型非侵入性血糖儀」的 CoG 設備。

但這些真的是解決方案嗎？恐怕不是。我認為這其中存在著承諾，也存在著問題。

這個基本構想聽起來非常簡單、直觀：只要在皮膚上照射一點光或電磁波，或者採取其他測量方式，你就能得到一個與血糖相關的訊號。這聽起來很簡單，但在現實中卻非常困難，甚至可以說是「殘酷」。因為這牽涉到太多的影響因素。實際上，組織間液中的葡萄糖濃度極低，且皮膚、脂肪和水分會嚴重扭曲光學訊號，加上身體活動、溫度和水合狀態都會產生干擾雜訊。這導致了一長串曾承諾「不再需要扎針」卻又悄悄消失的公司名單。

這也是為什麼多年來我們看到了數以百計的開發案。如果你對這個主題感興趣，想開瓶好酒放鬆一下，我非常推薦這本書：John L. Smith 所著的《追尋非侵入性血糖：獵捕欺詐的火雞》(The Pursuit of Noninvasive Glucose: "Hunting the Deceitful Turkey")。這本書記錄了 40 年來的追尋歷程，目前已在 2023 年更新至第九版（最終版）。我曾多次與作者交流，他多年來不斷更新這本書，內容非常引人入勝。

典型的開發失敗循環與市場現況

這領域有一個非常「典型」的情況：某個人在大學實驗室裡，因為某種原因，觀察到他所使用的測量技術與血糖變化之間存在著良好的相關性。他會說：「哎喲，這很有趣。」然後他開始做更多研究，一些朋友也願意支持他的開發，大家充滿熱情，覺得「哇，真的有訊號！」

接著，他開始進行初步的人體試驗，看到了「血液」葡萄糖與訊號之間的相關性。你會說：「訊號確實存在，但還需要一些改進。」然後你認為：「只要在這裡或那裡做一點小改良，我們就能找到解決方案。」

這時候你需要資金，於是你進行臨床試驗，結果發現……啊，還是沒有完全成功。你需要更多資金，燒錢速度加快產生了資金問題。你繼續進行額外的臨床試驗，看到了一些進展，但最終，它還是失敗了，無法成為一個產品。結果呢？現在這個領域背負著糟糕的名聲。這就是歷史。

這是我最近做的一個小分析：我在 PubMed 上輸入「非侵入性血糖監測」，圖表顯示從 1982 年到 2026 年，關於這個主題的文獻數量持續呈現逐年上升的趨勢（2026 年已有上千筆結果）。雖然這不是一個非常全面的分析，但我認為它反映出大眾對這個主題的興趣依然很高。

市場上有許多驗證進展的文獻，例如近期發表於《Communications Medicine》關於中紅外線光譜臨床驗證的文章。如果你想全面了解這個複雜的研究領域，比利時的 Inge Van Buxtel 團隊最近發表了一篇很好的回顧文章。如果你對這個主題感興趣，我絕對推薦你去讀一讀，但別試圖把裡面列出的所有公司都看完。

目前市場上至少有數十家公司採用不同的技術路線，包含：微針技術（嚴格來說是微侵入性）、流體萃取與反向離子透入療法、汗液感測、拉曼光譜（測量葡萄糖的光散射特徵）、射頻/阻抗、光聲與中紅外線光譜、近紅外線光譜，以及結合量子玻璃、MRI、PPG 或 AI 語音分析等新興混合概念。

「活躍」這個詞在這裡有點棘手。因為如果你去這些公司的首頁看，永遠都是好消息：「明天問題就會解決了。」你總會看到一些有趣的用詞。根據幾年前發表在《英國醫學期刊》(BMJ) 的一項分析，過去幾十年來，科學文獻與企業宣傳中使用的正面詞彙頻率大幅增加。他們有一套「標準詞彙」，不外乎是：「這是一場革命」、「世界第一」、「問題已解決」。

聽得出我語氣中的懷疑嗎？我並不相信這些說詞。

定義「非侵入性」與技術挑戰

幾年前，David Klonoff（他今天也在場）和其他幾位同事，我們再次試圖全面檢視這個領域的現況。我們在 2022 年的 JDST 期刊上發表了一篇回顧文章。我們首先面臨的問題是：「非侵入性」到底是什麼意思？

我不會在這裡探討細節，但我建議大家去讀讀這篇文章，以了解為什麼我們將其定義為「非侵入性光學血糖監測」(NIO-GM)。根據定義，不將設備插入體內即可測量葡萄糖濃度的技術即為非侵入性；若涉及將輻射穿透人體血管區域，則定義為非侵入性光學血糖監測。

其中一個至關重要的面向是：**這究竟是「直接測量」還是「間接測量」？**換句話說，你是直接測量「葡萄糖分子」本身（主要測量）？還是測量當體內血糖數值改變時，隨之改變的其他訊號（次要測量）？間接測量包含了許多受葡萄糖濃度影響的生理參數，例如透過心電圖測量心率變化、超音波測量紅血球凝集率、光體積變化描記圖 (PPG) 測量血容積動態、測量皮膚介電特性，或是測量排汗不對稱性等。這是一個非常重要的區分。

