臨床試驗中的連續血糖監測（CGM）應用
謝謝 Lutz 的介紹。希望大家覺得我們這系列涵蓋廣泛主題的演講很有趣。在開始之前，我想請現場還留著的聽眾舉個手：在座有多少人在臨床試驗中使用過連續血糖監測（CGM）？哇，人數不少。希望我接下來的分享對各位有所幫助。
首先是我的利益衝突聲明（包含 Novo Nordisk、Abbott、Dexcom、Medtronic 等多家公司的顧問或研究贊助）。
大家應該都知道，CGM 在臨床試驗中有多種應用方式。在許多情況下，我們將其作為結果指標（Outcome measure），用來評估不同介入措施（不論是藥物、醫材或生活型態調整）對血糖的益處。在這種設定下，它可能是一個療效指標（Efficacy outcome），例如觀察血糖控制是否改善（如目標範圍內時間 TIR 或嚴格目標範圍內時間 TITR）；也可能是一個安全性指標（Safety outcome），用來評估介入措施是否會增加低血糖的風險。另外，CGM 也可作為一種**介入手段（Intervention）**本身（通常採非盲性 Open 模式）。
接下來，我想探討如何根據你的試驗目的來選擇合適的設備與使用方式，包括設備的選擇標準、佩戴時間的長短，並花一點時間討論目前關於 CGM 數據指標的一些爭議。
臨床試驗的 CGM 規範與共識
我接下來要分享的內容，很大一部分來自兩份重要文件。幾年前，我參與了一個共識小組，共同撰寫了一篇關於臨床試驗中使用 CGM 的共識指南（Battelino 等人發表於 2023 年《Lancet Diabetes & Endocrinology》）。另一份則是美國 FDA 針對臨床療效終點發布的指引（2023 年 5 月發布的草案）。
我們必須面對一個現實：對於產品開發和新技術上市，產業界最關心的是 FDA 會批准或接受什麼。FDA 已經明確體認到，在臨床試驗中，CGM 系統相較於傳統指尖採血（SMBG）具有優勢，特別是在將「低血糖」作為療效終點時。因為 CGM 的連續監測特性，使其更有可能捕捉到低血糖事件。
FDA 的指引呼應了我們在共識文件中提出的建議：在整個臨床開發過程中，應使用單一型號的 CGM 設備。因為不同廠牌設備的演算法各異，即使在同一個受試者身上，比較不同公司的設備數據也可能得出截然不同的結果。此外，你選擇的設備必須在你進行試驗的地區（例如美國）獲得授權，並且在其臨床開發過程中，於低血糖範圍內具備可接受的準確度與精密度。
如何選擇合適的 CGM 設備？
當我們思考臨床試驗該使用哪款感測器時，我必須再次強調：如果你要測量臨床介入的結果，請務必使用同一廠牌的 CGM。
在我參與設計的臨床試驗中，這往往會造成實務上的困擾。因為來到我門診的病患，可能已經在使用搭配不同感測器的自動胰島素給藥（AID）系統。如果我想評估試驗結果，我無法直接比較這些使用不同設備的數據。這時你就必須做出艱難的決定：是否要讓病患承擔佩戴「額外第二個感測器」的負擔，以確保試驗能收集到一致的數據。
不同設備在不同的血糖數值下會有不同的偏差。即使在同一個試驗中，如果是長期追蹤，也會遇到設備更迭的問題。例如，目前在臨床試驗中廣泛使用的 Dexcom G6 即將退場；如果你現在啟動一個為期三年的試驗，無可避免地會遇到從 G6 過渡到 G7 的階段。這時你就會面臨挑戰：G6 和 G7 的數據是否具備一致性？或者你至少在報告結果時，必須承認並接受這個限制。
我們在共識文件中也特別強調，如果將 CGM 作為測量工具或介入手段，必須確保執行試驗的臨床團隊和病患都接受過適當的訓練。這包括：如果感測器需要校正，他們是否正確執行？他們是否正確查看和使用數據？以及是否考慮了已知的干擾物質？雖然新一代感測器受干擾的情況較少，但你仍必須查閱各產品的特性摘要（SmPC）。
