HCV-associated Cryoglobulinemic GN
Internal Medicine

HCV-associated Cryoglobulinemic GN

2025-12-16

臨床病例討論：HCV 相關之冷凍球蛋白血症導致的快速進展性腎絲球腎炎 (HCV-associated Cryoglobulinemic GN presenting as RPGN)

1. 前言與背景介紹

本次討論的主題是一個病程進展非常快速的腎絲球腎炎（Glomerulonephritis, GN），臨床上稱為 RPGN（Rapidly Progressive Glomerulonephritis）。

  • 常見病因回顧：過去常討論的 RPGN 原因多與免疫介質（Immune mediators）或抗體有關，例如：
    • Anti-GBM disease（抗腎絲球基底膜疾病）。
    • Immune complex mediated：如常見的 IgA Nephropathy 或 Lupus Nephritis（紅斑性狼瘡腎炎）。
    • Pauci-immune RPGN：與 ANCA 抗體相關（由澳洲科學家發現，至今約 40 年歷史）。
  • 本次病例特點：由 C 型肝炎（HCV）引起的 Cryoglobulinemia（冷凍球蛋白血症） 導致的 RPGN。此類案例相當少見，個人臨床經驗不超過 5 例。

2. 病例報告 (Case Presentation)

2.1 病人基本資料與主訴

  • 患者：71 歲女性。
  • 就診時間：2023 年 12 月 4 日。
  • 主訴：血尿（Hematuria）、下肢水腫（Low leg edema）、走路會喘（Exertional dyspnea），症狀持續約 10 天。
  • 過去病史：
    • 高血壓。
    • 18 年前曾有腦出血（Intracerebral hemorrhage）病史。
    • Slide 補充：2023/10/18 在診所追蹤時 Cr 1.73 mg/dL，Hb 7.5 g/dL，GPT 141 U/L。

2.2 現病史 (Present Illness)

病人於此次入院前約 2 年曾至本院就診。此次發病過程如下：

  1. 藥物史：
    • 於腎臟科門診長期使用 ACEI 與 ARB 類藥物。
    • 近期因痠痛至鄰近診所就醫，服用止痛藥 Cataflam (Diclofenac) 1 顆 TID，連續約一週。
    • Slide 補充（詳細用藥）：包含 Trental, Trandate (Labetalol), Capoten, Cephadol, Ativan, Stilnox, Exforge HCT。診所用藥除 Diclofenac 外，尚有 Chlorzoxazone, Flurbiprofen 等 NSAIDs 及肌肉鬆弛劑。
  2. 理學檢查 (Physical Examination)：
    • 血壓：158/86 mmHg，心跳：偏快（117/min，規律）。
    • 外觀：蒼白 (Pale)。
    • 皮膚 (關鍵徵兆)：手腳出現紅疹，明顯為 紫斑 (Purpura)。(講者遺憾當時未拍照)
    • 呼吸：聽診 Clear。
    • 四肢：雙下肢有凹陷性水腫 (2+ Pitting edema)。

2.3 實驗室檢查數據演變 (Laboratory Findings)

  • 腎功能惡化：
    • 兩個月前 (10月) 診所數據：Cr 1.73 mg/dL。
    • 入院時 (12/04)：Cr 3.68 mg/dL，BUN 35 mg/dL。（符合 AKI Stage 3）
  • 貧血：
    • 兩個月前：Hb 7.5 g/dL。
    • 入院時：Hb 4.9 g/dL (Severe anemia)。
  • 肝功能：GPT 從 141 降至 26 U/L；Albumin 3.6 g/dL。
  • 尿液檢查：
    • Protein (3+), Occult Blood (3+).
    • RBC: Numerous，且主要為 Dysmorphic RBC (變形紅血球)，提示腎絲球來源血尿。
    • Slide 補充：Daily Urine Protein 2374 mg/day；UPCR 6157 mg/g；CCR 13.5 ml/min。

2.4 住院經過與併發症：輸血相關急性肺損傷 (TRALI)

