CLEAR 與 HARPdoc 研究：低血糖感知受損的新學習

各位早安，請大家就座，我們即將開始。我是 Simon Heller，謹代表我自己與共同主席 Stephanie Amiel，歡迎各位參加這場關於「低血糖與高血糖最新進展 (Updates on hypo and hyperglycemia)」的議程。

今天早上我們有四位講者，希望每位講者能演講二十分鐘，並在最後保留十分鐘進行 Q&A。所以請大家先保留您的問題，或者您也可以透過應用程式在線上提問。事不宜遲，我想先邀請我的共同主席，來自倫敦國王學院 (King's College London) 的 Stephanie Amiel，來為我們主講「CLEAR 與 HARPdoc：來自低血糖無感症研究的最新學習」。（註：講者同時為國王學院醫院 NHS 基金會信託的名譽顧問與糖尿病研究名譽教授，本研究獲 NIH 資金贊助）。

科技時代下的低血糖無感症 (Impaired Awareness of Hypoglycemia)

非常感謝 Simon，也謝謝大家蒞臨。很高興能來到這裡，也很高興專注於科技的 ATTD 大會安排了這場關於低血糖的議程。我希望，如果您現在還不這麼認為，至少在聽完這場演講後，您會認同在這個領域中仍然有許多工作需要完成。我今天將向各位分享我們在「低血糖無感症 (Impaired awareness of hypoglycemia, IAH)」領域中，一項正在進行中以及一項最近完成的研究計畫的新發現。

我想我們都同意，低血糖無感症的定義是「辨識低血糖發作的能力受損」。我們現在對此已有相當多的了解：它與對低血糖的神經體液反應 (neurohumoral responses) 延遲和減弱有關。但它實際上被描述為一個臨床問題，指的是症狀反應的延遲與減弱。正如我們的主席最初所證實的，它是因先前暴露於低血糖環境中所誘發的，並且在臨床上是透過問卷來進行診斷。

那麼，在科技時代，低血糖無感症的狀況又是如何呢？我想引用一位目前正在參與我們低血糖無感症介入課程的女士所說的話。她使用混合式閉環系統 (Hybrid Closed Loop, HCL) 已經有一段時間了，但如你所見，她的 Gold Score 仍然高達 7 分，而且她向我們報告在過去一年內發生了 8 次嚴重低血糖。在課程中，她說：「我不需要感覺到即將發生低血糖的症狀，因為我的連續血糖監測 (CGM) 警報和箭頭會告訴我什麼時候血糖正在下降。這改變了我的生活。」

這確實改變了她的生活，但我想請大家注意的是，她的 Gold Score 是 7 分。因為她佩戴著感測器，這可能重要也可能不重要，但她確實在過去一年內發生了 8 次嚴重低血糖。在同一個課程中，另一位學員也表達了類似的看法，但他實際上告訴我們，他在使用 HCL 的情況下，一年內發生了 42 次嚴重低血糖。

這是不尋常的特例嗎？這只是非常罕見的個案嗎？根據 Jen Sher 和 Jeremy Pettis 對第一型糖尿病交流註冊中心 (Type One Diabetes Exchange registry) 及線上社群中使用 HCL 患者的分析資料顯示（Sherr J et al., Diabetes Care 2024 & 2026），在這些人當中，有三分之一（約 30%）患有低血糖無感症，這與未使用科技產品的族群比例相似；而且有五分之一（約 20%）的人報告一年內發生超過一次以上的嚴重低血糖。

我今天早上想探討的問題核心在於：科技的感知並不等於生物學上的感知 (Technological awareness ≠ biological awareness)，它們所發揮的作用是不一樣的。

傳統問卷在科技時代的適用性與心理健康影響

我們目前仍然使用早在這些科技出現之前（大約是 1990 年代中期）所設計的問卷來診斷低血糖無感症。雖然有更好的模型正在開發中，但最傳統且最常被使用的仍然是 Gold Score 和 Clarke Score。

Alex Lynn 的研究向我們展示，儘管你身上佩戴著感測器可以告訴你血糖是否過低，這些問卷在佩戴 CGM 的人群中依然有效。根據 Gold A 等人 (1994) 與 Clarke WE 等人 (1995) 的研究，當無感症分數超過 4 分時，依然與嚴重低血糖的風險大幅增加有關（Gold score > 4 的勝算比 OR = 1.58，p<0.001；Clarke score > 4 的勝算比 OR = 1.71，p<0.001）。