此外，必須依照製造商的建議來使用設備（包括佩戴天數、位置與干擾排除）。我們知道有些感測器只核准佩戴在手臂上，有些則可佩戴在腹部。但我們的病患總是有各種「創新」的佩戴位置——我甚至有個病患把感測器貼在小腿上。在臨床試驗中，這可能是不適當的數據，甚至會被判定為偏離試驗計畫書（Protocol deviation）。
關於感測器的準確度，Lutz 剛剛在他的演講中介紹了市面上各種感測器，大家應該也看過很多相關文獻。在美國有 iCGM 標準，在歐洲則有 eCGM 標準。這裡的重點在於：感測器的準確度是如何被測量的？測試族群的分佈為何？他們是否進行了高血糖和低血糖的動態挑戰測試？低血糖讀數佔了多少比例？
這些標準都詳細列在 iCGM 文件中。我也參與了另一份標準委員會文件的制定，裡面包含了所有定義。根據 Mathieu 等人的分析，目前能完全符合 eCGM 在低血糖（TBR）、目標範圍（TIR）與高血糖（TAR）準確度標準的感測器，主要為 FreeStyle Libre 2/3 系列以及 Dexcom G6/G7 系列；而其他如 Glucomen Day 或部分 Guardian 感測器則在某些指標上尚未完全達標。
試驗設計：盲性（Blinded）與非盲性（Unblinded）感測器
在選擇感測器時，第二個要考慮的是你的試驗設計目的。
如果你想評估某種介入措施（例如新藥）的影響，黃金標準是使用「盲性（Blinded）感測器」。因為一旦你讓病患看到 CGM 的數值，感測器本身就會成為一種「行為介入（Behavioral intervention）」。因此我建議，對於大多數旨在評估介入影響的試驗，你應該先收集一段盲性的基線數據；如果有兩個試驗組別，兩組都應該持續使用 CGM，這樣才能抵消 CGM 本身帶來的影響。
我特別提出這點，是因為要取得盲性 CGM 其實相當困難。據我所知，Dexcom 本身不提供盲性 CGM，你必須透過第三方供應商對感測器進行盲化處理，這通常會讓試驗成本大幅增加。Abbott（Libre）則有提供盲性 CGM，你可以聯繫他們的臨床試驗團隊取得，但獲取途徑往往也不太容易。
使用盲性 CGM 的好處是，病患可以繼續使用他們日常臨床照護的感測器，不需要改變原有的生活習慣，而試驗方也能同時收集到客觀的數據。在這種設計下，你可能會收集基線的盲性數據、試驗結束時的終點數據，或者在試驗期間進行幾次間歇性的盲性數據收集。
如果你因為成本考量或病患抗拒而無法使用盲性感測器，那麼在設計或審查試驗時，請務必考慮加入一段「導入期（Run-in period）」，藉此洗掉 CGM 帶來的教育或行為影響。
這裡我舉兩個研究為例。首先是使用 Abbott 系統的 IMPACT 試驗（Bolinder 等人，Lancet 2016），以及使用 Dexcom 系統的 GOLD 交叉試驗（Lind 等人，JAMA 2017）。這兩個試驗都顯示，CGM 對「目標範圍內時間（TIR）」和「低於目標範圍時間（TBR）」的行為影響，主要發生在佩戴第一個感測器的前兩週。到了第三、第四週，也就是第二個感測器時，血糖變化就會趨於穩定。
因此，如果你使用的是非盲性感測器，第一週的數據會受到行為改變的嚴重干擾，你或許可以取接下來兩週的數據來分析。但顯然，這絕對不如使用盲性感測器來得純粹。
CGM 指標與數據收集長度
大家對常用的 CGM 報告指標應該都很熟悉。本週一和週二我參加了兩場共識會議，會中強烈呼籲未來應朝向使用嚴格目標範圍內時間（Time in Tight Range, TITR），也就是 70 到 140 mg/dL（3.9 - 7.8 mmol/L）。我個人非常贊同，因為這正是大多數非糖尿病患者的正常血糖範圍。當然，關於下限應該設在 70 還是 63，還有很多爭議，這可以留待以後討論。
