新型胰島素、生物相似藥與胰島素治療 (New Insulins, Biosimilars, and Insulin Therapy)

感謝 Moshe 再次邀請我，代表我與我的同事 Julia Mader 教授以及 Lutz Heinemann 教授，共同發表 ATTD 2025 年鑑 (Yearbook) 中關於這個章節的演講。我們團隊來自 Auf Der Bult 兒童與青少年醫院 (Kinder- und Jugendkrankenhaus)。

首先必須展示潛在的利益衝突聲明。我與所有致力於兒童糖尿病領域的相關公司都有合作關係。具體來說，我獲得了 DexCom、Vitalaire 與 Ypsomed 的研究支持；收取了 Abbott、DexCom、Insulet、Lilly、Medtronic、NovoNordisk、Sanofi、Synlab、Tandem 等公司的演講費；並擔任 DexCom、Insulet、Medtronic、Tandem 與 Ypsomed 的顧問委員會成員；同時我也是德國小兒糖尿病學會的財務長。

章節整體資訊與文獻篩選

關於我們這個章節的整體資訊，我們評估的文獻期間與其他所有年鑑章節相同，皆涵蓋 2024 年 7 月 1 日至 2025 年 6 月 30 日。

在這個期間內，我們總共挑選了 27 篇文獻，並進行了以下的分工：

Lutz 負責 生物相似藥 (Biosimilars) 的部分，共挑選了 9 篇。
Julia 審視了 長效型胰島素 (Long-acting insulins)，共挑選了 8 篇。
我則負責關注 新型速效型胰島素 (New short-acting insulins)、新配方 (New formulations)，以及標題中提到的 胰島素治療 (Insulin therapy)，我總共挑選了 10 篇文獻。

加總起來正是這 27 篇文獻的基礎。

整體趨勢發展

在這個主題中，我們整體觀察到了什麼趨勢？

首先，更多的生物相似藥胰島素即將上市。目前已經有大量關於這些物質的研究數據，這意味著未來患者將會有更多元選擇。

其次，我們仍在等待 Fc 融合胰島素 (Fc insulin) 正式進入市場，但儘管如此，關於這類超長效 (ultra-long acting) 胰島素類似物的數據正不斷湧現，我們挑選了 3 篇關於 Fc 胰島素的發表。甚至還有更多關於 Icodec 胰島素 的數據釋出，我們也挑選了 4 篇相關文獻。

最後，吸入型胰島素 (Inhaled insulin) 也提供了非常豐富的研究數據，因此我們在吸入型胰島素試驗中共挑選了 4 篇出版物來進行探討。接下來，我將把重點放在其中兩篇重要的發表上。

發表一：Haliloglu 等人 – 超速效胰島素類似物在混合閉環系統中的餐後血糖波動

第一篇文獻來自我們評估期間的最開端，這是由英國劍橋團隊的 Belma Haliloglu 等人所發表的。這篇名為《成人在混合閉環治療中使用超速效胰島素類似物的餐後血糖波動》的研究，發表於《Diabetes Technology and Therapeutics》期刊。

這是一項 事後分析 (post hoc analysis)，他們回顧了兩篇隨機對照試驗 (RCT) 的發表。這兩項試驗針對不同的超速效胰島素採用了 完全相同的研究計畫 (identical protocol)。兩者皆為雙盲、隨機、兩期交叉試驗 (two-period, crossover studies)。

他們等於把同一個試驗設計執行了兩次：

一次是比較新型的 Lispro-Treprostinil (Lyumjev) 與其「原版」的 Lispro。
另一次是比較 Faster Aspart (Fiasp) 與傳統的 Aspart。

兩項試驗的介入期 皆為 8 週，且所有受試者都使用了 CamAPS FX 演算法（自動胰島素遞送系統，AID）。這兩項試驗加總起來共有 51 位成人第一型糖尿病患者 參與。在這份評估中，他們涵蓋了高達 7137 餐 的數據，主要觀察餐後血糖的 曲線下面積 (Area Under the Curve, AUC) 變化。具體的關鍵終點 (key endpoints) 是評估餐後 2 小時與 4 小時連續血糖監測 (CGM) 數值的漸進曲線下面積 (incremental AUC, iAUC)。