順帶一提，低血糖無感症還有其他與我們患者息息相關的關聯性。我們現在知道它與心理健康評估的較差分數有關。倫敦聖湯瑪斯醫院的 Sufian Husain 和 Beatrice Pirie 的資料顯示，在臨床門診的第一型糖尿病成年患者中（樣本數 n=950，其中 22.6% 患有 IAH），與保有低血糖感知能力的人相比，患有低血糖無感症的患者在焦慮和憂鬱的問卷分數上都有顯著增加（焦慮分數 p<0.01，憂鬱分數 p<0.001），且兩者皆達到臨床顯著意義。

同樣地，荷蘭 Bas De Haellend 團隊的研究（樣本數 n=422，其中 19.4% 患有 IAH）也顯示了低血糖無感症會增加糖尿病困擾 (Diabetes distress) （p<0.01）。稍後我們會再回到這個話題。但值得注意的是，在該研究中，無感症的發生並未伴隨「恢復感知能力的動機」的增加，這點非常重要。

科技對低血糖無感症的影響：種類與使用時間

那麼，科技對低血糖無感症有什麼影響呢？這裡有兩項早期的研究：來自德國探討 CGM 影響的 HYPODE 研究，以及一個國際團隊探討早期 HCL 在反覆發生嚴重低血糖且有無感症患者身上影響的 SMILE 研究。

毫無疑問地，科技，尤其是 CGM，以及 HCL，對改善低血糖經驗有著巨大且良好的影響。無論你觀察的是患者報告的低血糖次數、第二級低血糖的低於目標範圍時間 (Time Below Range, TBR)，或是嚴重低血糖的發生率，結果都是好的。

但是，科技對無感症的分數卻沒有影響。 在 CGM 的研究中，低血糖無感症的分數沒有差異（雖然在研究過程中分數整體有變好，但這與是否被隨機分配到介入組無關）。在 SMILE 研究中也是同樣的情況（對照組的 Clarke 分數改變為 -1.4，介入組為 -1.2；Gold 分數改變對照組為 0.7，介入組為 0.7，兩組間無顯著差異）。

這難道只是使用時間長短的問題嗎？這是來自美國 Mike Rickles 團隊 Annalisa Flatt 的資料（Flatt et al., Diabetes Technol Ther. 2023）。如果你給予患者 6 個月的 HCL 治療，在鉗夾試驗 (clamp) 誘發的低血糖期間，對於受損的症狀分數反應並沒有產生影響。但如果你等待 18 個月，似乎就出現了恢復的跡象。在實驗中，使用 18 個月的組別在 120 分鐘後的腎上腺素分泌有顯著增加 (p<0.01)，在 160 分鐘後的自律神經症狀分數也有顯著上升 (p<0.05)。

雖然 TBR 顯著改善（從 4.2% 降至 0.3%，p=0.001），嚴重低血糖也顯著改善（從 3 次降至 0 次，p=0.005），但實際上，低血糖的感知能力 (Awareness factor, Clarke score) 並沒有達到完全顯著的恢復（分數從 4 降至 3，p=0.07）。

衛教介入對恢復病識感的成效

除了科技之外，還有一組介入措施毫無疑問地也能對嚴重低血糖風險產生重大影響，並且能恢復感知能力，那就是衛教 (Education)。

英國的 DAFNE 計畫（不限特定對象）顯示了參與前後低血糖無感症比例的下降，並達成了 67% 的嚴重低血糖減少。而由紐卡斯爾 (Newcastle) 團隊 Jim Shaw 所領導的 HypoCompass 計畫（比較最佳化多重胰島素注射 MDI 與胰島素幫浦搭配/不搭配感測器在嚴重低血糖患者中的成效），這是一個針對高風險族群的低血糖專項衛教計畫。經過 24 個月的追蹤，資料顯示低血糖感知分數 (HypoA-Q score) 獲得了顯著改善（從基準線到 6 個月 p<0.001，並維持至 24 個月 p<0.01），嚴重低血糖發生率從每年 8.9 次大幅降至 0.4 次。在 HypoCompass 的鉗夾試驗資料中，也證實了在實驗室誘發的低血糖期間，患者的感知分數得以恢復。

尚未解答的問題與 CLEAR 研究計畫

那麼，我們還剩下哪些問題？

為什麼科技無法穩定且一致地改善感知能力？
暴露於科技的時間長短是唯一的問題嗎？
相較於單純使用科技，衛教在改善感知能力上扮演什麼角色？
我們能找出誰的風險最高嗎？
我們真的需要改善感知能力嗎？（因為正如我們的患者所說：「我有感知啊，我的 CGM 會告訴我發生了什麼事。」）