另外，無論是評估運動、營養、藥物或其他介入措施，大家對「血糖變異度（Variability）」都非常感興趣。幾年前我發表過一篇文章，整理了 17 種廣泛使用的變異度指標（例如 M-value、MAGE、ADRR、CONGA、MODD、GRADE 等）。我們與牛津大學的 Nathan Hill 合作開發了一個名為 GV 的軟體套件，你只要把數據輸入矩陣，就能得出所有不同的變異度測量值。但我的統計學家同事總是提醒我：如果使用了大量的變異度指標，務必要進行多重比較校正（Multiple comparisons correction），否則你總會碰巧發現某個指標（如 GRADE 或 MAGE）出現顯著差異。因此，請謹慎思考你究竟想使用哪個指標。
我認為更重要的問題是：我們到底需要收集多少數據？
根據 Riddlesworth 等人的研究，他們匯整了五個不同的 CGM 臨床試驗，進行了 30 天的數據採樣。他們先看 30 天整體的 TIR 是多少，然後往回推算：如果只用 20 天、15 天或 10 天的數據會怎樣？結果發現，**如果你擁有 14 天的數據，且數據捕獲率（Data capture）至少達到 70%，那麼這段數據與完整三個月數據的相關係數（R 值）可以達到 0.7。**這雖然不完美，但該研究團隊建議，這已經足以代表長期的 TIR 控制狀況。
因為我對低血糖特別感興趣，所以我們團隊（當時在國王學院的 Suresh Ramachandran）複製了這個分析方法。我們從門診提取了 200 名病患長達一整年的 CGM 數據，逐日遞減來反向計算，想找出能準確反映全年狀況的最少數據量。
我們在 TIR 上得到了相似的 R 值。但最大的差異在於「低血糖」。因為低血糖往往是陣發性、偶發性的，特別是對於低血糖發生率較低的人（如第 2 型糖尿病患者），你需要更長的監測時間才能獲得可靠的測量值。根據 Chandran 等人 2020 年發表的文獻，我們認為，如果你的主要試驗終點是低血糖，你可能需要大約 4 週的數據，才能獲得可靠的評估。
因此，取決於你的試驗設計：如果主要看 TIR，收集兩週數據就夠了；但如果重點是低血糖，請考慮延長數據收集的時間。
我們在 HyperResolve 聯盟中還做了另一項工作。我們團隊的 Nunzio Camerlengo 說：「有時候我們根本無法選擇數據長度。」因此，他寫了一個程式（可以在 GitHub 上找到，Camerlingo 等人，Sci Rep 2020）。你可以輸入你現有的數據長度與標準差，它會幫你計算出預期的數據可靠度。簡單來說，你的數據越短，分析的信賴區間就越寬；因此，如果監測時間短，你就需要更多的受試者人數，才能達到相同程度的統計可靠性。
如何處理缺失數據（Missing Data）？
接下來的幾張投影片可能會有點技術宅（geeky），引起了很多討論，先跟大家說聲抱歉。問題是：我們該如何處理 CGM 軌跡中的數據斷層？
當我與這個領域的人（無論是產業界還是學術界）討論時，大多數人都對「數據插值（Interpolating data）」感到放心。大家都同意 30 分鐘內的斷層可以插值；許多人也願意接受高達 60 分鐘的插值。但很少有人認為超過 60 分鐘的數據斷層還適合進行插值。一般來說，小於 60 分鐘的短暫缺失可使用線性插值（linear interpolation）補齊至 1 分鐘；但對於較長的數據斷層，則需考慮是否針對缺失數據進行校正。
我曾和一家業界合作夥伴討論，FDA 問他們打算如何處理較長的數據中斷。例如，病患的感測器掉了，但他正在參加研討會，必須等回家才能換上新感測器。在我看來，就直接把它當作缺失數據處理即可。但有些公司和論文（例如開發 iGlu 套件的 Irina Gaynanova 在 DTT 2025 年發表的論文）會嘗試用其他時段的數據來填補或匹配這些空白。