病人初次拒絕住院，至 12/07 因病情未改善返診收治住院。

  • 輸血反應：
    • 因 Hb 掉到 4.2 g/dL，給予輸血 2 Units Leukocyte-Reduced RBC。
    • 輸血完畢後半夜 (22:50)，病人突發 喘 (Dyspnea)、血氧下降 (Desaturation)，且 發高燒 (38.5°C)。
  • 處置：
    • 給予 O2 Mask -> CombiVent 吸入 -> Hydrocortisone IV -> Neo-bena。
    • 意識改變 (Conscious disturbance)，改用 Non-Rebreathing Mask 無效。
    • 施打利尿劑 (Lasix) 後插管 (Intubation) 並轉入 ICU。
  • 鑑別診斷：
    • 懷疑 TRALI (Transfusion-Related Acute Lung Injury) vs. TACO (Cardiac Overload)。
    • 判斷依據：病人伴隨高燒，較支持 TRALI 診斷（單純心臟負荷過重通常不會發高燒）。

2.5 影像學變化 (Imaging)

  • 胸部 X 光 (CXR) 變化：
    • 門診時 X 光大致正常。
    • 住院後（輸血反應發生時）：雙側肺部出現嚴重浸潤 (Severe infiltration/Pulmonary edema)。
    • Slide 補充：
      • 2023/12/07 23:49 (插管後)：顯示雙側瀰漫性浸潤。
      • 2023/12/11 (拔管後)：肺部浸潤明顯改善 (Clearing of lung infiltrations)。

3. 鑑別診斷與詳細檢查數據 (Diagnostic Workup)

由於病人表現為 AKI、血尿、嚴重貧血，且合併 C3 低下 與 C 肝陽性，醫療團隊進行了廣泛的鑑別診斷。

3.1 血液與免疫學檢查 (Hematology & Immunology)

  • 貧血評估：
    • Reticulocyte Count (網狀紅血球) 偏高 (5.1%)，顯示骨髓造血反應強烈。
    • Ferritin 高達 1172 ng/mL。
    • Coombs Test (Direct & Indirect) 均為 Positive -> 懷疑 Autoimmune Hemolytic Anemia (AIHA)。
    • Slide 補充：
      • Haptoglobin 未列出，但高 Reticulocyte 與 Coombs (+) 支持溶血。
      • Serum Iron 61 ug/dL, TIBC 282 ug/dL, TSAT 21.6%。
  • 免疫與發炎指標：
    • Complement (補體)：C3 (61.4 mg/dL)、C4 (24.0 mg/dL) 均偏低。
      • Slide 補充：一週後複驗 C3 更低至 34.7 mg/dL，C4 降至 16.0 mg/dL。
    • ANA：Negative (< 1:40)。
    • Cryoglobulin (冷凍球蛋白)：Positive (++)。
      • Slide 補充：Cryoglobulin 檢測需注意溫度控制 (37℃ 急送)。
    • D-Dimer：極高 (80.00 mg/L FEU)，後續下降。
    • Autoantibodies：Anti-GBM < 0.8 (Negative), ANCA (PR3, MPO) 均為正常範圍。

3.2 病毒學檢查 (Virology)

  • C 型肝炎：Anti-HCV Reactive。
  • HCV RNA 定量：6.48 x 10^5 IU/mL (高病毒量)。
  • Genotype：Type 2。
    • Slide 補充：HBsAg 為 Negative。

3.3 骨髓檢查 (Bone Marrow Biopsy)

由於病人蛋白電泳 (Protein Electrophoresis) 發現 M-Peak Positive，且免疫固定電泳顯示 IgG + Kappa，加上貧血嚴重，血液科建議排除 多發性骨髓瘤 (Multiple Myeloma, MM)。

  • 結果：排除惡性腫瘤。
    • Slide 補充：
      • Hyper-cellularity (40%)。
      • Plasma cells 輕微增加 (5-10%)，但具 Polyclonality。
      • 無惡性證據 (No evidence of malignancy)。

4. 治療經過 (Clinical Course & Management)

4.1 急重症照護 (ICU Course)

  • 呼吸衰竭：主要歸因於 TRALI，插管使用呼吸器。經支持性療法後，肺部浸潤於數日內改善，於 12/11 順利拔管。
  • 藥物治療：
    • 抗生素：Unasyn。
    • 類固醇：初期給予 Hydrocortisone，後改用 Sodium Medrol (Methylprednisolone) 40mg IV Q12H，連續三天。
      • 演講者註：個人用藥偏保守，部分指引建議 Pulse therapy (500-1000mg)，但此案例採中劑量。
    • 血壓控制：Nicardipine, Lacipil, Concor。

