CGM-Derived Metrics Outperform Hemoglobin A1c in Predicting Microvascular Complications in Type 1 Diabetes: Multicenter Data from Saudi Arabia

引言與研究背景

Lloyd Aiello 教授（來自哈佛醫學院喬斯林糖尿病中心）為本場以「糖尿病視網膜病變的管理：臨床視角」為主題的專題研討會揭開序幕。第一位演講者為來自沙烏地阿拉伯國王大學（King Saud University）的 Mohammed E Al-Sofiani 博士，他代表研究團隊發表了一項探討連續血糖監測（CGM）衍生指標與糖化血色素（HbA1c）在預測第一型糖尿病微血管併發症上優劣的沙烏地阿拉伯多中心研究。

Al-Sofiani 博士指出，自從經典的 DCCT（針對第一型糖尿病）和 UKPDS（針對第二型糖尿病）研究發表以來，HbA1c 與微血管併發症之間的緊密關聯已在臨床上奠定了不可動搖的地位。然而，隨著過去十年來連續血糖監測（CGM）技術的普及，臨床醫生與研究人員開始意識到 HbA1c 的局限性——它並不能反映血糖控制的完整全貌。

Slides 延伸補充（Slide 3）：經典研究回顧顯示，在 DCCT 研究中，隨著 HbA1c 從 6% 升高至 12%，視網膜病變（Retinopathy）、腎病變（Nephropathy）、神經病變（Neuropathy）及微量白蛋白尿（Microalbuminuria）的相對風險呈指數型上升。而在 UKPDS 研究中，HbA1c 每降低 1%，任何糖尿病相關終點風險降低 12% (P=0.029)，微血管終點風險降低 25% (P=0.009)，視網膜病變進展風險降低 21% (P=0.015)，12年時的白蛋白尿風險降低 34% (P=0.00005)。

近年來的多項研究進一步揭示了 HbA1c 在不同族群間的系統性偏差。例如，Beck 等人發表於《內科學年報》（Annals of Internal Medicine）的研究指出，在相同的 HbA1c 水平下，黑人族群的 CGM 衍生平均血糖值往往低於白人族群。隨後，David Nathan 教授團隊針對 GRADE 研究中 CGM 數據進行的子分析也證實了這一點。

更重要的是，Al-Sofiani 博士的研究團隊在去年發表的沙烏地阿拉伯數據中發現，在相同的 HbA1c 水平下，沙烏地阿拉伯第一型糖尿病患者的 CGM 衍生平均血糖值顯著高於黑人與白人族群。這意味著，沙烏地阿拉伯人在給定的 CGM 平均血糖下，往往會呈現出不成比例、偏低的 HbA1c 值。

基於上述族群間的生理差異，研究團隊提出了一個關鍵問題：在沙烏地阿拉伯的第一型糖尿病患者中，HbA1c 以及 CGM 衍生指標與微血管併發症之間的關聯性，是否會與西方其他種族背景的研究結果有所不同？

在探討 CGM 指標與微血管併發症的關係時，必須提及 Viraj Shah 的研究以及虛擬 DCCT 研究（virtual DCCT study）。這些研究已證實，較低的目標範圍內時間（Time in Range, TIR）和緊密目標範圍內時間（Time in Tight Range, TITR）與微血管併發症風險增加密切相關；相反地，較高的 CGM 平均血糖和高血糖時間（Time Above Range, TAR）則會顯著增加併發症風險。本研究即是在此基礎上展開。

研究設計與方法

本研究為一項多中心回顧性橫斷面研究，旨在評估沙烏地阿拉伯第一型糖尿病患者中，CGM 衍生指標與微血管併發症之間的關聯。

研究團隊從沙烏地阿拉伯首都利雅德（Riyadh）的六家糖尿病門診中，篩選並納入了 370 名 符合以下條件的沙烏地阿拉伯籍第一型糖尿病患者：

1. 確診為第一型糖尿病的沙烏地阿拉伯公民。
2. 在過去三年內，病歷中記錄有詳細的眼底視網膜檢查結果。
3. 在進行視網膜檢查的前後三個月內，曾連續使用 CGM 至少一個月。
4. CGM 的感測器有效啟動時間（Sensor Active Time）必須達到 70% 以上。