我的觀點是：你應該只測量和報告你實際收集到的數據。如果在一個週期內你的數據捕獲率低於 70%，你應該重新收集數據，而不是試圖去填補那些缺失的漏洞。
重新定義低血糖：三種截然不同的體驗
回到我最感興趣的領域：低血糖。這也是目前爭論最多的地方。
FDA 表示，不僅僅是「低於範圍的時間（TBR）」，低血糖的「發生次數（Number of occurrences）」也是一個有價值的指標。FDA 很習慣看事件發生率，就像他們看心肌梗塞、住院率或 MACE（主要心血管不良事件）終點一樣；用同樣的方式來思考低血糖事件是很有幫助的。
我花了五、六年的時間參與 HyperResolve 和 Hypo-METRICS 計畫，目前也參與了一個由 NIH 贊助的大型國際聯盟 CLEAR 試驗（針對 300 多名低血糖無感症患者，評估設備能否減少低血糖發生）。在這些歐美合作中，我們花了大量時間辯論該如何測量低血糖。
我想向正在進行臨床試驗的各位提出一個觀點：我的臨床同事常有一種誤解，認為「嚴重低血糖」、「病患經歷的低血糖」與「感測器偵測到的低血糖」是差不多的東西。但我研究低血糖 20 年的結論是：**這是三個完全不同的概念，它們之間互不重疊，也不具備高度相關性。**如果你對低血糖感興趣，你必須在三個不同的維度上分別記錄它們。
1. 嚴重低血糖（Severe Hypoglycemia）
這是指需要第三方協助的低血糖。根據 IHSG 2017 年的定義，嚴重低血糖會導致認知障礙，且與第 2 型糖尿病的心血管死亡率增加有關。
前兩天有人跟我說這很難區分，我同意。關鍵在於：當你接受幫助時，你是否「必須」需要幫助？如果一個獨居的人發生了嚴重的認知障礙，絕對需要幫助，但身邊剛好沒人，這在我們看來仍屬於「嚴重低血糖」。反之，如果一個人坐在熱心的朋友旁邊，朋友看到他流汗發抖就主動給他糖吃，這「不是」嚴重低血糖，因為他當時的認知障礙還不到無法自救的程度。
這裡存在一個灰色地帶：光看病史，你很難判斷如果當時沒有人幫忙，這個人到底能不能自救。區分這一點非常重要。
2. 病患回報的低血糖（Patient-Reported Hypoglycemia）
從 HyperResolve 的研究中，我們希望大家從三個層面來思考病患的低血糖體驗：
- 被預防的低血糖（Prevented hypo）： 假設我現在正在演講，我的血糖是 83 且出現雙箭頭向下。我可能得暫停演講，喝杯柳橙汁來防止即將發生的低血糖。我們已經證明這會對生活品質造成負面影響。這是一個重要的病患回報結果，但你的 CGM TBR 永遠抓不到這筆紀錄。
- 科技偵測的低血糖（Technology-detected hypo）： 現在很多低血糖是因為機器發出嗶嗶聲才被發現的。如果你是個容易焦慮的人，把警報設在 80 或 85，你記錄到的科技偵測低血糖會遠多於真正有症狀的低血糖。
- 有症狀的低血糖（Symptomatic hypo）： 這對應到傳統的 Whipple 三聯症，也就是病患確實感受到了低血糖症狀。
過去沒有連續 CGM 時，低血糖的體驗就像我的病患 Katie Lambert 畫的一幅畫：深刻描繪了低血糖帶來的痛苦與無力感。但現在的現實是，很多時候低血糖只是一聲機器的嗶嗶聲。
我們在 Hypo-METRICS 試驗中（Divilly 等人，Diabetes Care 2024），讓 600 名第 1 型與第 2 型糖尿病患者佩戴盲性 CGM 長達 10 週，並要求他們每次感覺到低血糖症狀時，在一個專門設計的手機 App 上進行回報。