回到現在的狀況，距離我 1998 年那場演講已經過了 28 年。請記住，當時市場上還沒有 Dexcom，沒有 Abbott，什麼都沒有。在那個時間點，非侵入性監測是我們所有人的終極目標和巨大希望。但就我了解的現況是：目前美國市場上沒有任何非侵入性血糖監測產品獲得 FDA 批准，據我所知歐洲市場也沒有。

間接測量方法面臨著極大的舉證責任，因為它們缺乏來自葡萄糖分子的選擇性特徵，這些生理訊號很容易受到葡萄糖以外的參數干擾，嚴重影響選擇性與測量準確度。這宛如一座「墳墓」，埋葬了如 GlucoWatch、PENDRA、Diasensor 1000、Rockley 和 glucowise 等曾經的產品。

幾個月前，在 2026 年糖尿病科技會議 (DTM) 上，非常聰明的學者 Mark Arnold 做了一場精彩的演講，點出了核心問題。從分子結構的角度來看，葡萄糖是一個非常「愚蠢」、無趣的分子，很難從它身上提取出訊號。它只有 C-H、C-C、C-O 和 O-H 鍵，沒有雙鍵，在可見光譜內沒有吸收帶，也不會產生螢光或磷光，且基於安全考量不能使用紫外線，因此只能侷限於拉曼、中紅外線和近紅外線等振動光譜技術。

他還展示了一項有趣的分析：即使分析「完全不含葡萄糖」的溶液，使用不同方法測量出來的平均絕對相對誤差 (MARD) 其實也不算太差，大約 20% 左右。所以，請對 MARD 數值保持警惕。

臨床現實、AI 的角色與未來展望

最後幾張投影片，我想談談今天的現實狀況。

我們在臨床試驗中使用過一些設備，有些設備體積有點龐大。換句話說，你或許可以用它們進行「單次點測」(spot measurements)，但我們現在已經被寵壞了，我們擁有能提供可靠結果的微型連續血糖感測器。所以，單次血糖點測還有吸引力嗎？我不確定。為了讓這些設備達到最佳化，你必須大幅度地將它們微型化。

另一個現實是，在實驗性臨床研究中（我也參與過不少），你確實會看到血糖變化與你測量到的訊號之間有良好的相關性。但問題是：這個訊號真的「只」跟葡萄糖有關嗎？這牽涉到物理特異性（是否測到了其他物質？）和生理特異性（到底是在組織的哪個部位測量？）。

我們必須面對許多統計與臨床的風險：回顧性與前瞻性計算的差異、相關性不等於因果關係，以及在高度控制的短暫臨床研究中有效的技術，到了日常生活中往往會暴露出特異性不佳的問題。此外，還有大量校正的需求，以及高品質元件在長時間使用下的製造成本問題。

當你去看那些公司首頁或與人討論時，總會一再聽到同一句話：「產品將在 1、2、3、4 年內上市。」但這句話在過去 40 年來從沒變過。希望我聽起來不會太負面，但正如投影片所示，這裡面充滿了問號。

請不要誤會我的意思，我在 2007 年那篇評論的最後一句話是：「我認為有必要對非侵入性血糖監測進行調查、融資和深入研究。」然而，正如 John Smith 的書名所言，這是一門棘手的生意。

現在的另一個希望是，如果你去看最近的公司首頁，答案永遠是「機器學習」或人工智慧 (AI)。這有幫助嗎？是的，它有幫助。神經網路方法或許能為選擇性間接葡萄糖測量提供一條成功的路徑。但它能解決所有問題嗎？它是萬靈丹嗎？我不確定。

那麼，什麼才是真正有幫助的？我個人認為，目前許多開發案缺乏的是：**公布他們的數據，公開技術方法的細節，並且執行設計完善的臨床試驗。**我認為這是了解實際狀況的關鍵。

例如近期發表於 JDST 的一項前瞻性先導研究（Rothenbühler 等人），該研究使用基於拉曼光譜與機器學習的模型，在 20 位受試者中進行無需個人化侵入性校正的連續血糖監測，結果顯示 MARD 為 14.5%。儘管在該研究中，設備體積對於日常生活來說仍有些龐大，但據我對這家公司的了解（我承認我有偏見），他們已經將設備微型化，並看到了不錯的數據。

各位女士先生，讓我為這場或許有些不尋常的演講做個總結：

• 過去 40 年來，我們聽過無數的承諾。
• 毫無疑問，過去幾十年來技術確實取得了顯著進展。
• 我們現在已經看到了非常微型的光散射設備。
• AI 是巨大的助力嗎？是的，它會有所幫助。但它是魔法嗎？我不確定。
• 我清楚認知到，有許多公司正非常認真地投入這個領域。
• 在受控環境下（不破壞皮膚屏障），非侵入性監測是可行的。
• 但我們能否在日常生活中、在陽光下、在炎熱的戶外可靠地使用它？我還無法百分之百確定。

我由衷的希望是：總有一天，有人能找到這個「聖杯」。非常感謝大家的聆聽。