預測指標與臨床結局定義

• 預測指標（Predictors）：包括 HbA1c、目標範圍內時間（TIR）、血糖風險指數（Glycemia Risk Index, GRI）等 CGM 衍生指標。
• 臨床結局（Outcomes）：
  • 糖尿病視網膜病變（Diabetic Retinopathy, DR）：定義為在詳細的眼底檢查中發現任何形式的視網膜病變，包括非增殖性糖尿病視網膜病變（NPDR）。
  • 白蛋白尿（Albuminuria）：定義為尿液微量白蛋白與肌酸酐比值（UACR）大於 30 mg/g。
  • 綜合微血管併發症（Composite Outcome）：定義為合併有視網膜病變、白蛋白尿，或兩者兼具。

Slides 延伸補充（Slide 4）：本研究納入的 370 名受試者基本臨床特徵如下：

• 平均年齡：31.35 ± 13.64 歲。
• 女性比例：59.46% (220人)。
• 平均糖尿病病程：13.50 ± 8.69 年。
• 糖化血色素（HbA1c）中位數：8.3% (IQR: 6.9%, 9.1%)。
• 平均收縮壓（SBP）：120.54 ± 13.78 mmHg；平均舒張壓（DBP）：75.73 ± 8.95 mmHg。
• 平均身體質量指數（BMI）：27.28 ± 18.59 kg/m²。
• 高血壓病史者佔 9.73% (36人)；血脂異常病史者佔 24.12% (89人)。
• 藥物使用情況：20.11% (74人) 使用 Statin 類降血脂藥；17.12% (63人) 使用 ACEi 或 ARB 類降壓藥；4.35% (16人) 使用 SGLT-2 抑制劑。
• 在此研究群體中，視網膜病變的整體盛行率為 24%，白蛋白尿的整體盛行率為 16.6%。

研究結果分析

併發症組與無併發症組的臨床特徵比較

研究團隊首先分析了伴有與不伴有微血管併發症患者之間的臨床特徵差異：

• 糖尿病視網膜病變（DR）組：與無視網膜病變組相比，DR 患者通常年齡較大、糖尿病病程顯著較長、收縮壓較高，且合併高血壓與血脂異常的比例更高。因此，他們使用 Statin、ACEi/ARB 以及 SGLT-2 抑制劑的比例也顯著較高。在此單變量比較中，DR 組的 HbA1c 雖然較高，但未達到統計學上的顯著差異。
• 白蛋白尿組：呈現出與 DR 組高度相似的臨床趨勢。白蛋白尿患者的糖尿病病程顯著較長、HbA1c 較高、收縮壓較高，且合併症與相關藥物的使用率也顯著上升。

CGM 衍生指標與併發症的關聯

在 CGM 指標方面，伴有視網膜病變或白蛋白尿的患者，其 CGM 數據明顯較差。具體表現為：

• 目標範圍內時間（TIR）顯著較低。
• 高血糖時間（TAR）顯著較高。
• 低血糖時間（Time Below Range, TBR）在有無併發症的組別之間則沒有觀察到統計學上的顯著差異。

為了進一步評估 TIR 的臨床預測價值，研究團隊將患者依 TIR 水平分為三組：<50%、50%–70%、>70%。 結果顯示出明顯的「劑量效應關係」（dose-response relationship）：

• TIR < 50% 組：綜合微血管併發症盛行率高達 42.30%，視網膜病變為 28.10%，白蛋白尿為 23.10%。
• TIR 50%–70% 組：綜合微血管併發症降至 31.50%，視網膜病變為 22.00%，白蛋白尿為 12.90%。
• TIR > 70% 組：綜合微血管併發症進一步降至 28.10%，視網膜病變為 19.70%，白蛋白尿僅為 9.80%。 其中，白蛋白尿在不同 TIR 組別之間的降低趨勢達到了統計學上的顯著意義（P < 0.05）。（對應 Slide 5 數據）

血糖風險指數（GRI）與四個亞組分析

為了更全面地評估患者的整體血糖控制風險，研究團隊引入了血糖風險指數（Glycemia Risk Index, GRI）。GRI 是一個單一數值的綜合指標，由 David Klonoff 教授團隊於兩三年前提出，旨在綜合評估低血糖與高血糖的臨床負擔。

Slides 延伸補充（Slide 6）：GRI 的計算公式為： $\text{GRI} = (3.0 \times \text{VLow}) + (2.4 \times \text{Low}) + (1.6 \times \text{VHigh}) + (0.8 \times \text{High})$ 其中，極低血糖（VLow, <54 mg/dL）與低血糖（Low, 54-69 mg/dL）被賦予了比極高血糖（VHigh, >250 mg/dL）與高血糖（High, 181-250 mg/dL）更高的權重。GRI 評估網格依據高血糖成分（Y軸）與低血糖成分（X軸）將風險劃分為 Zone A（0-20，綠色，最低風險）至 Zone E（81-100，灰色，最高風險）。