結果我們畫出了一個文氏圖（Venn diagram）： 藍圈代表所有 23,000 次感測器顯示血糖低於 3.9 mmol/L（70 mg/dL）超過 15 分鐘的事件；橘圈代表病患回報「我發生低血糖了」的所有事件。 結果發現重疊率非常低。**在病患感覺到低血糖症狀的事件中，大約有一半並沒有伴隨感測器血糖過低；而在感測器顯示低血糖超過 15 分鐘的事件中（共 15,481 次），高達 65% 是完全無症狀的。**即使我們用三種經過驗證的工具來評估病患的低血糖感知能力，這個重疊率依然沒有改變。
所以我要強調：CGM 顯示的低血糖，絕對不等於病患實際經歷的低血糖。
為此，我們開發了一個名為 HRM 的專屬 App（生態瞬時評估法，Ecological momentary assessment）來捕捉病患的實際體驗。當病患從低血糖恢復後，只需花 30 秒填寫。App 會詢問：你是怎麼發現低血糖的（看 CGM、警報響了、還是有症狀）？你是如何處理的（自己吃糖、還是需要打升糖素）？如果你需要協助，是因為虛弱、困惑還是昏迷？App 還會列出 10 種常見症狀（如出汗、心悸、發抖、飢餓等），讓病患給予 0 到 5 分的評分。
特別是對於嚴重低血糖，區分「在家處理」和「送醫急診」非常重要，因為這牽涉到事件發生率背後的醫療經濟學成本。在後端，我們可以將這些 App 記錄與感測器數據進行時間比對，來驗證到底發生了什麼事。
3. 感測器偵測的低血糖（Sensor-Detected Hypoglycemia, SDH）
這是目前文獻中最常報告的指標。IHSG 指南將低血糖分為 Level 1 和 Level 2，但這是一維的定義。我想大家都會同意，血糖低於 3.0 mmol/L（54 mg/dL）持續 30 分鐘，絕對比只持續 5 分鐘來得危險和令人擔憂。低血糖是一個包含「深度」與「持續時間」的二維（2-dimensional）概念。
我們團隊的 Vaso Katroukos 整理了過去 10 到 20 年間各種低血糖的定義。你會發現不同的論文對血糖閾值（特別是 70 或 69 是否算在內）和持續時間有不同的標準。例如 IHSG 2007 建議低於 3.0 mmol/L 持續 20 分鐘，而 ADA 2024 則建議持續 15 分鐘。
你可能會問：「差個 1 mg/dL 或 5 分鐘，真的有差嗎？」事實證明，差別很大。我們發表的分析顯示，如果將事件定義從持續 20 分鐘改為 15 分鐘，事件發生率會產生 17% 的差異；僅僅改變 1 mg/dL 的閾值，就會產生 8% 的差異。整體而言，持續時間的改變，往往比閾值的改變對事件發生率的影響更大。
在臨床實務上也是如此。我們團隊的 Jonah Thomas 發現，如果病患把警報設在 90，每週會有 11.4 次事件；設在 70 是 6 次；設在 63 是 4 次；設在 54 則只剩 1.5 次。因此，無論在臨床實務還是試驗中，你如何定義標準，會產生巨大的影響。
另外，在關注低血糖的臨床試驗中，病患在生理和心理上最害怕的是「睡眠期間」的低血糖。但大多數試驗卻使用「午夜到凌晨 6 點」作為替代指標。
我們的數據顯示（Martine-Edith 等人，DTT 2024），如果你觀察病患連續 70 天的睡眠作息，有時他們凌晨 2 點才睡，有時晚上 10 點就睡了。午夜到 6 點這個固定區間涵蓋的實際睡眠時間非常少。如果只看時鐘時間，你會將睡眠期間的感測器低血糖事件低估約 25% 到 30%。
在現今這個時代，大多數人都可以使用智慧戒指或 Fitbit 等穿戴設備來準確判斷睡眠和清醒時間。我認為使用實際睡眠時間得出的數據更有意義，因為病患擔心的是「睡著時」發生的低血糖，而不是特定時鐘時間的低血糖。
定義低血糖事件的起點與終點