4.2 針對 Cryoglobulinemia/RPGN 的特殊治療

懷疑為 C 肝引起的 Cryoglobulinemic GN，採取以下策略：

  1. 血漿置換 (Plasmapheresis)：
    • 進行 Double Filtration Plasmapheresis (DFPP)。
    • 頻率：共 3 次 (12/8, 12/9, 12/11)。
    • Slide 補充：置換液使用 Albumin，並補充 Calcium Chloride 預防低血鈣。
  2. C 肝抗病毒治療 (DAA)：
    • 出院後會診肝膽科，開始使用 Epclusa (Sofosbuvir/Velpatasvir)。
    • 療程：一天一顆，共三個月。
    • Slide 補充：
      • 治療前 HCV RNA: 6.48E+05。
      • 治療後 (2024/03/08): Target Not Detected (SVR)。

5. 腎臟切片病理報告 (Renal Biopsy Findings)

在病情稍穩定後 (12/13) 進行腎臟切片，以確診 RPGN 類型。

5.1 光學顯微鏡 (Light Microscopy)

  • 主要發現：
    • Cellular Crescent (細胞性新月體)：可見明顯的腎絲球外細胞增生，壓迫腎絲球。
    • Proliferative GN：Mesangial cells 顯著增生。
    • Slide 補充：
      • Active Interstitial Nephritis (Mild)。
      • Interstitial Fibrosis & Tubular Atrophy (Mild)。

5.2 免疫螢光 (Immunofluorescence, IF) & 電子顯微鏡 (Electron Microscopy)

  • IF 結果：報告描述未見明顯 Immune complex deposition (Negative)。
    • 演講者註：雖然 IF 未見典型沉積，可能與檢體運送或採樣有關，但需結合臨床 Cryoglobulin (+) 判斷。
  • EM 結果：
    • Subendothelial electron-dense material：在內皮下可見電子緻密物沉積。
    • Mesangial expansion。
    • Slide 補充 (S25, S40)：
      • EM 顯示 GBM 厚度正常 (<500nm)。
      • Subendothelial deposits 雖然 vague，但符合 Cryoglobulinemia 的特徵 (有時可見 microtubular configuration，雖此案報告未特別強調指紋狀結構)。
  • 病理診斷結論：Proliferative Glomerulonephritis with Cellular Crescents，臨床上符合 HCV-associated Cryoglobulinemic GN。

6. 後續追蹤與額外發現 (Follow-up & Incidental Finding)

6.1 腎功能恢復

  • 經血漿置換、類固醇及抗病毒藥物治療後，腎功能顯著改善。
  • Creatinine：3.68 (入院) -> 4.05 (高峰) -> 1.87 (出院後) -> 1.13 (一年後)。
  • eGFR：從 11.6 上升至 50 ml/min。
  • Slide 補充 (S30)：UPCR (尿蛋白) 從 6157 mg/g 顯著下降至 <1000 mg/g (波動)。

6.2 意外發現：大腸癌

  • 因入院檢查發現 iFOBT (糞便潛血) > 400 且 CEA 升高。
  • 後續大腸鏡檢查發現 Cecum Tumor (Terminal ileum 附近)。
  • 病理：Adenocarcinoma (Stage IIIB)。
  • 處置：接受手術 (Right Hemicolectomy) 及輔助化療 (Oxaliplatin + 5-FU)。
    • 演講者註：病人後續治療過程相當辛苦，頻繁進出醫院進行化療，但腎功能目前維持穩定。

7. 文獻回顧與教學重點 (Discussion & Take Home Message)

7.1 RPGN (Rapidly Progressive Glomerulonephritis)

  • 定義：臨床症候群，特徵為腎功能在數天至數月內快速喪失。
  • 分類：
    1. Type 1 (Anti-GBM)：Goodpasture syndrome。
    2. Type 2 (Immune Complex)：IgA, Lupus, Cryoglobulinemia, Infection-related。
    3. Type 3 (Pauci-immune)：ANCA-associated vasculitis。
  • 尿液特徵：Dysmorphic RBC (變形紅血球)、RBC Casts。
    • Slide 補充 (S33)：Acanthocytes (棘狀紅血球) 是指標之一，形狀如甜甜圈帶有突起 (Ring form with protrusions)。