讓我向各位介紹 NIH 贊助的 CLEAR 研究計畫 (Closed Loop and Education for Hypoglycemia Awareness Restoration) （臨床試驗編號：NCT06325202）。這是一個大型的序列多重分派隨機試驗 (Sequential Multiple Assignment Randomized Trial, SMART)，在美國、英國和澳洲跨國進行。我們的主要研究主持人是 Simon Heller 和明尼蘇達大學的 Betsy Seaquist。

該計畫的目標是：透過嚴格避免低血糖的介入措施，來確定其對低血糖逆調節反應 (counterregulatory responses, CRR) 的影響，以觀察我們是否能改善成年第一型糖尿病合併 IAH 患者對低血糖症狀的感知。受試者將透過 Gold 和 Clark 分數來診斷是否患有低血糖無感症。主要評估指標為：在實驗性低血糖鉗夾試驗中的腎上腺素與自律神經症狀反應。

研究分為兩個組別：一組是未使用過 HCL 的患者，另一組是已經在使用 HCL 但仍表現出低血糖無感症的患者。他們將被隨機分配，在 HCL 之外（或不使用 HCL），接受或不接受 MyHypoCompass 衛教。在一年後，對於所接受的介入措施沒有反應的患者 (non-responders)，將被隨機分配接受或不接受一項名為 HARPdoc 的救援治療（我稍後會介紹）。

目前我們預計招募 324 名受試者，並進行非常廣泛的基準線表型分析 (baseline phenotyping)。截至本週三的最新進度，我們已經招募了 44 人（美國 18 人、英國 16 人、澳洲 6 人）。目前 HCL 初始者與非初始者的比例約為 17:27 (39%:61%)。我們希望能藉此進行大量次級分析，找出誰處於高風險、什麼因素能預測各項介入措施的成功或失敗等等。

在第一年結束時，無論受試者是否被分配到 HCL 或衛教組，假設沒有大量流失，我們預計會有 232 名參與者正在使用 HCL。根據統計預測，其中大約會有 124 人（近 50%）未能成功恢復感知能力。這些無反應者將被重新隨機分配：要麼繼續維持第一年的治療方式 12 個月，要麼接受 HARPdoc 介入治療。

HARPdoc：針對頑固型低血糖無感症的心理介入

HARPdoc 的全名是「針對已接受最佳化照護但仍有嚴重低血糖問題的第一型糖尿病成人之低血糖感知恢復計畫 (Hypoglycemia Awareness Restoration Program for adults with Type 1 diabetes, problematic hypoglycemia despite optimized care)」。這裡的 "DOC" (儘管已接受最佳化照護) 非常重要。這是一種輔助治療，針對的是那些接受常規結構化衛教與科技介入卻依然無效的患者。

這是一個為期 6 週的團體介入課程，每組 4 到 8 名參與者，目前已完全改為線上進行。課程由兩位受過專門訓練的糖尿病衛教師帶領，並在實施期間由臨床心理師提供支援。

它的獨特賣點 (Unique Selling Point) 在於：它運用心理學理論（主要是動機式晤談 Motivational Interviewing 和認知行為治療 CBT），來解決患有低血糖無感症的人向我們表達的、關於低血糖的認知與動機問題。

對於那些在恢復低血糖感知上真正陷入掙扎的人來說，他們對低血糖會產生一系列「無助於改變行為、避免低血糖並恢復感知」的想法。這就是我們介入的假說基礎：我們知道過去的低血糖經驗會損害大腦識別低血糖並刺激適當反應的能力。但它還造成了另一個問題。

假設你有低血糖無感症，你看到一個很低的血糖讀數。因為 IAH，你感覺完全正常，沒有任何症狀，你不知道低血糖正在發生。這讓你對處理低血糖產生了非常無益的想法：「不會有什麼不好的事發生在我身上」、「我不想小題大作」、「我現在沒時間處理這個」、「我需要保持低血糖來維持良好的血糖控制」（這往往是他們從我們醫護人員這裡學來的）。

因為這些想法，你不會急著去治療它，你不會優先處理那次低血糖。你放任它繼續下去，這又進一步回饋並損害了血糖感知能力，整個過程形成了一個惡性循環。

我們知道可以透過 DAFNE、HypoCompass 或血糖感知訓練等衛教，以及 HCL、CGM 等科技來打斷這個循環。但對某些人來說，即使這樣也無效，因為這些認知已經根深蒂固，他們無法改變避免低血糖所需的行為。