研究結果顯示，GRI 與微血管併發症之間同樣存在顯著的劑量效應關係：

• GRI ≤ 40% 組：綜合微血管併發症盛行率為 28.00%，視網膜病變為 18.00%，白蛋白尿為 11.00%。
• GRI 41%–60% 組：綜合微血管併發症為 27.00%，視網膜病變為 21.00%，白蛋白尿為 7.00%。
• GRI 61%–80% 組：綜合微血管併發症顯著上升至 43.00%，視網膜病變為 28.00%，白蛋白尿為 25.00%。
• GRI > 80% 組：綜合微血管併發症高達 44.00%，視網膜病變為 29.00%，白蛋白尿為 24.00%。 其中，綜合微血管併發症、視網膜病變與白蛋白尿在不同 GRI 組別間的差異均具有統計學顯著性（P < 0.05）。（對應 Slide 7 數據）

為了進行更精細的臨床分析，研究團隊將 GRI 網格進一步劃分為四個亞組（Four GRI Subgroups）（對應 Slide 8, 9, 10）：

1. 低風險組（綠色區域，左下）：低血糖成分 ≤ 5% 且高血糖成分 ≤ 40%。此組患者的血糖控制最為理想。
2. 單純高血糖組（黃色區域，左上）：高血糖成分 > 40% 但低血糖成分 ≤ 5%。
3. 單純低血糖組（紅色區域，右下）：低血糖成分 > 5% 但高血糖成分 ≤ 40%。
4. 混合高風險組（橘/棕色區域，右上）：高血糖成分 > 40% 且低血糖成分 > 5%。此組患者同時面臨嚴重的血糖波動與極端血糖風險。

當分析這四個亞組與微血管併發症的關係時，研究發現：

• 低風險組的視網膜病變、白蛋白尿及綜合微血管併發症盛行率最低。
• 混合高風險組（右上角）的併發症盛行率最高，其視網膜病變、白蛋白尿及綜合微血管併發症的盛行率分別高達 28.6%、27.3% 和 41.7%。
• 在中間的兩個亞組中，單純高血糖組的併發症風險，略高於因低血糖成分升高而導致 GRI 增加的單純低血糖組。這表明高血糖暴露在微血管病變的病理生理機制中仍佔有主導地位。

多變量邏輯斯迴歸分析

為了排除年齡、性別、血壓、血脂等混雜因子的干擾，研究團隊進行了多變量邏輯斯迴歸分析（Multivariable Logistic Regression Analysis），以找出視網膜病變的獨立預測因子。

Slides 延伸補充（Slide 11）：在調整了年齡、性別、糖尿病病程、TIR、血糖變異度（CV）、HbA1c、收縮壓、三酸甘油酯及高密度脂蛋白（HDL）等協變量後，結果顯示：

1. 糖尿病病程（Diabetes Duration）是極為強烈的獨立危險因子：
   • 病程 10-20 年者的視網膜病變風險是病程 <10 年者的 4.62 倍（95% CI: 1.83, 11.62）。
   • 病程 >20 年者的風險更飆升至 21.28 倍（95% CI: 7.19, 63.01）。
2. TIR ≤ 60% 是視網膜病變的獨立預測因子：
   • 與 TIR > 60% 的患者相比，TIR ≤ 60% 者的視網膜病變風險顯著增加 2.50 倍（95% CI: 1.04, 6.04）。
3. 相較之下，HbA1c > 7% 在調整多變量後，其與視網膜病變的關聯性在該沙烏地阿拉伯隊列中未達到統計學上的顯著意義。

討論與結論

本研究是目前在中東與北非（MENA）地區中，規模最大探討第一型糖尿病患者 CGM 衍生指標與微血管併發症關聯的多中心研究。

主要研究結論

1. 在調整了多項潛在的臨床干擾因子後，TIR ≤ 60% 以及 GRI > 80% 仍是糖尿病視網膜病變的顯著獨立預測因子。
2. 在 GRI 評估中，同時伴有高血糖與低血糖成分升高的患者（混合高風險組），其視網膜病變（28.6%）、白蛋白尿（27.3%）及綜合微血管併發症（41.7%）的盛行率最高。這強調了臨床上同時管理極端高血糖與低血糖波動的重要性。
3. 在本研究的沙烏地阿拉伯第一型糖尿病隊列中，糖化血色素（HbA1c）並非微血管併發症的獨立預測因子。這可能與沙烏地阿拉伯族群特有的紅血球生理學特徵或血紅素病變有關，但仍需進一步研究證實。