我剛剛提到 15 分鐘和 20 分鐘的定義，這些數字是怎麼來的？其實就是像我這樣的幾個專家坐在房間裡討論出來的。
所以我們試圖找出是否有客觀的方法來判斷合適的持續時間。在 Hypo-METRICS 試驗中，我們團隊的 Zana Mahmoudi 跑了一個最佳化演算法，測試了從 20 到 200 分鐘的所有持續時間，以及從 40 到 100 mg/dL（2.2 到 5.6 mmol/L）的所有血糖閾值組合。我們計算了每一種組合的精準度與敏感度，看哪一種最能契合病患實際感受到的症狀性低血糖。
結果發現（這份資料尚未發表，希望能盡快刊出）——專家們這次居然猜對了！**最佳化公式計算出的最佳閾值為 3.9 mmol/L，最佳持續時間為 18 分鐘。**所以從這個角度來看，用 15 分鐘還是 18 分鐘，差別其實不大。
我們目前面臨的最大挑戰和爭議在於：當你要向 FDA 報告事件發生率時，各界對於「一個低血糖事件何時結束」缺乏共識。
如果看 Level 1（低於 70 mg/dL），大家都能同意：第一個低於 70 的讀數是事件開始，第一個高於 70 的讀數是事件結束。 但如果是 Level 2（低於 54 mg/dL）呢？第一個低於 54 的讀數是開始，這沒問題。但它何時結束？如果血糖回升到 54 以上，但在 54 到 70 之間短暫波動了一下又掉下去，這究竟該算作兩次獨立的 Level 2 事件，還是合併為一次？Muchmore 等人的文獻也特別指出了這個定義上的模糊地帶，並提出了多種事件結束的定義方式。
這聽起來是很技術宅的問題，但當你看到各家研究宣稱他們的產品能降低多少低血糖發生率時，了解他們是如何定義「事件」的非常重要。我目前正與 Mike 共同為國際低血糖研究小組（IHSG）撰寫一份關於此議題的立場聲明，如果大家對此有任何意見，歡迎告訴我。
大多數人目前的共識是：如果是 Level 2 低血糖（臨床上最重要的指標），如果兩次低於 54 的波谷之間相隔超過 15 分鐘，就應該視為兩次獨立事件。但如果整個波動都維持在 54 到 70 之間（完全在 Level 1 區域內），這臨床價值較低，就算作一次 Level 1 事件。
TBR 無法有效預測嚴重低血糖
最後一個重點：感測器偵測的低血糖（TBR）在預測「嚴重低血糖」方面的表現其實非常差。
根據 Viral Shah 等人（Diabetes Care 2026）分析六個臨床試驗的結果顯示，TBR 對嚴重低血糖的預測價值（包含敏感度、特異度與偽陽性率）並不理想。
而法國國家登記資料的分析（Canha 等人，Diabetologia 2025）則指出：如果你對低血糖有良好的感知能力，除非你的 TBR 超過 12%，否則你發生嚴重低血糖的風險並不會明顯改變。但如果你是「低血糖無感症」患者（以 Gold score 評估），只要你的 TBR 一超過 3%，嚴重低血糖的風險就會急遽上升。
因此，如果你的試驗重點是嚴重低血糖，你必須同時考量「病患的感知能力」與「事件發生次數/時間」之間的交互作用，這才是決定嚴重低血糖風險的關鍵。
總結
總結來說，CGM 已經是評估許多血糖介入措施療效與安全性的標準指標。
當你在解讀別人的研究或設計自己的試驗時，請務必思考：
- 你要使用什麼系統？
- 設備要佩戴多久？需要收集多少數據？
- 如何處理缺失數據與資料斷層？
- 請參考相關的國際共識文件。
- 如果你關注低血糖，請務必從多個不同的維度（嚴重、病患回報、感測器偵測）來進行報告。
我今天唯一沒有提到的是「如何測量高血糖事件」，因為我目前還找不到關於這部分該如何執行的共識或主流意見，這是未來大家需要努力的領域。
謝謝大家。
(主持人：非常感謝 Pratik 為我們帶來關於臨床試驗中 CGM 應用的精彩見解。)