Nicole Desoyse 的研究向我們展示，這些認知基本上可以歸納為三大類：

優先避免高血糖 (Hyperglycaemia prioritized) 高於一切。
將無症狀低血糖正常化 (Asymptomatic hypoglycaemia normalised)。
將低血糖的擔憂最小化 (Hypoglycaemia Concerns Minimized)。因為他們感覺不到，所以他們不擔心。他們的丈夫、孩子、家人和朋友可能會擔心，但他們自己不擔心。

這意味著無論你和他們談過多少次、他們多麼同意需要改變，他們都沒有改變行為的動機。神經影像學 (Neuroimaging) 的資料（如 Dunn et al., Diabetologia 2018）顯示，大腦中負責評估刺激（如低血糖）顯著性、告訴你這是不愉快的、產生厭惡反應的區域（如驅動進食的區域、回憶與記憶區域），在 IAH 患者發生低血糖時的反應是不同的。教育和科技可以恢復前扣帶皮層 (ACC) 的反應，而 HARPdoc 則能進一步增強上額葉皮層 (superior frontal cortex) 的反應。

HARPdoc 的作用就是試圖解決這些認知問題，幫助參與者理解這些想法是什麼、認清它們的本質，並改變對這些想法的反應。同時，課程也會重新複習辨識低血糖徵兆與症狀的方法。

在一項隨機對照試驗中，HARPdoc 減少了嚴重低血糖並改善了低血糖無感症（這點與血糖感知訓練 BGAT 相同）。但 HARPdoc 獨特的地方在於：它改善了心理健康分數、提升了生活品質 (QoL)，並且減少了醫院和社區健康服務的使用率（顯然是透過增加患者的自我依賴，或者我們其實不完全知道原因，因為這出乎我們的預料）。所有這些成果都使其成為一項具備成本效益的介入措施。

內感受 (Interoception) 與重建生物學感知的必要性

讓我們回到一個核心問題：為什麼一個患有根深蒂固 IAH 的人會想要參加我們的課程？因為他們看不到需求，沒有動機。我們課程中那位患者的論點是：她不需要感覺到低血糖，她不需要有感知，因為她有 CGM，而且這對她非常有益。但事實是，她一年仍會發生 8 次嚴重低血糖，她的同學則是 42 次。

即便如此，這仍然無法激勵患者。因此，我們必須幫助他們理解，除了擁有科技資訊外，為什麼他們可能還「需要」感覺到自己的低血糖。我們也必須了解問題的癥結所在。

目前一個非常受重視的理論，主要來自 Austin Matus 和 Mike Rickles 團隊的研究，他們認為這些患者的**「內感受感知 (Interoceptive awareness)」**有所不同。內感受指的是感知身體內部狀態的能力。

Austin 進行了一項針對 154 名第一型糖尿病成人的研究（其中 26 名患有 IAH）（Matus AM et al., Diabetes Care 2025），他們使用了多維度內感受感知評估第二版 (MAIA-2)。他們發現有兩個特徵在無感症族群中表現得非常極端：

不擔憂 (Not-Worrying)：對於疼痛或不適，傾向於不擔心或不經歷情緒困擾的比例在無感症患者中高出許多。
注意力調節 (Attention Regulation)：維持和控制對身體感覺注意力的能力，在無感症患者中低了許多。

這點之所以重要，是因為你可以幫助人們改善他們的內感受感知（實際上這也是 HARPdoc 課程的一部分），也許這才是關鍵所在。但我們仍然必須說服有這個問題的患者來嘗試。

在 HARPdoc 中，我們鼓勵患者將注意力集中在身體、心智和感官的運作方式上。但今天早上要傳達的重點是：從我們的身體獲得正確的提示非常重要。 正如糖尿病護理顧問暨衛教師 Helen Rogers 所說：「從我們身體獲得正確的提示很重要——我們的身體（和大腦）告訴我們血糖過低，這是一件重要的事。」即使你正在使用混合式閉環系統 (HCL)，這依然是我們防禦嚴重低血糖的一個非常重要的機制。

結論

總結來說：

混合式閉環系統 (HCL) 確實能透過減少高血糖和低血糖來改善血糖控制，這是無庸置疑的。
但它並不能一致且穩定地恢復低血糖感知能力，這在 HCL 使用者中仍然是導致嚴重低血糖風險的因素。
CLEAR 研究計畫將深入檢視 HCL 與「衛教」對無感症狀態的影響。
對於某些患者來說，可能還需要直接解決他們對低血糖的「健康信念 (health beliefs)」，並增強他們的「內感受技能 (interoceptive skills)」，才能幫助他們獲得科技的全部好處。
今天早上最大的重點在於呼籲：在糖尿病科技的時代，重新恢復「生物學上的感知 (biological awareness)」仍然是一個非常重要的目標。 謝謝大家。