7.2 Nephritic vs. Nephrotic Syndrome

  • Nephritic Syndrome (腎炎症候群)：
    • 主要表現：血尿 (Hematuria)、高血壓、輕中度水腫、腎功能惡化。
    • 病理機轉：Glomerular inflammation 導致微血管壁受損。
    • 本案例表現：符合 Nephritic pattern (Dysmorphic RBC + AKI)。
  • Nephrotic Syndrome (腎病症候群)：
    • 主要表現：大量蛋白尿 (>3.5g/day)、嚴重水腫 (Anasarca)、低白蛋白血症。
    • 病理機轉：Podocyte damage。

7.3 HCV 相關之 Cryoglobulinemia (HCV-associated Cryoglobulinemia)

  • 病理機轉：
    1. HCV 感染導致 B 細胞活化。
    2. 產生 IgM (具 Rheumatoid Factor 活性) 抗體。
    3. IgM 與 Anti-HCV IgG 形成 Immune Complex (Cryoglobulin)。
    4. 複合物沉積於血管壁與腎絲球，活化補體 (C3/C4 下降)，吸引發炎細胞。
    5. Slide 補充 (S42, S52)：此機轉稱為 Type II Mixed Cryoglobulinemia。HCV 具有 Hepatotropism (肝病變) 與 Lymphotropism (淋巴病變/冷凝蛋白) 雙重特性。
  • Meltzer's Triad (經典三徵兆)：
    1. Purpura (紫斑)：最常見 (>90%)，通常在下肢。
    2. Arthralgia (關節痛)。
    3. Weakness/Asthenia (虛弱)。
  • 腎臟表現：
    • 最常見病理型態為 MPGN (Membranoproliferative GN)，特徵為基底膜雙軌徵 (Double contour/Tram-track)。
    • 本案例切片主要為 Crescentic GN，顯示發炎反應極為劇烈。

7.4 治療建議 (Treatment Guidelines)

根據 KDIGO 指引：

  1. 輕度 (Stable kidney function)：單純使用 DAA (抗病毒藥物)。
  2. 中重度 (Nephrotic range proteinuria or RPGN)：
    • DAA + Immunosuppressants (如 Rituximab) +/- Plasmapheresis。
    • Rituximab (Anti-CD20) 對於清除產生抗體的 B 細胞效果優於傳統類固醇或 Cyclophosphamide。
  3. 本案例策略：因病情危急先行 Plasmapheresis + Steroid 穩定病情，後續接續 DAA 根除病因。

7.5 結論 (Take Home Message)

  1. 警覺性 (Clinical Suspicion)：對於不明原因 AKI 合併紫斑 (Purpura)、貧血及低補體 (Low C3/C4)，需高度懷疑 Cryoglobulinemia。
  2. HCV 篩檢：C 肝是 Cryoglobulinemia 最主要病因，務必檢測 HCV RNA。
  3. 治療關鍵：
    • 針對病毒：DAA (Highly effective, SVR > 95%)。
    • 針對發炎：Plasmapheresis / Immunosuppressants。
  4. 長期監測：即使病毒清除 (SVR)，仍需長期追蹤是否有 Vasculitis 復發或 B-cell Lymphoma 的風險。

8. Q&A 補充重點

  • Q1: 為何 Pathologist 報告中 IF (免疫螢光) 未見 Immune Complex?
    • A: Cryoglobulin 屬於冷凝蛋白，若檢體運送過程中未保持恆溫或處理不當，Cryoglobulin 可能溶解或流失，導致 IF 呈現偽陰性。此時需依賴 EM (電子顯微鏡) 觀察 Subendothelial deposits，並結合臨床特徵 (Low C4, Purpura, Serum Cryoglobulin +) 進行診斷。
  • Q2: 腎功能恢復後，Crescent 會消失嗎？
    • A: 取決於 Crescent 的性質。Cellular Crescent (細胞性) 是活動期病變，經治療可恢復；若是 Fibrous Crescent (纖維性) 則代表永久性疤痕，無法恢復。
  • Q3: MPGN 與 RPGN 的關係？
    • A: RPGN 是臨床診斷 (Clinical diagnosis)，描述腎功能快速惡化的病程。MPGN 是病理診斷 (Pathological diagnosis)，描述腎絲球的組織學型態。HCV 引起的 Cryoglobulinemia 最常造成 MPGN 的病理型態，當病情嚴重時，臨床上則表現為 RPGN 的急劇惡化過程。
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