研究局限性與未來方向

Al-Sofiani 博士坦言，本研究最大的局限性在於其橫斷面（Cross-sectional）設計。由於是在同一時間點評估 HbA1c、CGM 指標與微血管併發症，因此無法確立因果關係。

未來，研究團隊計劃開展前瞻性隊列研究（Prospective Studies），以證實通過臨床干預改善 TIR 和 GRI 等 CGM 指標，是否能切實降低沙烏地阿拉伯第一型糖尿病患者微血管併發症的發生率與進展速度。此外，團隊也計劃深入探討該地區高盛行率的遺傳性血紅素病變對 HbA1c 檢測精準度的影響。

問答環節（Q&A Segment）

Q1（Sahal 醫師，來自新加坡）： 非常感謝這項精彩的研究。我想請問，確認因果關係或疾病進展方向的方法之一，是去觀察視網膜病變的分級（grades of retinopathy）。你們是否有收集這方面的資訊？例如分析哪些患者已經進展到增殖性糖尿病視網膜病變（PDR）？因為過去的研究顯示，特別是在合併有腎功能受損的患者中，其視網膜病變往往會迅速進展為更嚴重的形式。如果能加入視網膜病變分級的分析，應該能為這項研究增色不少。

Dr. Al-Sufyani： 這是一個非常好的建議。我們確實擁有視網膜病變的詳細分級數據，但在目前的分析中，我們尚未根據不同的病變階段去細分並評估它們與 CGM 指標的關聯。我們後續一定會進行這項分析。

Lloyd Aiello 教授（主持人補充）： 沒錯，這非常重要。因為不同階段視網膜病變的進展率（progression rates）有著天壤之別。進行分級分析可能會讓你們看到更強、更顯著的關聯性。特別是在沙烏地阿拉伯這個群體中，患者往往比其他地區的族群更容易發展出更嚴重的眼底病變。

Q2（Kristof De Block 教授，來自比利時）： Mohamed，非常漂亮的數據。我想請問兩個問題：第一，你們在分析中是否有評估「緊密目標範圍內時間」（Time in Tight Range, TITR，即血糖介於 70-140 mg/dL 的時間）？第二，在多變量分析中，你們是否有將腎素-血管張力素系統阻斷劑（RAS blockers，如 ACEi 或 ARB）的使用納入調整？

Dr. Al-Sufyani： 非常感謝您的提問。首先，我們在此次分析中確實沒有納入 TITR。其次，我們雖然收集了患者使用 RAS 阻斷劑的詳細臨床數據，但在目前的多變量迴歸模型中，我們並未將其作為協變量進行調整。這也是我們後續優化模型時可以加入的變量。

Q3（David Nathan 教授，來自波士頓）： 這是一個非常好的開端。我今天會坐在這裡，主要是因為你們摘要的標題非常具有挑釁性（provocative，指宣稱 CGM 指標優於 HbA1c）。正如你所提到的，橫斷面研究是目前的一大限制。你們是否有具體的計劃去進行超越橫斷面設計的前瞻性研究？

Dr. Al-Sufyani： 是的，Nathan 教授，我們確實有開展前瞻性研究的計劃。另外，我非常渴望在我們的群體中深入調查遺傳性血紅素病變（Hemoglobinopathies）的可能性。因為在中東地區，特別是沙烏地阿拉伯的某些特定區域，鐮刀型紅血球疾病（Sickle Cell Anemia）和地中海貧血（Thalassemia）的盛行率相對較高，這極有可能干擾 HbA1c 的測量值，導致其無法真實反映患者的長期血糖控制狀況。這也是解釋為什麼在本研究中 HbA1c 失去預測顯著性的重要假說。

Take-home Summary

1. CGM 指標的臨床優越性：在沙烏地阿拉伯第一型糖尿病患者中，CGM 衍生指標（如 TIR ≤ 60% 和 GRI > 80%）在預測視網膜病變等微血管併發症上，表現優於傳統的 HbA1c。
2. GRI 亞組的臨床應用：利用 GRI 網格將患者細分為四個亞組，能幫助臨床醫生快速識別高危患者。特別是同時伴有高血糖與低血糖風險的「混合高風險組」，其微血管併發症盛行率最高，臨床上應列為最優先積極干預的對象。
3. 族群特異性與 HbA1c 局限性：在特定族群（如中東地區）中，由於潛在的遺傳性血紅素病變（地中海貧血、鐮刀型紅血球等）盛行率較高，HbA1c 可能存在系統性低估或測量不準確的問題。在此類人群中，推廣使用 CGM 衍生指標（TIR, GRI）進行血糖管理與併發症風險評估顯得尤為重要。