試驗結果與結論

透過這個比較，他們發現：

在 Aspart 與 Faster Aspart 的比較中： 餐後的曲線下面積 (iAUC) 沒有差異，無論是餐後 2 小時或 4 小時的結果皆相似。同時，在連續血糖監測的所有其他指標中，包括目標範圍內時間 (TIR)、高於目標時間 (TAR) 以及低於目標時間 (TBR)，也 沒有出現任何差異。
在 Lispro 與新型的 Lispro-Treprostinil 比較中： 使用混合 Treprostinil 的新型 Lispro，其餐後曲線下面積 (iAUC) 出現了 顯著且較小的數據（明顯降低），尤其是在早餐與晚餐之後。同時它帶來了 更高的時間在目標範圍內 (TIR)，以及更低的高於目標時間 (TAR) 和低於目標時間 (TBR)。

總結這份數據的結論：在搭配這套特定的 AID 系統下，新型配方的 Lispro-Treprostinil 優於傳統的 Lispro；但 Faster Aspart 並沒有優於傳統的 Aspart。

值得一提的是，由於這兩項試驗採用了完全相同的研究計畫，雖然參與這兩項試驗的是不同的受試群體，但我們終於能對這兩種物質進行真實的比較 (a real comparison of 2 substances)，讓結果具備直接比較的價值。

發表二：Hirsch 等人 – INHALE-3 試驗 (吸入型胰島素 vs. 常規治療)

另一篇我要介紹的文獻來自 INHALE-3 試驗。這個試驗將許多科學問題整合在一個研究中，因此衍生了多篇發表，而我們挑選了其中一篇。這篇發表於美國糖尿病學會的《Diabetes Care》期刊，標題為《一項比較成人在第一型糖尿病中使用吸入型胰島素加基礎胰島素與常規治療的隨機試驗》。

這是一項為期 17 週的雙臂、隨機對照試驗 (two-arm randomized controlled trial)。研究組的受試者使用 吸入型胰島素 (Inhaled insulin, TI) 搭配 Degludec 作為基礎胰島素。對照組則被隨機分配到 常規治療 (Usual Care, UC)。這裡的「常規治療」包含了每日多次注射 (MDI) 或使用連續皮下胰島素輸注 (CSII) 搭配感測器，或者是使用 AID 系統。

這群常規治療組的組成非常驚人，比例上 MDI 佔 44%，CSII 佔 8%，而 高達 48% 的受試者使用了 AID 系統。受試者在此之前已患有第一型糖尿病 >6 個月，這是一個純成人的試驗，年齡介於 18 至 77 歲，受試者的 HbA1c 落在 5.4 - 10.5% (36-91 mmol/mol) 之間。（雖然兒科領域也有吸入型胰島素的試驗讓小兒科醫師很開心，但這篇是成人群體的數據）。此研究的主要目標是證明 非劣性 (Non-inferiority)。

試驗結果與分析

研究結果顯示，與整個常規治療 (UC) 群體相比，吸入型胰島素達到了非劣性 (non-inferior)。從數據來看，TI+Degludec 組的 HbA1c 在 17 週時從基線的 7.57% 變為 7.62%，而常規治療組則從 7.59% 變為 7.54%。兩組治療差異為 0.11% (95% CI: -0.10 到 0.33)，非劣性檢定 P 值為 0.01。

在 HbA1c 的變化上，使用吸入型胰島素的組別中，出現了一些特定的變化：

HbA1c 下降超過 0.5% 的比例：TI 組有 12 人 (21%)，常規治療組僅有 3 人 (5%)。
但同時，HbA1c 上升超過 0.5% 的比例：TI 組也有 15 人 (26%)，常規治療組為 2 人 (3%)。

在副作用方面，咳嗽 (Cough) 是最常見的副作用，共有 8 位受試者因此提前終止試驗。

但如果我們進一步看圖表並拆解「常規治療」的群體來比較，吸入型胰島素的表現落在了中間位置：它整體上優於 MDI，但並不總是優於 AID 組別。從整體常規治療的角度來看，吸入型胰島素是優於 (superior to) 總體常規治療的。但如果深入觀察圖表，這主要歸功於那些「未使用 AID」的患者。

因此我們得出的結論是，對於 非 AID 使用者 (non-AID-users) 來說，吸入型胰島素是一個非常有趣且具潛力的治療策略。

總結

我們對這個章節的整體結論是：胰島素在糖尿病的治療中依然具有極高的相關性與重要性，而且在這個領域中，新穎的創新 (novelties) 依然是絕對可能的。

感謝我的同事們的努力，也謝謝大家的聆聽。

(主持人轉場：非常精彩，非常感謝你。接下來我們將直接進入關於閉環決策系統的環節...)